1 例替加環素致肝受損的病例分析

萬凌燕

替加環素對革蘭陽性或革蘭陰性需氧菌、厭氧菌,特別是泛耐藥致病菌(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌和泛耐藥鮑曼不動桿菌)均具有非常高的抗菌活性。臨床上主要用于治療成年患者復雜皮膚、軟組織感染和復雜腹腔內感染, 如燒傷感染、深部軟組織感染等。近幾年亦有肝損害不良反應的報道, 其損傷機理可能是替加環素在患者體內分布、代謝和排泄過程發生變化, 并誘發機體產生白細胞介素-18(IL-18)和促細胞凋亡因子,進而導致機體發生肝損傷及肝功能異常的臨床癥狀。替加環素作為廣譜的抗菌藥物, 其安全性尚未做出有效評價, 本研究現將1 例替加環素致肝損傷病例分析如下。

1 病例資料

患者, 男, 81 歲, 身高171 cm, 體重44 kg, 因“反復胸悶氣促2 年余, 發現低氧2 d”入院。2 年前開始出現胸悶、氣促不適, 活動后明顯, 可伴咳嗽、痰多,不易咳出, 病情進行性加重, 多次在本院住院, 每次出院時間較長, 反復感染, 多次調整抗生素方案?？紤]患者自主咳痰能力差, 為方便氣道管理, 避免痰堵窒息,于2022 年5 月11 日行氣管切開術, 氣管切開后間斷給與無創呼吸機輔助通氣。此次于2 d 前無誘因出現血氧降低, 維持在80%左右, 胸悶、氣促加重, 血氧飽和度下降, 精神狀態差, 無發熱, 2022 年8 月12 日急診擬“急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)伴肺部感染”收入住院。入院查體：體溫(T)36.2 ℃, 脈搏(P)：88 次/min, 血壓(BP)：127/73 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志嗜睡, 查體不合作。2022 年8 月14 日查血常規：白細胞計數(WBC)11.74×109/L, 中性粒細胞百分比(N%)85.6%, C 反應蛋白(CRP)32.39 mg/L, 降鈣素原(PCT)0.66 ng/ml；腎功能：肌酐77.55 μmol/L,肌酐清除率40.92 ml/min；2022 年8 月13 日查肝功能：AST 18.95 U/L, ALT 21.66 U/L, ALP 77.31 U/L。2022 年8 月12 日門診胸部CT 示：右肺上葉切除術后改變；右肺下葉炎癥實變, 左側胸腔積液稍增多?；颊呒韧眢w一般, 有高血壓病史30 余年, 最高血壓170/100 mm Hg, 目前未規律服藥, 血壓控制不詳, 曾行右肺上葉切除術。入院診斷：①支氣管擴張合并感染；②AECOPD；③胸腔積液；④慢性呼吸衰竭。

2 診療經過

入院進入呼吸重癥監護病房(RICU)后給予呼吸機輔助通氣, 頭孢哌酮舒巴坦抗感染, 輔以霧化、抗凝、補充能量、維持水電解質平衡等對癥支持治療。8 月12 日患者胸部CT 示左側胸腔積液, 為減輕胸腔負荷,予左側胸腔閉式引流術。8 月15 日患者有低熱, 感染指標高, 且痰細菌培養示耐藥鮑曼不動桿菌, 僅替加環素中介。第2 天予加用替加環素100 mg, q.12 h.+頭孢哌酮舒巴坦3 g, q.8 h.聯合抗感染治療。8 月18 日復 查 肝 功 能AST：105.03 U/L, ALT：91.2 U/L, ALP：106.62 U/L, 肝功能較前顯著升高, 可能為替加環素引起的肝功能損害, 考慮繼續使用替加環素利大于弊, 繼續使用, 并加上護肝治療異甘草酸鎂150 mg, i.v.gtt., q.d.。8月24日復查肝功能示AST：83.093 U/L, ALT：40.69 U/L,ALP：175.41 U/L。8 月26 日患者體溫基本控制, 病情好轉, 準予出院。

2022 年9 月8 日該患者第2 次入院, 進入RICU后給予呼吸機輔助通氣, 頭孢哌酮舒巴坦抗感染, 輔以霧化、抗凝、補充能量、維持水電解質平衡等對癥支持治療。9 月9 日患者胸部CT 示左側胸腔積液, 為減輕胸腔負荷, 予左側胸腔閉式引流術。9 月11 日仍有反復發熱, 感染指標高, 予加用替加環素100 mg, q.12 h.抗 感 染 治 療。9 月11 日 肝 功 能 示AST：35.6 U/L,ALT：36.69 U/L, ALP：81.08 U/L。9 月13 日開始患者一般情況可, 予間斷脫機。9 月15 日痰培養示多重耐藥鮑曼不動桿菌及肺炎克雷伯菌。9 月17 日再次發熱,感染指標上升, 調整抗感染方案為:美羅培南1 g, q.8 h.+多粘菌素b.i.d.抗感染治療?，F患者一般情況可, 家屬要求轉普通病房繼續治療。9 月30 日轉入普通病房治療, 停用所有抗生素, 監測體溫和感染指標, 注意吸痰加強氣管切口處處理。10 月3 日再次出現發熱中等發熱為主, 查體:雙肺可聞及濕性啰音, 該患者老年男性,有多種基礎疾病, 近期在重癥加強護理病房(ICU)住院,培養出鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌多種耐藥菌, 昨日再次出現發熱, 不能排除耐藥革蘭陰性菌感染的可能, 可給予比阿培南聯合替加環素抗感染治療, 必要時給予多粘菌素抗感染, 檢測炎性指標變化。10 月9 日考慮患者仍是反復發熱, 最高時38.9℃, 精神差, 嗜睡。臨床醫生根據細菌培養和藥敏建議使用頭孢他啶阿維巴 坦 鈉2.5 g, q.8 h., i.v.gtt.+替加 環 素100 mg, q.12 h.,i.v.gtt.抗感染治療。10 月11 日復查患者肝功能示AST：263.92 U/L, ALT：213.72 U/L, ALP：137.59 U/L,考慮繼續使用替加環素利大于弊, 繼續使用, 并加上護肝治療異甘草酸鎂150 mg, i.v.gtt., q.d.。10 月14 日復查肝功能示AST：84.73 U/L, ALT：109.94 U/L, ALP：171.25 U/L, 患者發熱改善。10 月17 日再次復查肝功能示AST：47.95 U/L, ALT：65.894 U/L, ALP：171.73 U/L。肝酶較前明顯下降, 體溫正常, 停用替加環素, 繼續頭孢他啶阿維巴坦鈉, 肝功能復查未再出現急劇的波動。

3 分析與討論

3.1 該患者藥物性肝損害診斷分析 藥物性肝損傷是導致因不明因素導致肝功能異?；蚋螕p傷的重要因素之一, 該病尚無明確的診斷標準, 臨床上一般通過分析患者的疾病史、影像學檢查、血液生化分析和肝功能質保檢查等, 以排除其他可能引起肝功能異常的病因,同時, 排除肝臟本身疾病的影響, 如非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病和血管閉塞性疾病等。根據該患者的病史及影像學檢查,可以排除病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、血管閉塞性疾病以及其他肝臟系統疾病問題［1］, 基本可以排除肝臟本身疾病對肝功能的影響。

根據藥物性肝損傷臨床診斷標準［2］：該患者第2 次入院應用替加環素第5 天, AST、總膽紅素(TBIL)均大于正常上限的2 倍與藥物性肝損傷的定義符合。用藥第7 天, ALT、ALP 均有升高, ALP 升高更明顯,血清生化特征為 ALT≥3 倍的ULN, ALP≥2 倍的ULN且2

患者為替加環素所致性肝損傷的確診證據：①第1 次入院用藥后第4 天開始出現肝損傷, 符合初次用藥后一般在5～90 d 內出現肝損傷的潛伏期。②停藥后,ALT 降至正常, 符合停藥后異常肝臟指標迅速恢復。③70 d 后再次用藥后第5 天, ALT 升高明顯, 大于正常值上限的2 倍, 符合再次用藥后肝損傷復發的標準。根據Naranjo 法藥品不良反應評分, 可以評為10 分,因此, 可以肯定為替加環素導致的肝損傷［3,4］, 第2 次使用替加環素后血清生化特征為 ALT≥3 倍ULN,ALP≥2 倍ULN 且2

該患者第1 次使用替加環素3 d 后, 開始出現肝功能異常, 第2 次使用替加環素8 d 后, 提示肝功能異常,均表現為ALT、ALP 水平升高。兩次加用異甘草酸鎂150 mg, i.v.gtt., q.d.護肝治療后, 肝功能指標恢復正常。停用替加環素, 肝功能復查沒再出現急劇的波動。

3.2 替加環素引起肝損害的危險因素 替加環素屬于四環素類, 該藥致肝損傷的機制可能與四環素類藥物能提高IL-18 水平及致肝細胞凋亡有關［3］。IL-18 誘導產生的細胞因子均與肝損傷密切相關, 同時, IL-18還能增強FasL 的表達, 在肝損傷中, IL-18 通過與多種細胞因子協同作用產生干擾素-γ(IFN-γ), 從而加重肝損傷。IL-18 通過激活FasL 系統及誘導產生INF-γ等, 從而引起細胞凋亡, 加重肝臟組織損傷。

在程剛英等［5］報道1 例替加環素致重度肝損傷的研究中指出, 患者經靜脈滴注替加環素后, 患者體內膽汁濃度顯著升高, 肝功能損傷嚴重, 經停用替加環素一段時間后, 患者體內的膽汁聚集明顯減少, 肝功能指標完全恢復正常。在楊海華等［6］報道134 例替加環素致藥物性肝損傷老年患者臨床特征回顧性分析中指出使用替加環素出現肝受損的患者中, 年齡≥70 歲患者占58.2%,<70 歲患者占41.8%, 說明年齡越大, 患者使用替加環素治療出現肝損傷的可能性越大。分析原因為老年患者身體各器官機能衰退, 且年齡越大機體肝功能相對較差, 對替加環素的清除代謝能力減弱。在鄭煒華等［7］報道上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院2013～2017 年使用替加環素致肝功能異常不良反應回顧性分析也指出發生肝功能損傷的患者主要為中老年患者(年齡≥45 歲), 且患者的病情一般較重, 多數是β-內酰胺類等其他抗菌藥物療效不佳或出現耐藥菌后改用本藥。在俞婷婷等［8］報道的1 例替加環素致肝損傷的研究中指出, 患者年齡82 歲, 替加環素致肝損傷的原因可能是患者服用替加環素經肝臟代謝、腎臟通道排泄, 從而引起血清氨基轉移酶的升高, 停用替加環素后肝功能生化指標未及時下降的原因可能是代謝較緩慢, 血漿半衰期較長, 高齡患者基礎情況差等。

本次分析的患者為肺部感染, 年齡81 歲, 為高齡患者, 右肺上葉切除術史, 有多次入院, 反復感染, 抗生素耐藥史, 機體免疫功能降低, 與上述回顧性分析的病例情況相符。也是該患者使用替加環素致肝受損的危險因素。

3.3 替加環素致肝損傷的處理 該患者出現肝受損,并未立即停藥, 而是加用異甘草酸鎂150 mg, i.v.gtt.,q.d., 護肝治療后, 肝功能指標恢復正常。停用替加環素,肝功能復查沒再出現急劇的波動。也有相關報道替加環素肝酶升高后予以相應保肝治療后幾乎都可以恢復,且感染性休克、低蛋白血癥并不會影響肝功能損傷的發生率［2］。藥物性肝損傷為排他性診斷, 本研究中患者于8 月24 日肝功能指標恢復正常, 病情恢復良好,感染指標降低, 治療效果較好?；颊叩? 次入院治療后又出現肝功能下降, 10 月17 日患者的肝酶較前明顯下降, 體溫正常, 停用替加環素, 繼續頭孢他啶阿維巴坦鈉, 肝功能復查沒再出現急劇的波動。

4 小結

替加環素具有廣泛的抑菌活性, 在多種疾病中發揮顯著的抑菌效果, 但隨著抗生素的濫用, 導致多重耐藥菌重現, 部分患者使用替加環素會發生肝功能異常等不良反應, 大大降低了替加環素的使用范圍。替加環素經肝臟代謝, 腎臟通道排泄, 其血清蛋白結合率為70%～85%, 組織分布較為廣泛, 替加環素通過引起膽汁排泄阻塞, 進而導致膽汁聚集, 肝功能損傷時, 患者體內的替加環素代謝減少, 進一步加重肝功能損傷［9-13］。研究表明, 替加環素用藥10 d 后膽紅素會出現高峰,停藥后膽紅素會明顯降低［14］。大劑量的使用替加環素會導致患者體內的血清肝功能指標水平大幅升高, 而停藥1 周后, 患者體內的肝功能指標水平顯著降低［15］。本研究中該患者為肺部感染, 年齡81 歲, 為高齡患者,右肺上葉切除術史, 有多次入院, 反復感染, 抗生素耐藥史, 機體免疫功能降低, 是該患者使用替加環素致肝受損的危險因素。第1 次使用替加環素3 d 和第2 次使用替加環素8 d 后, 提示肝功能異常, 均表現為ALT和ALP 水平升高。兩次加用異甘草酸鎂150 mg, i.v.gtt.,q.d.護肝治療后, 肝功能指標恢復正常。停用替加環素,肝功能復查沒再出現急劇的波動。提示替加環素導致的肝損傷是可逆的, 經藥物治療后, 患者的肝功能能夠恢復正常。

綜上所述, 替加環素用于治療老年患者的抗感染時, 容易發生肝功能異常等不良反應, 故臨床在應用替加環素時, 需加強對中老年患者的用藥監護和肝功能檢查, 及時發現肝功能異常并積極處理。如果出現嚴重肝功能損傷應立即停藥并及時糾正, 加用還原型谷胱甘肽、雙環醇、甘酸類制劑、磷脂酰膽堿等藥物保護肝功能, 以免引起急性重癥藥物肝損傷。