終末期腎病患者認知功能障礙的研究進展

王科倫 高玉軍 熊世紅

終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）是指各種慢性腎臟?。╟hronickidney disease， CKD）進展至腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）小于15 mL/（min·1.73 m2）、需進行永久性腎臟替代治療的階段。ESRD 患者晚期常出現神經系統并發癥，其中最為常見的是認知功能障礙（cognitive impairment，CI）。CI 是一種或多種關鍵大腦功能的缺陷，如記憶力、學習能力、注意力和決策能力等方面的缺陷，CI 可降低患者的生活質量，影響患者的依從性，增加患者死亡風險。近年來，CI 的發生率不斷增加，在西方國家中，ESRD 患者中CI 的患病率是同齡普通人群的3 倍，其患病率估計為30%～60%[1-2］。然而ESRD 患者的CI 模式和確切的神經生理機制尚不清楚，現有研究認為CI 是多種因素綜合影響的結果[3-5］，最為關鍵的是，ESRD 患者因為早期CI 臨床癥狀不典型，缺乏特異性指標，表現隱匿，發現難度大，認知功能下降程度評價困難，所以在臨床上易被忽視。本文對ESRD 患者CI 的發病機制、危險因素、研究現狀等方面進行綜述。

1 CI的定義及診斷

1.1 CI 的定義 CI 常被定義為在認知功能方面至少有2 項功能發生減退或紊亂，這些障礙可能包括大腦認知缺陷、執行能力下降、注意力或信息處理能力的下降、感覺運動或語言技能等方面的衰退，嚴重者可能會出現各種類型的癡呆、抑郁等[6］。

1.2 CI 的診斷 CI 的診斷需要收集多方面信息，包括獲得關于CI 和精神癥狀的詳盡病史，進行詳細的神經系統查體，尋找支持CI 的體征及椎外體系癥狀，完善實驗室檢查及神經影像學檢查以排除腦血管疾病以及遺傳性疾病。此外，神經心理學評估是篩查的必備手段，認知功能篩查常用簡易精神狀態檢查表（mini-mental state of examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估（montreal cognitive assessment，MoCA）。MMSE 是一種有效的篩查工具，臨床應用簡單，更注重在語言和記憶方向的篩查，但其缺乏有效的視覺空間、抽象思維和執行功能等方面的評估[5］。MoCA 比MMSE 涵蓋更廣，但其特異性相對較低，且容易受患者文化、教育及年齡等影響，特別是在圖形感知、抽象思維等方面難以準確評估。檢查者的主觀評價對最終得分也有影響，而且還需要患者以及周圍環境的有效配合[7］。但不可否認的是，臨床上傳統的MoCA、MMSE 在大腦認知功能的篩查、評估以及診斷中依然不可或缺。在傳統篩查方法弊端明顯的情況下，靜息態功能磁共振成像（resting state-functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）應運而生，成為了當前的研究熱點[5］。這項技術以患者自身的血紅蛋白為造影劑，可無創地、不使用對比劑來測算患者大腦功能各腦區低頻振幅（amplitude oflow frequency fluctuations，ALFF）值、區域同質性（regional homogeneity，ReHo）值下降情況，以此來進一步評估ESRD 患者的認知功能，目前已廣泛應用于精神心境障礙、CI、抑郁癥等疾病中，有望在未來ESRD 患者CI 的早期診斷、篩查、評估中發揮重要作用[4］。

2 ESRD患者CI發生的機制

2.1 血管性假說 ESRD 患者普遍存在傳統的心腦血管危險因素，如高齡、冠心病、高血壓、營養不良、糖尿病等，這些因素都會加重血管內皮細胞損害，引起氧化刺激連鎖反應，進一步加重腦組織缺血缺氧壞死，阻礙神經元之間的突觸傳遞和神經元細胞的老化和死亡，從而導致中樞神經系統功能的下降[8-9］。

2.2 神經退行性病變假說 ESRD 患者晚期由于腎功能和結構的損傷，使得某些在正常情況下原本可以通過腎臟排泄的毒素在體內蓄積，如硫酸吲哚酚酯、硫酸對甲酚酯、白細胞介素-1、白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子等[10-11］。這些毒素可能通過直接的神經毒性作用（如星形膠質細胞激活和神經元死亡），或通過血管效應（如腦內皮功能障礙、鈣化和炎癥）的間接作用，造成神經系統的損傷，進一步導致大腦認知功能的下降[12］。

3 ESRD患者CI的危險因素

3.1 個人因素

3.1.1 患者年齡因素 在人的生長發育中，隨著年齡的增加，老年人在免疫學、神經心理學以及神經影像學上會發生顯著的變化，特別是在與認知相關的腦白質數量、質量、溝回的數量和深度等方面。同時，在環境因素的影響下，老年人腦內會發生端粒酶、溶酶體功能的失活、DNA 損傷、銅代謝和鐵死亡等病理變化，導致β-淀粉樣蛋白和tau 蛋白在腦實質異常沉積[13］。此外，神經纖維之間突觸的消失和神經元不可逆轉地衰老和死亡，也會導致中樞神經系統功能障礙，這主要影響老年人的執行能力、記憶力和注意力等方面[13-14］。

3.1.2 受教育程度 人的智力主要受先天遺傳、腦神經系統功能和后天教育水平的影響，有研究發現患者受教育程度越高，則大腦皮質間分布的突觸越多，溝回的數量和容量越大，白質和灰質比例越高，神經元之間的傳遞也越緊密，細胞老化和死亡的風險就越低，患者的認知能力下降的概率就越小[15-16］。

3.2 傳統的心、腦血管因素 ESRD 患者常常伴有一種或者多種基礎疾病，例如高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病[17］。當ESRD 患者伴隨心腦血管疾病時，多種因素綜合作用將刺激血管內皮細胞損傷，導致脂質可以在血管內聚集形成斑塊堵塞血管，造成血管內血流速度減慢。同時，微血栓的形成也會加重刺激血管管腔直徑變小、血管腔增厚，從而導致血供減少。此外，腦內形成的動脈粥樣硬化斑塊也易導致繼發斑塊內出血、破裂、鈣化及血栓形成，而血栓又會引起動脈管腔狹窄甚至阻塞，進一步引起組織梗死，導致認知損害[18-19］。

3.3 與腎損傷的直接或間接相關因素

3.3.1 蛋白尿以及持續的eGFR 下降 與一般人群相比，ESRD患者發生CI 的風險明顯更高，eGFR 和蛋白尿都是CI 的獨立危險因素，在eGFR 較高時，蛋白尿是較強的危險因素；而在晚期CKD 患者中，eGFR 則是較強的危險因素。有研究表明，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的CKD 患者在大多數認知能力方面[20-21］，尤其在記憶、語言、掃描和跟蹤域等方面的發生風險較高[22］。Sedaghat 等[23］的一項隨訪發現，在經歷了更多中、高ESRD 風險的26～44 歲成年人，在中年時期于各種認知領域中的表現更差，特別是在執行功能、精神運動速度領域和復合功能方面。此外，隨著時間的推移，腎功能持續下降的患者認知功能表現比風險穩定的參與者更差。同時，蛋白尿增加（特別是白蛋白尿）在輕度CI 或癡呆發展中的影響不容忽視[24］。Burns 等[21］在不同人群中進行的一項流行病學研究表明，在橫斷面分析和長期隨訪研究中，蛋白尿的增加與輕度CI 或癡呆的較高相對風險相關，考慮可能是蛋白尿升高、腎小球濾過率低與海馬功能和灰質體積的顯著神經解剖下降有關[21-25］。因此，蛋白尿和持續的eGFR下降在CI 的發展及其轉歸中應該引起重視。

3.3.2 貧血 貧血是CI 的重要獨立危險因素，據相關研究結果提示，血紅蛋白每下降1 g/dL，ESRD 患者發生CI 的危險系數就會增加9%[26］。這可能是由于血紅蛋白濃度降低，導致向大腦輸送的氧氣減少，對大腦代謝產生有害影響；也可能是一旦血紅蛋白濃度下降，腦血流從正常水平增加到高水平，導致向大腦分布的尿毒癥毒素增加。貧血會導致人體腦組織缺血缺氧，降低腦組織中參與生化反應的酶的活性，影響神經元之間神經遞質的釋放，從而導致CI[27］。此外，Vinothkumar 等[28］的一項對照研究表明，部分患者在使用重組紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）治療后發現，與治療前相比，蛋白質異常和神經心理評估評分顯著恢復，這確定了rHuEPO 作為ESRD腎病患者CI 補充治療的臨床有用性，同時，這也從側面佐證了貧血對CI 的影響。

3.3.3 電解質紊亂 ESRD 患者常常伴有繼發性甲狀旁腺功能亢進并發癥，引起低鈣、高磷血癥，而認知功能與甲狀旁腺激素水平呈負相關，ESRD 患者的甲狀旁腺激素水平較高，可通過增加腦組織的鈣含量，來阻礙神經元之間神經遞質的傳遞[12］。同時，低鈉血癥也是CI 的獨立危險因素之一[29-30］，低鈉血癥可能會引起步態障礙、記憶障礙（關聯記憶）、焦慮和恐慌。在日本的一項研究表明，中度至重度低鈉血癥與認知變化有關，尤其是在記憶和執行功能方面[31］。但相關機制不明，可能是與腎素-血管緊張素系統的激活、誘發線粒體功能障礙及氧化應激，降低海馬細胞腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的產生等有關。

3.3.4 尿毒癥毒素 尿毒癥毒素是ESRD 患者在腎功能下降期間積聚在體內的一種有害化合物。尿毒癥毒素可能具有直接的神經毒性作用（如星形膠質細胞激活和神經元死亡）和/或間接的血管效應作用（如腦內皮功能障礙、鈣化和炎癥）[32］。事實上，各種尿毒癥毒素，如硫酸吲哚酚、吲哚IAA、白細胞介素等，都與ESRD 患者CI 的發病機制有關[33］。但值得注意的是，傳統的血清尿酸水平是否為CI 的獨立危險因素還存在疑問。這可能與尿酸抗氧化劑（主要在血漿中）和神經元中的氧化劑（主要在細胞內）功能有關。一方面，尿酸可以刺激氧化應激，可以進一步歸因于通過透析器去除的抗氧化劑，并啟動中性粒細胞NADPH 氧化酶炎癥反應，產生活性氧；另一方面，據報道，尿酸本身具有抗氧化的特性，這可能減少細胞氧化的負擔，這是神經退行性疾病的主要原因。

3.3.5 不同透析方式對大腦CI 的影響 ESRD 患者后期治療方案主要為血液透析（hemodialysis，HD）和腹膜透析（peritoneal dialysis，PD），然而，對于兩種常用的透析方式，哪一種能夠更好地保存大腦的剩余認知功能仍不確定，并一直存在爭議。目前多數研究表明，與HD 相比，PD 或許更能改善ESRD 患者的認知功能[34-35］，可能原因是HD 時液體的快速轉移和血流動力學不穩定，往往會導致血壓的大幅度波動和透析性低血壓，從而加重認知功能損害。有研究表明，腦微出血也可能是另一個與血液透析相關的CI 危險因素[36］，這與血液透析治療期間抗凝劑（主要是低分子肝素）的常規使用有關[37］。理論上，PD 的有利作用是可以更有效地去除相關毒素分子，其連續性、溫和性、保持血流動力學穩定的特點也可能與認知功能的恢復有一定的關聯。但是，也有相關研究指出PD 患者需要長期的自我管理和家庭護理，而ESRD 患者多數年齡較大，記憶力減退、手靈巧度較差、操作不規范，或者容易忘記或錯誤地執行PD 操作，這些因素都可能導致連接污染的風險更高，甚至誘發腹膜炎，而腹膜炎本身就是CI 的危險因素之一[38-39］。因此，臨床醫師對ESRD 合并CI 的患者應進行充分全面的評估，選擇一種適合的方案，盡可能地保護好患者剩余的、健全的認知功能。

3.4 其他因素 某些藥物的使用可能對ESRD 患者的認知功能有間接的不良影響，一些ESRD 患者經常使用的藥物如阿片類、苯二氮卓類、抗抑郁藥和具有抗膽堿能特性的藥物，均會加重ESRD 患者CI 或誘發譫妄[37］。在ESRD 患者中，藥物清除率差和通過血腦屏障的藥物穿透能力強可能降低神經毒性的閾值，導致CI。此外，還需要注意腸源性氮質血癥對CI 的影響，因為ESRD 腎病患者容易合并消化道功能的異常，極易誘發腸道菌群失調[40］，這可能會加重腸源性毒素的產生，導致體內尿素水平升高，影響尿素循環，增加血氨的生成，進一步影響大腦代謝，引起CI 的發生。

4 ESRD患者CI的治療

在ESRD 患者CI 的治療方面，早期應積極尋求并干預危險因素，如控制患者的血壓、血糖穩定，積極糾正患者腎性貧血、高磷、低鈉、低鈣等電解質紊亂等[8-13］，根據不同患者的CI 特點調整透析的方案和時間。目前針對CI 臨床癥狀的治療，尚缺乏統一的共識，主要以對癥治療為主，如可使用二氫麥角堿制劑（活血素、依舒佳林）、高壓氧艙等改善局部腦組織缺血缺氧；使用神經生長因子、腦活素、胞二磷膽堿、能量合劑等營養神經，改善神經元的存活和對抗神經細胞的凋亡；使用腦復康（吡拉西坦）、三樂喜（阿尼西坦）等改善學習和記憶能力。此外，據研究表明，鈣離子拮抗劑可對抗鈣內流到細胞內，增加腦血流量，消除細胞內鈣超載，免除細胞死亡、抑制脂質過氧化，清除自由基[8］。同時，由于CI 可能對藥物、限液、限食等醫囑的依從性產生負面情緒[41］，因此，還應注意社會因素以及家庭護理對CI 預后方面的影響。

5 總結和展望

綜上所述，CI 在ESRD 患者中發病率高，但由于起病隱匿，癥狀不典型，診斷率低，往往發現時已達晚期。因此，在未來的臨床工作中，臨床醫師應更早關注患者CI 的評估，及早對CI 的相關危險因素給予干預，且應該意識到日常護理對CI 預后的影響，加強知識宣教，在常規護理中納入對CI 的進一步認識，鼓勵家屬和護理人員參與護理計劃和治療決定。在ESRD 患者CI的治療上，目前尚缺乏特效的治療手段，需要進一步研究新的治療方法，包括創新的透析方法以及透析膜，以更好地防治CI，提高患者生活質量，進一步延長患者生命。