新型冠狀病毒感染流行背景下的兒童多系統炎癥綜合征

周彬 黃育坤 洪少賢 綜述 焦富勇 謝凱生 審校

（1.廈門市兒童醫院/復旦大學附屬兒科醫院廈門分院兒童重癥醫學中心，福建廈門 361006；2.陜西省人民醫院兒內科，陜西西安 710068；3.中國醫藥大學兒童醫院結構性/先天性心臟病及超音波中心，臺灣臺中）

2019 年底一種由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019,COVID-19）暴發。此后的2 年多，COVID-19 迅速在全球蔓延，截至2022年11月，全球累計確診人數已超過6.3億，死亡人數高達658萬，其中以歐美國家最嚴峻［1］。以往的流行病學調查表明，兒童和青少年感染COVID-19的病例較少，約為1.7%［2］，這可能與兒童生活環境單一、臨床癥狀較輕，以及沒有及時完善病原學檢測有關。兒童確診病例以呼吸道癥狀為主，預后良好［3］。但隨著疫情的不斷加劇，兒童病例不斷增多，并出現類似川崎?。↘awasaki disease,KD）樣，且以發熱、消化道癥狀、心臟損害、休克等多器官損傷以及高炎癥指標為主要特征的兒童重癥病例，其最早在2020 年4 月由英國報道，隨后在歐洲和美國等COVID-19 高流行地區也報告了類似的病例［4-6］。研究表明，這些重癥病例中約81%的患兒SARS-CoV-2 IgG 呈陽性，而37%的患兒核酸呈陽性［7］。因此，2020年5月世界衛生組織（World Health Organization,WHO）將這種與COVID-19 相關的兒童多系統炎癥表現命名為兒童多系統炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children,MIS-C）。本文對MIS-C 的定義、流行病學、發病機制、臨床表現、診斷、治療及預后等進行了綜述，以期提高臨床醫師對MIS-C的認識。

1 MIS-C的定義

多數MIS-C患兒病情危重，患病兒童中約80%的兒童因嚴重的KD樣癥狀、休克及心臟功能障礙需收入重癥監護病房治療［8］。國際上關于MIS-C的診斷標準尚未統一，已有的初步診斷標準來自皇家兒科和兒童健康學院（Royal College of Pediatrics and Child Health,RCPCH）、美國疾病控制和預防中心（Centers for Disease Control and Prevention,CDC）和WHO。

1.1 RCPCH提出的MIS-C診斷標準

（1）發病年齡：所有年齡段；（2）臨床癥狀：持續發熱>38.5℃，存在單個或多個器官損害（胃腸道、呼吸、心臟、腎臟、神經系統）或休克；（3）實驗室檢查：C 反應蛋白（C reactive protein,CRP）升高，中性粒細胞增多；（4）流行病學：SARS-CoV-2的反轉錄PCR呈陽性［9］。

1.2 美國CDC提出的MIS-C診斷標準

（1）發病年齡：年齡<21 歲。（2）臨床癥狀：體溫>38.0℃且持續≥24 h或主觀自覺發熱≥24 h；存在≥2 個器官/系統損害（胃腸道、呼吸、心臟、腎臟、血液、皮膚、神經系統）。（3）實驗室檢查：CRP、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、鐵蛋白、白細胞介素-6 等升高。（4）流行病學：近期有SARS-CoV-2 感染，或癥狀出現前4 周內有COVID-19暴露史［10］。

1.3 WHO提出的MIS-C診斷標準

（1）發病年齡：<19歲。（2）臨床癥狀：持續3 d 及以上的發熱；至少有2 種伴隨癥狀，如皮疹或雙側非膿性結膜炎或黏液皮炎癥狀、低血壓或休克、心血管功能障礙、腹瀉、嘔吐或腹痛。（3）實驗室檢查：ESR、CRP、PCT 升高，凝血功能異常，心功能損傷。（4）流行病學：有SARSCoV-2感染或COVID-19暴露史［11］。

盡管這些診斷標準不盡相同，但多系統功能障礙、高炎癥反應指標及可疑或明確SARS-CoV-2感染的流行病學史是其共同點。

2 MIS-C的流行病學情況

由于MIS-C 的臨床表現與KD 類似，因此早期被認為是KD的嚴重狀態，但二者在流行病學方面存在明顯不同。據統計，目前全球有9 000多例兒童被診斷為MIS-C，其中以美洲、歐洲、非洲、南亞和中東地區居多，病死率約0.8%［12-13］。薈萃分析顯示，MIS-C 兒童的平均年齡為9.3 歲，其中男性占56.8%，并存在一定的種族差異性，以西班牙裔和黑人為主，分別為34.6%和31.5%［14］。MIS-C的發生與SARS-CoV-2 感染是否有直接關系目前還不清楚，但多項大規模流行病學調查表明，MIS-C發病前2～6 周有COVID-19 感染或接觸史［13，15-16］，且實驗室結果顯示約81%的患兒SARS-CoV-2 IgG呈陽性，37%的患兒SARS-CoV-2 核酸呈陽性［7］。因此MIS-C 被認為與SARS-CoV-2 感染關系密切。一項涉及美國26 個州和紐約的MIS-C 隊列研究發現，肥胖患兒發生MIS-C 的比例分別占37%和29%［17］，提示肥胖可能是MIS-C的一個危險因素。

KD 是一種全身中小動脈性血管炎性病變，80%發生在5歲以下的兒童中，男性發病率高于女性［18］。KD最嚴重的并發癥是引起冠狀動脈病變和冠狀動脈瘤，因此成為兒童獲得性心臟病的主要原因［19］。KD的發病機制目前尚不明確，但與感染引起的自身免疫反應失調有關。

3 MIS-C的發病機制

流行病學調查表明，MIS-C的發病高峰時間往往較當地COVID-19 發病高峰滯后4～5 周，其延遲時間與獲得性免疫應答時間相吻合。多項研究表明MIS-C 可能是病毒感染后的異常免疫反應［17，20-22］。因此，SARS-CoV-2 感染后的異常免疫反應被認為是MIS-C 的主要作用機制。機體感染SARS-CoV-2 后，一方面通過誘導細胞凋亡減少病毒擴散，同時刺激輔助性T細胞分泌細胞因子，使巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞活化，產生大量促炎細胞因子，如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子、鐵蛋白等，起到清除病毒的作用，但不斷增多的細胞因子在體內形成細胞因子風暴，引起全身炎癥反應；同時病毒進入機體還可以激活B細胞，在漿細胞產生抗體，多種抗原抗體復合物作用于靶器官造成器官功能障礙［23-25］。研究發現，SARS-CoV-2 能夠侵入內皮細胞，導致內皮細胞損傷和血栓形成，從而造成器官功能障礙［26］，提示MIS-C 的發病機制還可能與SARS-CoV-2 感染導致血管內皮損傷有關。相關研究發現，與KD患兒相比，MIS-C患兒中的白細胞介素-6和白細胞介素-17A 水平相對較低，提示這兩種疾病之間的發病機制不同［27］。

4 MIS-C的臨床表現及實驗室檢查

MIS-C患兒可出現多系統受累表現，根據主要臨床表現的不同可分為3種類型。

（1）以持續發熱和胃腸道癥狀為主，大多數患兒屬于這一類。80%～99.4%的MIS-C患兒出現持續發熱，多數患兒持續高熱時間超過4 d，體溫高于38℃；胃腸道癥狀的發生率為85.6%～90%，主要表現為腹痛、嘔吐、腹瀉等，嚴重時可出現類似急性闌尾炎、無菌性腹膜炎等急腹癥表現，導致不必要的緊急手術［7，28-29］。這些臨床表現可能與MIS-C異常免疫反應導致大量炎癥因子釋放以及血管緊張素轉化酶受體在胃腸道大量分布有關［30］。

（2）以休克和左心室功能障礙為主，發病率分別為74%和70%［7］。MIS-C患兒可能出現嚴重的心肌炎及血流動力學不穩定，在發生休克后對容量復蘇效果差，往往需要使用血管活性藥物，極少數情況下還需體外膜肺氧合治療［31］。其損傷機制與SARS-CoV-2 對心肌細胞的直接損傷以及嚴重的細胞因子風暴導致循環功能障礙有關［32］。

（3）KD 樣臨床表現（結膜炎、淋巴結病、皮膚黏膜皮疹等）的發生率為17%［7，28］。相關研究表明MIS-C患兒還可出現急性腎損害、肝損害和神經系統癥狀，但呼吸道癥狀少見［8，17］。

MIS-C患兒處于高炎癥反應狀態，實驗室檢查常有炎癥指標顯著升高的表現。文獻報道顯示，92% MIS-C患兒至少有4種炎癥指標升高［17］，包括CRP、ESR、中性粒細胞比例、降鈣素原、鐵蛋白、白細胞介素-6 或白細胞介素-10 等。除炎癥指標升高外，還可出現淋巴細胞減少、血小板減少、低鈉血癥和低白蛋白血癥等情況［33］。MIS-C患兒的白細胞、中性粒細胞、血小板計數和CRP 水平通常比KD 患兒更高，淋巴細胞減少和貧血更嚴重［34］。D-二聚體水平升高和纖維蛋白原水平降低通常提示有凝血功能異常，對MIS-C嚴重程度評估具有重要意義。研究表明，在MIS-C患兒中，N末端前體腦利鈉肽和CRP 水平顯著升高可能提示左心室功能不全的發生，定期檢查CRP 和N 末端前體腦利鈉肽有助于識別MIS-C 導致的心臟后遺癥［33，35］。在病原學檢測中絕大多數MIS-C 患兒SARS-CoV-2 核酸檢測為陰性，但抗體為陽性，提示MIS-C 與SARS-CoV-2 感染后的免疫性炎性反應有關［7，34］。但是隨著疫苗的廣泛接種，盡管抗體檢測可以區分先前的SARS-CoV-2感染和COVID-19疫苗接種，但其實用性和可用性存在局限性［36］。

5 MIS-C的治療及遠期影響

MIS-C是一種多系統受累的炎性綜合征，需要多學科協助診療，治療原則主要以支持、抗炎和器官功能支持治療為主。美國風濕病學會針對MIS-C的診療制定了專門的臨床指南，并不斷進行更新［33，37-38］。在最新的第3版臨床指南中提出，靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）和低至中劑量糖皮質激素治療是大多數MIS-C 住院患兒的一線治療［38］。建議IVIG 使用量為2 g/kg（理想體重），最大總量不超過100 g。并要求在進行IVIG 治療之前，應先評估患兒的心功能及容量負荷。對于心功能低下或容量超負荷的患兒，建議IVIG 分次給藥，即每天1 g/kg，持續2 d，必要時加用利尿劑減輕心臟容量負荷。同時還因考慮到大劑量IVIG 不僅有可能引起容量超負荷，同時還有誘發溶血性貧血的風險，故在病程中不推薦使用第2個療程IVIG。低至中劑量糖皮質激素（每天1～2 mg/kg）可以與IVIG 同時用于治療，起到減輕炎癥反應的作用。但在難治性MIS-C患兒中，建議使用大劑量糖皮質激素（每天10～30 mg/kg）沖擊治療，特別是對于需要大劑量或多種正性肌力藥和/或血管加壓藥治療的患兒。在初始免疫調節治療后仍持續發熱和/或有明顯的終末器官受累的MIS-C被認為是難治性MIS-C，應及時進行強化治療［39-41］。研究表明阿那白滯素或英夫利西單抗在難治性MIS-C的強化治療過程中有重要意義［42］。

雖然MIS-C患兒臨床癥狀多且病情重，往往需要在重癥監護病房治療，但其病死率低（約1.9%），一般經積極治療后預后良好［28，43］。多項研究發現，9%～24%的MIS-C 患兒存在冠狀動脈異常，故對MIS-C患兒進行定期隨訪十分重要［3，44］。

MIS-C 是兒童感染SARS-CoV-2 后的一種嚴重并發癥，未及時有效治療將影響患兒的生命健康，因此，提高對MIS-C早期識別與診治能力對臨床醫師是十分重要的。

作者貢獻聲明：周彬負責資料收集及文章書寫；黃育坤負責資料收集；洪少賢和焦富勇負責寫作指導；謝凱生負責文章選題思路及寫作指導。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。