慢性阻塞性肺疾病合并睡眠障礙的研究進展

劉映，尹伶，榮爽

作者單位：1武漢科技大學附屬天佑醫院全科醫學科，湖北 武漢 430064；2武漢科技大學醫院婦產科，湖北 武漢 430000；3武漢科技大學醫學院公共衛生學院營養與食品衛生學系，湖北 武漢 430000

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以呼吸系統癥狀和氣流受限持續存在為特征的可以防治的常見疾病，病程中有進行性惡化等特點，嚴重影響病人生命質量［1］。COPD目前是全球主要的死亡原因，預計未來幾年其負擔將增加［2］，關注COPD 人群的健康問題十分必要。由于夜間癥狀和睡眠通氣改變COPD 病人容易發生睡眠障礙［3］，睡眠障礙在COPD病人中發生率超過50%［4］，主要表現為失眠、睡眠呼吸障礙和不安腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）［5］。睡眠障礙將嚴重影響COPD 病人的病情預后和生活質量［6］。已有研究證明，COPD病人的睡眠障礙被列為僅次于呼吸困難和疲勞的第三大障礙［7］，其導致健康狀況較差［8］、疾病更嚴重［9］及日常生活活動能力受損［10］，但目前臨床上關于COPD 的評估和管理主要集中在日間癥狀，忽略了對夜間睡眠障礙的重視和管理，認識COPD 合并睡眠障礙的發生機制及不良影響，并對睡眠障礙進行綜合管理能夠改善COPD 病人生活質量、提高生存率、降低疾病惡化的風險。本綜述將從COPD 合并睡眠障礙的發生機制、表現類型、不良影響、管理方案等方面闡述。

1 COPD相關的睡眠障礙

1.1 失眠失眠指入睡困難、難以保持睡眠、過早醒來或睡眠不足。失眠在COPD 病人中的患病率為27.3%，較前有所增加［11］。一方面，COPD 會通過多方面因素引起失眠，如睡眠期間低氧血癥和高碳酸血癥引起覺醒頻率增加［12］；充氣過度和原有的呼氣末正壓加大呼吸做功，以此刺激胸壁和下氣道的機械感受器引起覺醒；夜間呼吸系統癥狀、使用治療COPD 的常規藥物也會影響睡眠［13］；尼古丁的使用和戒除可能對睡眠有不利影響；合并焦慮、抑郁也會造成睡眠障礙。另一方面，失眠會造成COPD 病人生活質量下降，影響機體功能、健康狀況、疾病進程和生存情況。有研究證明，有失眠癥的COPD 病人比沒有失眠癥的COPD 病人更容易出現日間活動障礙［11］和病情急性惡化［14］，改善COPD 病人的失眠癥狀可能提高這部分人群的生存率和生活質量并降低疾病惡化風險。

1.2 睡眠相關低氧血癥COPD病人夜間睡眠時通常有低氧血癥發生，尤其在快速眼動（rapid eye movement，REM）階段［12］。睡眠期間的低氧血癥甚至比運動期間的低氧血癥更嚴重［15］。研究表明COPD 病人發生夜間低氧血癥的機制包括以下幾個方面：通氣量下降、通氣/血流比例失調、呼吸驅動降低、功能殘氣量降低［16］，其中通氣量下降可能是最主要的機制，睡眠期間動脈血氧分壓（PaO2）減少及動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）增加可引起夜間動脈血氧飽和度（SaO2）顯著下降。夜間低氧血癥可能造成覺醒、睡眠碎片化等問題；夜間SaO2急性下降可導致收縮壓和平均肺動脈壓升高；反復和短暫發作的去飽和可導致阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，并可能導致夜間病死率高于預期。

1.3 睡眠相關通氣不足睡眠相關通氣不足指PaCO2增加至＞55 mmHg，持續時間≥10 min 或PaCO2增加超過清醒仰臥位值≥10 mmHg 至值超50 mmHg，時間≥10 min。睡眠相關通氣不足主要與通氣驅動減少、上氣道阻力增加和過度充氣有關，化學敏感性減弱和補充氧療也會引起夜間通氣不足。身體質量指數（BMI）和白天氧合是發生夜間通氣不足的最佳預測因子［13］。高碳酸血癥不僅會降低COPD 病人的睡眠質量、導致心律失常，并且影響疾病預后、縮短預期壽命。改善睡眠中的通氣不足對COPD 病人具有重要意義。一項研究發現，同時使用夜間間歇性正壓通氣（nocturnal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）和氧氣治療比單獨使用氧氣治療更能改善COPD 病人的睡眠質量和減少睡眠相關的高碳酸血癥，盡管NIPPV 對第1 秒用力呼氣容積或PaCO2沒有顯著影響，但能提高COPD病人的生存率［17］。已有研究證明，控制模式的NIPPV 能改善晝夜PaCO2、肺活量和平均吸氣壓力［18］，高強度NIPPV（高壓和高備用率）能改善有高碳酸血癥的COPD 病人的氣體交換和病死率。平均容量保證壓力支持（average volume assured pressure support，AVAPS）和智能容量保證壓力支持（intelligent volume assured pressure support，IVAPS）是混合模式，它們使用專有算法分別計算以實現目標潮氣量或肺泡通氣所需的壓力支持，一項隨機交叉研究表明，合并慢性高碳酸血癥的COPD 病人采用IVAPS治療6周時降低夜間高碳酸血癥的作用強于高強度NIPPV，并有睡眠更安寧的趨勢［19］。

1.4 阻塞性睡眠呼吸暫停阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是常見的睡眠障礙［20］，在COPD病人中患病率明顯升高［21］。COPD和OSA 共存稱為“重疊綜合征”（overlap syndrome，OS）。OS 在一般人群中的患病率為1.0%～3.6%，在COPD 病人中為3%～66%［21］。COPD 合并OSA 主要有以下幾個危險因素：肥胖是OSA 的獨立危險因素，肥胖引起頸部及上呼吸道的脂肪和軟組織聚集導致咽腔狹窄，并增加呼吸負荷使胸廓順應性和呼吸肌張力降低［22］；長期使用類固醇降低上呼吸道肌肉功能導致氣道狹窄和塌陷，同時導致中心性肥胖和水鈉潴留加重上呼吸道狹窄［23］；COPD 病人上呼吸道存在慢性炎癥，吸煙加重上呼吸道炎性水腫進一步升高氣道阻力［23］；平躺時外周水腫液移位加重頸部液體潴留及咽腔狹窄［24］。對COPD 病人而言OS會造成更嚴重的低氧血癥和高碳酸血癥；更差的生活質量和睡眠質量［25］，出現延遲、碎片化睡眠［26］；更多臨床合并癥（心律失常、嚴重的肺動脈高壓、右心衰竭）和更明顯的病情惡化率、住院率和病死率［21］。持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是OS 的標準治療方案，其能夠改善COPD病人的睡眠質量及肺功能，減少與COPD相關的嚴重惡化和住院次數，但由于CPAP 不能提供吸氣輔助功能，因此，對緩解期高碳酸血癥的OS病人經鼻/面罩雙水平氣道正壓通氣（Bi-Level positive airway pressure，BIPAP）模式更佳。平均容量保證壓力支持-自動呼氣末正壓（average volume assured pressure support-automatic expiratory，AVAPSAE）是智能化通氣模式，能同時滿足合并高碳酸血癥的OS病人清醒和睡眠時段的通氣需求［21］，其不僅可以根據目標潮氣量自動調節吸氣氣道正壓水平，還可以根據監測到的呼吸事件自動調節呼氣氣道正壓水平，消除睡眠呼吸事件。

1.5 RLSRLS是COPD 合并睡眠障礙的表現類型之一，表現為病人夜間睡眠時不自主移動雙腿或下地行走，導致嚴重睡眠運動障礙。RLS 在普通人群中的患病率為2%～15%［27］，在COPD 病人中的患病率高于普通人群［28］。目前認為低氧血癥和或高碳酸血癥可能與RLS 的發病有關，另外，一些COPD 病人的低鐵蛋白可能導致RLS 發生。COPD 合并RLS不僅影響睡眠質量，造成入睡障礙、睡眠保持困難和睡眠效率低下，還會引起生活質量下降［27］和臨床不良結果風險增加。

2 COPD相關睡眠障礙的管理方案

2.1 早期評估COPD病人睡眠評估的主要方式有睡眠史、睡眠評定量表、多導睡眠圖。夜間入睡時間＞30 min，覺醒次數＞2 次，總睡眠時間＜6 h 且伴有日間功能障礙符合失眠的診斷標準。睡眠質量評定量表是診斷睡眠障礙的重要工具，各種類型的睡眠質量評定量表診斷標準不同，其中阿森斯失眠量表總分＞6 分診斷失眠。診斷不明確或有睡眠呼吸障礙癥狀時采用睡眠結構診斷的金標準多導睡眠圖評估［29］，多導睡眠圖睡眠階段N1 期＞30 min 診斷入睡困難，睡眠效率＜80%診斷睡眠維持困難，REM＜70 min 或＞120 min 診斷睡眠障礙；呼吸暫停低通氣指數＞5 診斷睡眠呼吸暫停；夜間平均SaO2＜95%或最低SaO2＜90%診斷夜間低氧血癥；成人周期性腿動指數＞15診斷周期性肢體運動障礙。

2.2 氧療氧療有助于改善患有夜間低氧血癥的COPD 病人的睡眠質量，在COPD 惡化期間，合理控制氧療能夠降低嚴重二氧化碳潴留的風險。過去夸大了低氧合并高碳酸血癥的COPD 病人氧療時發生二氧化碳潴留的風險，有證據表明，在氧療過程中發生的二氧化碳潴留通常是適當和非進行性的［30］。

2.3 藥物治療

2.3.1 改善睡眠呼吸障礙的藥物異丙托溴銨能夠改善COPD 病人睡眠時的氣體交換和睡眠質量，噻托溴銨能夠改善夜間SaO2水平，尤其在REM 階段，β 受體激動劑改善睡眠相關呼吸異常的數據不足，然而，有研究發現，睡眠期間使用長效β 受體激動劑（沙美特羅）改善氣體交換的作用與噻托溴銨類似［31］。睡眠期間使用茶堿作為支氣管擴張劑的同時還能加強中樞呼吸刺激和膈肌收縮力，有證據表明，茶堿對OSA 的治療有益?？诜惞檀寄軌蚋纳品€定期COPD 病人的總睡眠時間和睡眠期間的氧合，但存在失眠在內的許多潛在副作用。

2.3.2 改善睡眠運動障礙的藥物多巴胺能藥物是治療COPD 合并RLS的主要藥物。α2-δ鈣通道配體［32］（加巴噴丁、普瑞巴林）在內的其他幾種藥物也可有效治療RLS。阿片類藥物和苯二氮?類藥物已用于治療特發性RLS，療效不同。一項隨機對照試驗顯示，口服鐵替代物可改善低血清鐵蛋白（15～75 μg/L）RLS病人的癥狀［33］。

2.3.3 改善睡眠的藥物非苯二氮?類和苯二氮?類催眠藥物可改善睡眠潛伏期、降低喚醒頻率和提升睡眠效率。但這些藥物不僅會影響通氣，造成通氣不足與低氧血癥和高碳酸血癥，并且會降低對高碳酸血癥的喚醒反應和增加呼吸暫停頻率［34］。因此，盡管有證據表明某些催眠藥（如唑吡坦）可用于改善輕中度COPD 病人的睡眠障礙，并且對氣體交換無明顯不良影響，但仍然應避免在重度COPD病人中使用這些藥物。有研究發現，褪黑素和多塞平能夠改善睡眠質量［13］。

2.4 無創壓力支持藥物治療效果不佳且合并呼吸功能不全時應考慮進行輔助通氣。夜間無創通氣（non-invasive ventilation，NIV）不僅可以使清醒期間的氣體交換得到改善，還能改善呼吸肌力量和耐力。與單獨氧療相比，NIV 加氧療的方式改善睡眠質量和晝夜PaO2和PaCO2水平的作用更明顯。NIV是睡眠通氣不足和OS的主要治療方式，相關的治療模式已分別在上文闡述。

2.5 中醫治療有小型研究證明針灸［35］、氣壓壓縮裝置［36］、近紅外光治療［37］、按摩和溫水?。?8］等療法能夠改善COPD 合并RLS 病人的睡眠質量。有研究指出針灸、太極拳及一些運動療法可能對COPD 合并睡眠障礙的病人有益。

2.6 其他療法綜合性護理干預（疾病常規護理、心理護理、睡眠護理）有利于改善睡眠障礙［39］；肺康復鍛煉能夠提高睡眠質量和生活質量［40］；COPD 病人失眠認知行為療法能夠產生積極的睡眠和疲勞效果，肺減容手術可改善睡眠質量和夜間氧合。減重和戒煙可能能夠改善睡眠質量。

3 展望

睡眠障礙在COPD 病人中十分普遍，其會惡化生活質量，影響疾病預后［41］并導致不良結局發生，包括更高的病死率。認識并管理COPD 病人的睡眠障礙十分必要，但目前關于COPD 合并睡眠障礙的研究仍然存在不足，發生機制、不良影響及管理方案仍然有待更新和完善，期望在未來能有更多研究關注COPD 病人的睡眠障礙以完善相關發生機制及不良影響，并探索出更安全、全面、高效的睡眠管理方案，期望在臨床工作中有更多臨床醫生重視COPD 病人的睡眠問題，能夠早期發現睡眠障礙，然后根據病人的差異化癥狀進行關于睡眠障礙的個體化綜合管理，以此降低與睡眠障礙相關的不良結果風險并提高生活質量和生存率。