非酒精性脂肪肝病和心力衰竭：臨床證據和病理生理學機制

鄭焱華，盧俊會，陳星

作者單位：1山西醫科大學第二醫院消化內科，山西 太原 030001；2山西醫科大學第一醫院，a消化內科，b胃腸外科，山西 太原 030012

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為最常見的慢性肝臟疾病，并和代謝綜合征具有密切的雙向關聯。生活方式改變，尤其是肥胖和糖尿病等代謝性疾病的流行，中國NAFLD 的患病率急劇升高至29.2%［1］。NAFLD代表著從單純脂肪肝到壞死性炎癥和纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關肝硬化的疾病連續體［2］。由于其高患病率，NAFLD 正成為肝硬化、原發性肝癌和肝移植的重要原因［2］。

NAFLD 的主要驅動因素是營養過剩，這導致肝臟脂肪和異位脂肪的積累［2］。內臟脂肪組織的巨噬細胞浸潤會產生促炎因子和胰島素抵抗。胰島素抵抗可引起肝臟脂質代謝的紊亂。脂質代謝的不平衡導致脂毒性脂質的形成，這些脂質有助于氧化應激和內質網應激，炎性小體活化和細胞凋亡，以及刺激炎癥、組織再生和纖維化的發生。

NAFLD 與心力衰竭（心衰）的聯系緊密。心衰是眾多心血管疾病的嚴重階段，是重大的公共健康和經濟負擔，至少影響著2 300 萬病人［3］。NAFLD可以通過冠狀動脈疾病、高血壓、心房顫動、心肌病等心血管疾病影響心臟的功能和結構，間接或直接促進心衰的發生發展［4-5］。NAFLD 和心衰共同的病理生理學機制包括胰島素抵抗、神經內分泌系統（腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統）的激活、全身炎癥、氧化應激、腸道菌群失調和擴張的異位脂肪等［6］。本綜述概述了NAFLD 與心衰之間密切關聯的臨床證據，并討論了這兩種疾病共同的病理生理學機制和可能的管理和治療。

1 NAFLD與心衰的臨床關聯

1.1 與心衰間接關聯NAFLD 與促進心衰發生發展的心血管疾病之間存在明確關聯。心血管死亡是NAFLD 的主要死亡原因之一。NAFLD 發生心血管死亡風險明顯增加，直接或間接增加了心衰的發生風險［4-5，7］。Ekstedt 等［8］隨訪33 年的隊列研究發現，NAFLD的肝臟纖維化水平與肝臟并發癥的風險密切關聯，其死于心血管疾病的風險較高。此外，有薈萃分析表明NAFLD與心血管疾病事件的長期風險增加有關［風險比（HR）=1.45，95%置信區間（CI）：（1.31，1.61）］，并隨著肝臟纖維化水平的增加而增加［9］。

1.1.1 冠狀動脈疾病的風險NAFLD 是冠狀動脈疾病的危險因素。NAFLD 較高的肝纖維化評分和γ-谷氨酰轉移酶（GGT）水平增加了亞臨床頸動脈粥樣硬化發生的風險。一項納入85 395 例NAFLD 的薈萃分析顯示，NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化獨立相關［比值比（OR）=1.60，95%CI：（1.45，1.78）］［10］。而在既往沒有冠狀動脈疾病的人群中，NAFLD 與冠狀動脈“易損斑塊”的獨立相關，并增加了病人突發心血管事件的風險［11］。

1.1.2 心房顫動的風險NAFLD 和心房顫動聯系密切，并可能引起室性心律失常。一項包括5 項橫斷面研究的薈萃分析顯示，NAFLD 的心房顫動發生風險增加2 倍［OR=2.07，95%CI：（1.38，3.10）］，并且在合并2 型糖尿病的病人中風險更高［12］。同樣，在健康人群和年輕人中，也發現使用脂肪肝指數評估的NAFLD 與心房顫動發生風險增加相關［13］。NAFLD 與心房顫動兩者之間關聯的強度可能與共同的心臟代謝危險因素有關［12］。但Rotterdam 研究表明NAFLD與心房顫動無關，而肝臟僵硬度與心房顫動顯著相關，特別是在無NAFLD 人群中［14］。NAFLD 與心房顫動的關聯存在互相矛盾的結果，仍需要有力證據來證實兩者之間的獨立關聯。

1.1.3 高血壓的風險高血壓在 NAFLD 病人中非常普遍，NAFLD 的高血壓患病率估計為39.34%［15］。NAFLD 可能是高血壓發生和進展的獨立危險因素和重要驅動力?；仡櫺躁犃醒芯勘砻?，即使在調整了其他代謝性混雜因素和身體質量指數的變化后，脂肪肝的發生與高血壓風險增加相關［OR=1.36，95%CI：（1.10，1.67），P=0.004］［16］。另外，NAFLD 的程度與高血壓前期和高血壓之間存在關聯，高血壓發病率隨NAFLD 程度的增加（正常：14.4%，輕度：21.8%，中重度：30.1%，P＜0.001）而增加［17］。

1.1.4 心肌病的風險即使在無心血管疾病的情況下，NAFLD 的心臟結構和功能可能已有明顯的改變。有研究發現NAFLD 的心臟幾何形態改變和舒張功能障礙與肝纖維化嚴重程度相關，并獨立于心臟代謝因素［18］。與非NAFLD 相比，NAFLD 的左心室重量指數、左心室舒張末內徑、左心房容積指數、左心室充盈壓增加。薈萃分析進一步表明，影像學診斷的NAFLD 與心肌結構改變和心功能障礙有關［19］。此外，NAFLD 與5 年內發生左心室功能和結構異常存在聯系［20］。

1.2 與心衰直接關聯NAFLD和心衰經常共存，兩者常合并高血壓、糖尿病、高脂血癥等共同的代謝危險因素。研究發現在102例射血分數降低的心衰病人中，超聲檢查確診了37例NAFLD，超過1/3的慢性心衰合并NAFLD，并且與左心室纖維化程度相關［21］。而在射血分數保留的心衰中NAFLD 的患病率可達50%，NAFLD被認為是心衰的一個新的危險因素［22］。

Roh 等［23］報告稱，在308 578 例韓國健康人群中，與較低的脂肪肝指數相比，較高的脂肪肝指數人群的新發心衰風險顯著增高［HR=2.709，95%CI：（2.380，3.085），P＜0.001］，脂肪肝指數與新發心衰風險增加獨立相關。而且NAFLD 發生射血分數保留的心衰的風險似乎高于射血分數降低心衰。一項包括10 422 例活檢確診為NAFLD 且無心血管疾病的瑞典隊列研究發現，在所有NAFLD 組織學類別中主要心血管不良事件風險均增加，其慢性心衰發生風險增加75%［HR=1.75，95%CI：（1.63，1.87）］，并且隨著NAFLD 嚴重程度的惡化而升高［7］。對1 100 萬NAFLD 病人的薈萃分析表明，無論是否存在糖尿病、高血壓和其他常見的代謝相關的心血管危險因素，NAFLD 與新發心衰長期風險高1.5 倍相關［HR=1.50，95%CI：（1.34，1.67），P＜0.000 1］［24］，提示代謝綜合征不能完全解釋NAFLD與新發心衰的關聯，兩者可能存在其他的相關機制。

此外，與沒有NAFLD 相比，NAFLD 的肝纖維化嚴重程度與心衰病人更差的臨床結局相關，其死亡率增加約1 倍［25-26］。在急性心衰病人中也觀察到，NAFLD 及其肝纖維化嚴重程度與全因死亡風險增加相關［HR=1.82，95%CI：（1.22，2.81），P＜0.005］［27］?？傊?，NAFLD 是心衰常見合并癥，肝臟纖維化程度與心衰發生風險和預后不良相關，需要進一步研究提供NAFLD 與心衰發生和進展關聯的臨床證據和可能的發病機制。

2 NAFLD與心衰共同的病理生理學機制

NAFLD 與心衰相關的病理生理學尚不完全清楚，心臟重塑被認為是心衰發生和發展的關鍵過程，NAFLD 可能通過多種病理生理學機制促進心臟重塑和心衰的發生和發展。

2.1 胰島素抵抗肝臟可通過增加外周游離脂肪酸和降低葡萄糖的攝取來升高血糖。胰島素水平的升高會影響肝臟脂肪酸分解和糖異生，導致肝臟脂質堆積并進一步增加胰島素抵抗。研究發現，胰島素抵抗可以通過心肌胰島素信號傳導受損，線粒體功能障礙等機制引起心臟舒張功能障礙［28］。胰島素抵抗可增加心肌中脂肪酸的β-氧化，并通過損害PGC-1α/腺苷—磷酸（AMP）激活的蛋白激酶信號傳導和誘導活性氧產生而導致線粒體功能障礙，進一步導致心臟纖維化和舒張功能障礙［28］。此外，高血糖毒性所致的蛋白質糖基化產物的蓄積也在其中起著重要作用［28］。

2.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統的激活神經內分泌系統激活在代謝性疾病和心臟重塑中的調節作用已得到證實。血管緊張素Ⅱ介導的信號轉導可通過增加肝臟脂肪變性、炎癥反應、胰島素抵抗等多個途徑參與NAFLD 的發生和進展［29］。此外，血管緊張素轉換酶、血管緊張素Ⅱ和其受體通路的激活及兒茶酚胺濃度的增加可加劇肝臟纖維化［29］。血管緊張素Ⅱ受體的激活還可誘導細胞內活性氧產生和激活核因子-κB（NF-κB）/c-Jun 氨基端蛋白激酶（c-JNK）通路促進心臟重塑［30］。而交感神經系統的持續激活可通過心臟的炎癥反應和β-腎上腺素能受體的脫敏，加劇心臟纖維化和心臟重塑。

2.3 全身炎癥炎癥是NAFLD/NASH 的標志之一，肝臟的Kupffer細胞、樹突狀細胞和淋巴細胞通過啟動炎癥細胞間的信號級聯反應參與和促進了炎癥［31］。Wong 等［32］發現心臟巨噬細胞與鄰近的心肌細胞相互作用，并通過表達TRPV4 機制調節心臟的適應性重塑。此外，白細胞介素（IL）-6 水平升高可刺激心臟成纖維細胞中轉化生長因子β1 的產生與Sma 和Mad 相關蛋白（Smad）3 磷酸化導致左心室重塑［6］。全身炎癥反應在心肌病和心衰的發展中具有重要作用［33］。炎癥標志物還可以通過心肌纖維化加重心肌結構和功能的紊亂，導致心功能不全和左心室肥大［33］?？傊?，全身炎癥與NAFLD 和心衰聯系緊密，NAFLD可通過全身炎癥機制促進心衰的進展。

2.4 氧化應激線粒體的氧化應激期間可產生過量的活性氧。而過量的外周游離脂肪酸可損害線粒體中的電子轉移反應，并有助于肝細胞產生活性氧?；钚匝跛缴邥碳じ闻K產生炎癥、細胞凋亡和肝纖維化［34］。過量的活性氧進入循環系統可造成直接和不可逆的氧化損傷，破壞氧化還原信號轉導，誘導心肌細胞的凋亡和壞死。此外，活性氧可以通過影響心肌細胞線粒體肌質網鈣離子攝取和釋放，干擾心肌興奮-收縮耦聯過程，進一步加重心臟重塑。最近研究表明，心肌氧化應激誘導的產物還可以通過激活CD4+T 細胞受體來促進心衰的進展［35］。通過增強內源性抗氧化能力和調節線粒體內源性活性氧的產生可能是心衰有希望的治療靶點。

2.5 腸道菌群失調腸道菌群失調被認為在NAFLD 和心衰的進展和預后中具有重要作用［5］。腸道菌群失調和全身炎癥具有顯著相關性。腸道菌群可以通過激活肝內B細胞啟動先天性和適應性免疫機制導致肝臟炎癥和纖維化。三甲胺和三甲胺N-氧化物等腸道菌群代謝產物通過肝臟損傷和纖維化參與了NAFLD 和心衰的發生和進展［36］。使用三甲胺N-氧化物喂食12 周的小鼠心臟功能和結構發生顯著改變，其左心室射血分數降低、利鈉肽升高、心肌纖維化增多和心臟顯著擴大，提示三甲胺N-氧化物途徑有助于增加心衰的易感性［37］。此外，三甲胺N-氧化物可增加巨噬細胞浸潤，誘導心肌細胞壞死和凋亡，并激活心肌細胞轉化生長因子β1 的表達和Smad2 磷酸化加速心肌纖維化［38］。針對腸道菌群的代謝途徑，以及改變腸道菌群的新型治療策略是否可以調節心衰的易感性和進展仍有待進一步確定。

2.6 擴張的異位脂肪擴張或功能失調的異位脂肪組織作為一個活躍的內分泌、旁分泌器官，通過分泌促炎癥細胞因子的增加和血漿脂聯素濃度降低不僅可以影響葡萄糖和脂質代謝或胰島素抵抗而促進NAFLD的發展和進展，而且還可能對心肌和冠狀動脈產生不利影響并最終導致心衰風險增加［39］。擴張的異位脂肪，如心外膜脂肪的增加可能導致發生心衰的風險增加，特別是射血分數保留的心衰風險［40］。射血分數保留的心衰病人心外膜脂肪增加預后不佳，可能與較差的左心房和左心室功能相關［41］。MESA 研究提示，心外膜脂肪與較差的心血管預后和心臟重塑相關，并獨立于胰島素抵抗、炎癥和肝臟脂肪［42］。目前，尚不清楚減少異位脂肪組織是否有益于NAFLD或心衰的風險。

3 NAFLD與心衰可能的管理和治療

NAFLD 治療的基石是生活方式的改變，迄今為止尚未批準治療NAFLD的特定藥物。改善飲食、減輕體質量、增加鍛煉、避免飲酒和減少代謝性危險因素都可以對NAFLD 和心衰產生有益的影響。減重5%～10%可改善肝脂肪變性和壞死性炎癥，而減重10%可進一步改善NASH 的纖維化［43］。然而，目前仍缺乏長期生活方式干預對減輕體質量的長期隨訪數據。生活方式干預需要NAFLD 病人的積極配合，有必要組織專門的團隊提供支持和管理，互聯網技術為覆蓋更多的高危病人群體提供了可能［44］。減肥手術是晚期NAFLD 合并病態肥胖的有效方法，并且也可考慮用于治療晚期心衰的病態肥胖病人，從而能夠成功進行心臟移植。

在NAFLD 或NASH 病人中使用吡格列酮與組織學特征改善有關，而不會引起纖維化的惡化，但吡格列酮可引起體質量增加和外周水腫，而被禁用于心衰病人［45］。胰高血糖素樣肽1 受體激動劑（GLP-1RA）可改善血糖和胰島素抵抗，促進體質量減輕，已獲批用于治療2 型糖尿病病人。兩項2 期隨機對照試驗發現使用利拉魯肽或司美格魯肽每天一次皮下注射可提高經活檢確診的NASH 病人組織學改善的百分比，但未顯示出對肝纖維化的改善。此外，GLP-1RA 在2 型糖尿病病人中還顯示出心血管獲益。納入8 項隨機對照試驗（60 080 例糖尿病病人）的薈萃分析表明，GLP-1RA 顯著降低了全因死亡率、心血管死亡率以及心衰住院率［46］。同樣，鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑通過抑制腎臟近曲小管中的SGLT-2，從而防止葡萄糖的重吸收并促進其在尿液中的排泄。已有數據顯示SGLT-2 抑制劑可改善2 型糖尿病病人血清肝酶和肝臟脂肪含量［47］，但由于缺乏肝臟組織學終點的隨機對照試驗，SGLT-2 抑制劑NAFLD 在使用中仍為時過早。對于心衰病人而言，SGLT-2抑制劑已證明在不同射血分數中的心衰中均能降低心血管死亡率和心衰再住院，無論是否合并糖尿?。?8］。因此，對于伴或不伴有心衰的 NAFLD 病人，SGLT-2 抑制劑是一種有吸引力的治療選擇。維生素E和奧貝膽酸等眾多可能對NAFLD 有效的藥物仍在進行臨床試驗中。由于復雜的病理生理學和疾病表型的顯著異質性，許多 NAFLD 病人可能需要聯合治療。

4 結論

NAFLD 和心衰之間存在很強的關聯，心衰的發生風險隨著NAFLD 嚴重程度及其纖維化水平增加而增加。NAFLD 通過增加心血管疾病的風險間接或直接促進心衰的發生和進展。NAFLD 和心衰通過眾多共同的病理生理學機制緊密聯系在一起。未來需進一步探索NAFLD 對心臟結構和功能的影響，以及和心衰相互關聯的病理生理學機制，并闡明改善NAFLD 纖維化的嚴重程度是否可以預防或減緩心衰的發生和進展。健康的生活方式和減輕體質量對于 NAFLD 的預防和治療仍然至關重要。