新冠感染對男性生殖健康與性功能影響的研究進展

李安文 耿強

自2019 年底發現新型冠狀病毒病例以來, COVID-19已迅速傳播到全球, 成為全球性的流行??；據世界衛生組織的數據, 截至2023 年3 月, 全球已報告超過7.58 億例確診病例和超過680 萬例死亡病例。COVID-19 主要通過呼吸道傳播, 但已經發現病毒也可以在其他組織和器官中復制, 這也導致了更多的健康問題。本文旨在對病毒感染對男性生殖系統和性功能的影響進行綜述, 包括睪丸、前列腺、尿道、勃起功能、射精功能、性欲以及內分泌系統等方面。本文將介紹已有的相關研究結果, 并討論病相應病毒的潛在影響,以供參考。

1 病毒感染對男性生殖、性器官影響

新型冠狀病毒通過呼吸道傳播, 但該病毒已被發現在多種組織和器官中, 包括精液、前列腺、睪丸和生殖道等。

SARS-CoV-2 是冠狀病毒家族的單鏈RNA 病毒。它由RNA 基因組周圍的核蛋白、病毒包膜和尖峰蛋白組成。在病毒感染期間, 尖峰蛋白在受體識別、細胞附著和融合中起著至關重要的作用［1］：SARS-CoV-2借助血管緊張素2 轉化酶(ACE2)與細胞結合, 利用跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)切割病毒尖峰蛋白, 使得病毒RNA 釋放到細胞；在不表達TMPRSS2 或低表達的細胞中, 病毒通過ACE2 和導管蛋白由內體通路進入［2,3］。ACE2 蛋白在上呼吸道和下呼吸道細胞中高度表達。最近的體外研究表明, ACE2 基因的表達水平與SARS-CoV-2 感染風險較高正相關［4,5］, 而男性的ACE2 水平高于女性［6］, 比如男性生殖器官睪丸(包括Sertoli 細胞, Leydig 細胞, 以及精子)中的ACE2和TMPRSS2 表達水平很高［7］, 可以直接感染SARSCoV-2。

此外, 幾項研究表明, 一些病毒可以通過細胞外載體(EV)逃避宿主的免疫反應進行性傳播, 然而, 仍需進一步研究EV 與SARS-CoV-2 病毒免受睪丸免疫監測的關系［8］, 以明確SARS-CoV-2 是否性傳播。

1.1 對睪丸的影響 睪丸是男性生殖系統的關鍵組成部分, 主要負責產生和儲存精子。

研究表明, 新型冠狀病毒感染可能會導致睪丸的結構和功能發生變化, 進而影響精子的產生和質量。然而, 基于單細胞RNA 測序的研究沒有發現ACE2/TMPRSS2 在任何類型的睪丸組織中共表達［9］, 因此,SARS-CoV-2 促進睪丸直接損傷的直接能力仍然是一個有爭議的問題, 而Ma 等［10］的研究通過檢查從COVID-19 患者身上獲得的睪丸的分子特征, 評估了SARS-CoV-2 感染的有害影響, 他們發現, ACE2 和TMPRSS2 在所有患者的精髓小管中的表達升高, 支持了SARS-CoV-2 可以直接攻擊睪丸細胞的假設。睪丸功能受損也可以通過間接機制發生, 如高熱和細胞因子風暴引起的炎癥；身體對SARS-CoV-2 的免疫反應也可能以類似于其他病毒性疾病(即流行性腮腺炎)［11］的方式影響男性生殖, 一些研究表明, SARS-CoV-2 與其他病毒［包括H1N1、寨卡、人類免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎和乳頭狀瘤］類似, 可以通過促進氧化炎癥反應、Sertoli 細胞萎縮以及影響Leydig 細胞質量和低睪酮血癥來改變睪丸功能［12］, COVID-19 患者的精子質量受到了影響, 表現為精子數量減少、活力下降和畸形率增加等。

1.2 對前列腺的影響 前列腺的主要功能是產生前列腺液, 為精子提供營養和保護, 同時也參與射精過程。腎素-血管緊張素系統的成分存在于前列腺中, 良性前列腺增生(BPH)患者的血管緊張素轉換酶(ACE)和血管緊張素(Ang)-Ⅱ的表達顯著增加［13,14］, ACE2 調節腎素-血管緊張素系統, 防止血管損害和嚴重的器官損傷［15］, SARS-CoV-2 通過影響ACE2 通路激活促炎通路, 可能導致BPH 的尿路刺激癥狀的發展［16］, 并觸發前列腺的炎癥過程［17］。

1.3 對尿道的影響 尿道是連接膀胱和外部環境的管道, 它在男性生殖系統中也起著重要作用。研究表明,COVID-19 可以導致尿道炎癥和排尿問題, 包括尿頻、尿急、尿痛等癥狀。另外, 一些嚴重的COVID-19 病例也可能導致尿路感染和腎臟損傷。

2 病毒感染對男科生殖健康與性功能的影響

2.1 對生殖系統疾病的影響 COVID-19 可能引起男性生殖系統中的炎癥和睪丸受損。一些病例研究發現, COVID-19 病毒可以引起睪丸炎、前列腺炎和附睪炎等炎癥反應, 導致男性生殖器官出現不同程度的損傷［18］。在一些研究中發現, COVID-19 患者可能會出現睪丸疼痛、腫脹和壓痛等癥狀, 這表明睪丸可能受到病毒侵害［18,19］。炎癥和睪丸受損可能會影響精子生產和質量, 從而降低男性生育能力。

研究表明, COVID-19 可能會對精液質量和數量產生影響。病毒感染后可以導致精子數量和活動度下降［20］, 從而影響男性生育能力。Pazir 等［21］在SARSCoV-2 感染前后對24 名受試者進行的研究結果表明,總運動能力和總活動精子數量顯著下降。COVID-19造成的直接局部損害和系統效應影響精子的形態、結構和運動能力, 從而影響精液質量, 特別是, 在嚴重病例中觀察到的體溫升高以及細胞因子風暴, 促進了對精子數量和運動的有害影響［22-25］, 這些影響可能與炎癥反應、內分泌紊亂、免疫功能受損等因素有關。此外, 一項針對COVID-19 患者的研究發現, 感染后精液中的鋅含量顯著下降, 而鋅是精子正常發生和發育所必需的微量元素之一, 感染后精液中的過氧化氫酶(一種抗氧化酶)活性也顯著下降［26］, 然而COVID-19 對精液質量和數量的影響可能是暫時的, 并且在康復后可以恢復正常。Donders 等［27］進行的研究報告稱, 在COVID-19 感染后的第1 個月評估時, 精子參數大多受到嚴重損害, 在1 個月和2 個月以上后接受檢測的男性的精子參數幾乎正常, 這表明與COVID-19 相關的精子損傷呈可逆性趨勢, 計劃自然懷孕或抗逆轉錄病毒療法的夫婦應謹慎, 做好COVID-19 大流行期間的生殖護理［28］, 考慮到精子生成周期, 建議推遲計劃自然懷孕或抗逆轉錄病毒療法至感染康復后3 個月。目前還沒有足夠的數據證明COVID-19 會對生殖能力和生育能力產生長期影響。然而, 考慮到生殖能力和生育能力對個體和社會的重要性, 需要進一步的研究來了解COVID-19 對男性生殖系統的長期影響。

一項系統回顧指出感染COVID-19 的男性患者的精液中可能存在病毒［29］, 這意味著病毒可能會通過精液傳播。最近的兩項系統審查和薈萃分析報告稱,SARS-CoV-2 病毒RNA 在活躍感染患者或康復患者的精液樣本中無法檢測到；相反, 只有兩項研究記錄了相關數量患者的精液病毒mRNA 檢測［20,29］, 表明病毒可能通過精液傳播。SARS-CoV-2 性傳播和精液污染的潛在風險仍然有待探究, 這對輔助生殖技術(ART)程序中雄性配子的冷凍保存和使用尤為重要。Paoli等［30］對COVID-19 患者不同部分精液的逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測進行了新的定性測定, 證實了該測試對精液中SARS-CoV-2 分子診斷的可行性,計劃自然懷孕或抗逆轉錄病毒療法的夫婦應謹慎, 做好COVID-19 大流行期間的生殖護理［28］,

2.2 對性功能的影響

2.2.1 影響勃起功能 勃起功能受到血管功能的影響, COVID-19 對心血管系統(即急性心臟損傷、心肌炎)的影響會導致生殖器供血減少, 這可能導致勃起功能障礙［31］；而嚴重肺炎導致了缺氧, 進一步損害勃起功能, 氧氣是一氧化氮(NO)合成所需的底物之一,NO 生物活性受損是勃起功能障礙的主要致病機制,NO 不能充分激活內皮細胞中的可溶性鳥苷酸環化酶,減少了3', 5'-環磷酸鳥苷 (cGMP) 水平濃度, 影響其調節鈣通道以及海綿體平滑肌松弛的細胞內收縮蛋白的活性［31］。

神經功能也是維持勃起功能的重要因素之一。由于新型冠狀病毒可影響神經系統［32］, 包括大腦、周圍神經和自主神經系統, 因此也可能影響男性勃起功能。

除了血管和神經因素, 還有一些其他因素也可能影響勃起功能, 如藥物、心理因素和其他疾病等。有報道顯示, 一些COVID-19 患者因使用藥物(如抗病毒藥、抗生素等)而出現勃起功能障礙的癥狀［33］。

2.2.2 影響射精功能 射精功能是指男性性生殖器官將精液排出體外的能力, 也是男性性生活的重要組成部分。與勃起功能相似, COVID-19 對射精功能的影響尚未得到充分研究。

COVID-19 可能會對男性生殖器官的結構和功能產生負面影響。尤其是在COVID-19 嚴重病例中, 有些患者報告出現睪丸疼痛、陰莖勃起功能障礙等癥狀［18］, 進而影響射精功能。

神經功能對射精功能的維持同樣很重要。COVID-19 可能會導致神經系統的受損和炎癥反應［32］,從而影響男性的射精功能, 進一步增加男性不育的風險［34］。

2.2.3 影響性欲 性激素對于維持正常的性欲和性功能起著重要作用。COVID-19 可能會影響內分泌系統的功能, 進而影響性激素的分泌和代謝。研究表明,COVID-19 會引起下丘腦-垂體-性腺軸功能障礙, 導致性激素水平的下降, 這可能會影響男性性欲［35,36］。另外, COVID-19 也可能引起甲狀腺功能障礙和腎上腺功能障礙, 這些障礙也可能對性激素的合成和代謝產生影響, 從而影響性欲［37］。

COVID-19 的爆發和流行會給人們帶來各種心理壓力, 例如擔心自己或家人感染病毒、隔離帶來的孤獨和無聊、經濟壓力等, 這些壓力可能會影響人們的性欲和性功能, 尤其是對于那些本來就存在心理壓力的人群［38,39］。此外, 隔離和社交距離措施可能會影響人們的社交和性生活, 導致疲勞、身體不適、睡眠不足等生理問題, 從而影響人們的性欲。

此外, COVID-19 治療中使用的一些藥物也可能影響性欲, 例如糖皮質激素、抗病毒藥物等［40］。

2.3 其他影響因素

2.3.1 下丘腦-垂體-睪丸內分泌軸 生殖內分泌系統對男性的生殖器官發育、生長、成熟、精液生成和性功能的維持都至關重要。睪丸是男性主要的內分泌器官之一, 除了產生睪酮之外, 還能分泌多種激素, 包括卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、抑制素B(Inhibin-B)等, 而睪酮是男性內分泌系統中最重要的激素之一, 對精子形成、生殖器官的發育和維持以及性功能的維持都有重要作用。SARS-CoV-2 已被證明可以跨越血腦屏障, 當感染ACE2 表達細胞時, 它會促進包括下丘腦在內的大腦區域的神經炎癥, 影響其溫度調節和激素平衡的生理功能［35,36］, 從而導致促性腺激素釋放激素(GnRH)、LH 和FSH 的異常分泌, 影響睪酮的產生。有研究表明, COVID-19 可能會對男性內分泌系統產生負面影響, 包括睪酮水平的下降,Rastrelli 等［41］觀 察到, 嚴重COVID-19 感染 或 死 亡患者的男性血清睪丸激素水平低于臨床康復的男性；Schroeder 等［42］的回顧性研究也得出了類似的結果, 感染COVID-19 與雄激素水平下降相關；Kadihasanoglu等［43］發現, COVID-19 患者的血清LH 水平高于對照組,而睪丸激素水平較低, 與住院時間呈負相關 ；一項系統回顧和meta 分析報告COVID-19 急性期觀察到的低睪丸激素水平與收入重癥監護病房或死亡的風險增加相關, 這可能與病毒感染導致的炎癥反應和免疫系統激活有關［20］。睪酮水平下降可能會導致精子質量和數量的減少, 性欲和勃起功能下降, 甚至可能導致不育。

COVID-19 可能會導致其他內分泌腺體的炎癥和損傷, 進而影響生殖內分泌系統的正常功能, 一些患者也出現了其他內分泌腺體的異常, 如垂體和甲狀腺等,這可能與病毒感染引起的免疫系統反應有關［37］。

2.3.2 炎癥和腫瘤 在炎癥和感染方面, COVID-19病毒可以引起全身性炎癥反應, 而這可能會導致生殖器官的炎癥和感染。特別是對于已經存在慢性炎癥或感染的男性, COVID-19 可能會加重病情或引發疾病的復發。

腫瘤方面, 雖然目前還沒有研究表明COVID-19會直接導致生殖器官腫瘤, 但COVID-19 會削弱人體免疫系統, 使得機體抵御腫瘤的能力下降。幾項研究報告稱, 與非前列腺泌尿生殖器癌(膀胱和腎臟)和其他固體癌癥患者相比, 患有COVID-19 的前列腺癌患者的住院率和死亡率更高［44,45］, 在這些患者身上觀察到的不利的臨床結果與前列腺癌標志性雄激素受體信號有關, 因為雄激素增強了Ⅱ型蛋白酶TMPRSS2 的表達, 并抑制了免疫反應［45,46］, 因此, 已經患有生殖器官腫瘤正在接受治療的男性, 尤其是激素受體信號相關的生殖器官腫瘤, 需要格外注意感染COVID-19 的風險, 并采取措施進行預防和保護。

3 病毒感染的治療和預防對男性生殖與性相關影響

3.1 藥物 目前, COVID-19 治療主要集中在緩解癥狀、促進康復和防止并發癥等方面, 在COVID-19 治療中使用的一些藥物可能會對男性生殖系統產生不良影響。例如, 氯喹和羥氯喹這兩種藥物曾被廣泛用于治療COVID-19, 但它們已被證明會對睪丸產生負面影響［47］, 降低睪丸功能和精子質量。其他一些藥物, 如抗病毒藥利托那韋和瑞德西韋, 也可能會對男性生殖系統產生負面影響［48］, 但目前尚無足夠的證據來支持這種觀點。

此外, 一些藥物可能會影響男性生育能力。例如,長期使用某些抗高血壓藥物可能會影響勃起功能和精子質量［33］。

3.2 疫苗 相較于女性, 男性疫苗接種后癥狀風險較低［2］, 疫苗可以在保護人體免受病毒感染的同時,減少病毒在體內復制和傳播, 從而減少生殖系統疾病的風險［49］, 疫苗接種也不會對男性生殖系統產生任何負面影響, 研究表明接種疫苗與精液質量和睪丸功能無關, 也不會影響精子形態、濃度和活力［50］, 但是最近對Gat 等［51］的縱向研究旨在研究COVID-19 BNT162b2(輝瑞)疫苗對精液捐贈者精液參數的影響,作者表明, 接種疫苗3 個月后精子濃度和總動產數有選擇性地暫時下降, 隨后是逐漸恢復正常, Pourmasumi等［52］最近的敘述性審查報告稱, 沒有證據表明疫苗導致生殖功能受損。接種疫苗可能有助于保護男性生殖系統, 保護男性生殖系統免受COVID-19 感染導致的炎癥和損傷。

對465 例接種疫苗患者的橫斷面調查顯示： 71%的人報告沒有影響, 3%的人報告下降, 2.7%的人報告改善, 23.3%的人無法評估影響, 研究者根據參與者的年齡組和疫苗接種后的持續時間進行了分析, 發現無論受試者的年齡或疫苗接種后的持續時間如何,COVID-19 疫苗接種并不影響男性性功能, 包括勃起功能、性高潮功能、性欲、性交滿意度和整體性滿意度［53］。

3.3 防護措施 除了接種疫苗外, 采取防護措施也是預防COVID-19 的重要方式之一。這些措施包括佩戴口罩、勤洗手、保持社交距離、避免擁擠場所等, 這些措施有助于保護男性生殖系統。例如, 佩戴口罩可以減少吸入病毒的風險, 避免COVID-19 后導致的生殖系統炎癥和損傷；勤洗手可以減少手部病毒的傳播,避免感染的同時也減少了手部病毒接觸生殖器官的機會。此外, 保持社交距離和避免擁擠場所可以減少COVID-19 感染的機會, 從而減少了可能導致生殖系統疾病的風險。

4 討論和展望

從目前的研究來看, COVID-19 會對男性生殖系統產生多方面的影響。首先, 病毒可以通過多種途徑感染生殖系統的各個部位, 包括睪丸、前列腺、尿道等,導致生殖器官的炎癥和損傷。其次, 病毒也會對男性生育能力產生一定的影響, 包括睪丸受損和炎癥、精液質量和數量下降等。此外, 病毒還可能對男性性功能產生影響, 包括勃起功能和射精功能障礙、性欲下降等。然而這些研究大多顯示出顯著的局限性, 例如樣本規模小, 不同程度的COVID-19 患者的入院率, 以及研究設計的異質性?？傮w而言, 這些因素還不能給出一致的結論。

目前, COVID-19 的研究仍在不斷深入, 未來需要進一步探究病毒對男性生殖系統的影響機制和具體表現, 以及相應的治療和預防措施。具體來說, 可以從以下幾個方面進行研究：加強病毒感染和生殖系統的關聯性研究, 進一步明確病毒感染對生殖器官的影響機制和具體表現；研究不同階段感染對男性生殖系統的影響, 包括急性感染和恢復期等, 以更好地指導臨床治療和康復；加強病毒學治療和藥物治療對男性生殖系統的影響研究, 評估其治療效果和副作用, 以指導病毒治療和藥物治療的合理應用；探究疫苗對男性生殖系統的影響, 包括疫苗對睪丸和精液等生殖器官和生殖功能的影響, 應建議將抗氧化劑與抵消細胞因子風暴影響的藥物結合使用, 以防止睪丸損傷并保持生育能力；進一步研究疫苗對男性生殖能力的影響；提高公眾的健康意識, 加強防護措施的宣傳和普及, 避免感染和傳播病毒, 保護男性生殖系統的健康。

此外, 盡管已經進行了許多關于COVID-19 和男性生殖系統的研究, 但仍然存在一些未解決的問題, 需要在未來的研究中進一步探索。例如, 目前尚不清楚COVID-19 對精子形態和運動能力的影響以及是否會影響男性生殖能力的長期后果。在未來的研究中, 應重點關注COVID-19 對男性生殖系統的長期影響, 特別是對生殖器官和生殖內分泌系統的潛在影響。此外,還需要進一步研究在COVID-19 治療中使用的藥物對男性生殖系統的影響, 并采取適當的預防措施以最大程度地保護男性生殖健康。

綜上所述, COVID-19 對男性生殖系統具有潛在的影響, 包括睪丸受損和炎癥、精液質量和數量下降、生殖器官結構和功能改變等。此外, COVID-19 治療和預防措施也可能對男性生殖系統產生影響, 因此需要更多的研究和注意。在應對COVID-19 的過程中, 應采取適當的措施保護男性生殖健康, 同時開展更多的研究以便更好地了解COVID-19 對男性生殖系統的影響和應對措施。