胃腸道間質瘤影像學研究進展

吳瓊, 姜慧杰

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤,C-KIT和PDGFRA基因異常激活突變為其主要發病機制,所有的GIST都有不同程度的生物學侵襲性[1],治療方式也因此不盡相同。CT、MRI及正電子發射斷層顯像(positron emission tomography,PET)等影像學技術可在病變的診斷和鑒別診斷、生物學行為評估、突變類型和療效預測等方面為臨床提供有價值的信息,在實現GIST個體精準化治療中發揮了重要作用。本文從診斷與鑒別診斷、評估基因突變類型、預測惡性潛能及預后、指導治療和療效評價等5個方面對GIST影像學研究進展進行綜述。

GIST診斷與鑒別診斷

GIST有廣泛的發生位置、生長模式及增強模式,圖像上小腫瘤多為邊緣清晰、均勻強化的黏膜下腫塊,大腫瘤形態常不規則,且因壞死、囊變而呈不均勻強化。巨大外生型GIST需與其他腹盆腔腫瘤鑒別,追蹤腫瘤供血血管有助于識別腹盆腔腫瘤的臟器起源,另外如“鳥嘴征”、“器官嵌入征”和“起源胃壁強化征”等特殊征象也可輔助診斷腫瘤來源[2,3]。

胃GIST是最常見的胃黏膜下腫瘤(submucosal tumor,SMT),這類腫瘤有類似的影像學表現,但生物學行為差異較大,彼此間的鑒別是當下研究的熱點之一。Liu等[4]結合影像特征(年齡>49歲、非賁門位置、邊界不規則、平掃CT值≤43 HU、強化不均一、壞死和無增大淋巴結)建立了識別GIST的簡易評分系統,≥4分判斷為GIST,<4分判斷為非GIST,準確度可達92%。Yoo等[5]研究了不同SMT的MRI特征,結果顯示當表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)值臨界值定為1.27×10-3mm2/s時更能有效地鑒別GIST與非GIST,其ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.816。在2022年核醫學和分子成像學會年會上有學者提出與18F-FDG PET相比,68Ga-RM26 PET的最大標準攝取值(standardized uptake value,SUV)更能區分GIST與其他SMT,準確率可達82.6%。近年來,隨著機器學習在醫學領域的廣泛使用,鑒別不同類型的SMT也有了進一步發展。Wang等[6]發現邏輯回歸(M2)模型在區分胃神經鞘瘤與GIST方面的診斷效能最佳(AUC值0.97);顧佳毅等[7]的基于卷積神經網絡的GISTNet模型鑒別GIST與非GIST的準確率(83%)基于傳統CT征象的GIST-Risk模型(75%)和兩位影像科醫生(60%、65%)。

有研究表明與小腸非GIST腫瘤相比,小腸GIST早期靜脈回流發生率更高,動靜脈期的CT值也更高[8]。十二指腸與胰頭毗鄰,發生于該處的GIST還常需與胰頭區腫瘤鑒別,Ren等[9]發現十二指腸GIST與胰頭神經內分泌腫瘤相比,腫瘤中心靠近十二指腸并以實性為主,且其動脈期CT值較低,延遲期CT值較高;另一項直方圖分析結果顯示,Vater壺腹周圍GIST直方圖分析參數均高于胰腺導管腺癌[10]。

評估基因突變類型

大多數GIST存在C-KIT(70%)或PDGFRA-α(10%～15%)突變,其他因缺乏上述基因突變而被稱為野生型GIST[1]。KIT突變型GIST對伊馬替尼有反應,其中KIT外顯子11突變型反應最佳,而PDGFR外顯子18 D842V突變及野生型GIST則對伊馬替尼無反應,因此準確評估基因突變類型對靶向藥物的選擇十分關鍵。

目前關于這方面的研究較少,且多基于CT圖像。Cannella等[11]發現PDGFRα突變和野生型GIST在門靜脈期的強化程度明顯高于KIT突變型GIST;Yin[12]等進一步發現KIT外顯子9突變型比KIT外顯子11突變型具有更高的強化率(門靜脈期腫瘤實質CT值/同一水平豎脊肌CT值)。還有極少數學者采用PET分析GIST有無C-KIT基因突變,結果發現有該基因突變的腫瘤存在延遲FDG攝取[13]。

影像基因組學是傳統放射成像擴展到分子基因組成像的一次成功嘗試,它將圖像特征與基因突變等基因表達模式相關聯,促進對腫瘤異質性的更深層次解釋和成像生物標志物的發展。Xu等[14]從門靜脈期CT圖像提取了30個影像組學特征進行紋理分析,首次發現標準差是KIT外顯子11突變的獨立預測因子。Liu等[15]從327例GIST患者中提取了1024個影像組學特征,同時還研究了傳統CT圖像特征,結果顯示用于預測腫瘤是否存在KIT外顯子11突變的主觀CT模型AUC值在訓練隊列和驗證隊列分別為0.7158和0.6777,當聯合影像組學特征和臨床因素后,AUC分別增加至0.8375和0.8105,該研究較前者樣本量更大,影像組學特征更多,更能全面體現影像組學在預測基因突變類型中的價值。

預測惡性潛能及預后

GIST生物學行為多樣,且具有潛在惡性,即使是小腫瘤也可能表現出侵襲行為,其危險度評估系統多樣,目前臨床應用最廣泛的是美國國立衛生院(national institute of health,NIH)2008改良版,它依據術后病理標本所示腫瘤大小、部位、核分裂像及是否破裂這4個指標將GIST分為極低危、低危、中危及高危。影像學可以提供形態學征象和定量指標等信息,對術前無創性預測GIST惡性潛能及預后有重要意義。

1．傳統形態學成像

傳統影像技術可提供較多與危險度相關的形態學征象。腫瘤直徑≥5 cm、非胃位置、外生性生長、瘤周粗大血管等征象常提示腫瘤屬于高危GIST。Wei等[16]發現量化腫瘤形狀(大角度/小角度)在預測 GIST的風險水平和核分裂象計數方面較最大徑更有優勢。

高度惡性GIST更容易發生囊變壞死。Su等[17]首次提出壞死與囊變是造成腫瘤異質性的兩個不同因素,只有壞死與危險度分級有關。Xue等[18]的研究進一步驗證了Su等的結論,他們發現純囊性GIST(cystic gastrointestinal stromal tumor,cGIST)是一類相對惰性的亞型,有較好的預后。由此可見,不能一概而論,要深入探索不同類型GIST變性征象,盡可能做到全面評估影像征象與腫瘤惡性潛能的關系。關于腫瘤強化程度的研究結果目前并未統一[17,19]。有些學者認為靜脈期強化相對值差異較小的GIST惡性程度較高,還有些學者則認為隨著危險度的升高,增強掃描各期腫瘤的CT值減低。

傳統形態學成像臨床應用最廣泛,但受到影像醫生主觀因素的影響,而且大多數影像特征沒有達到與已經使用的風險分層系統相似的準確度。另外目前的研究多集中于CT,但已有學者指出平掃MRI與增強CT在診斷GIST病變方面性能相當[20]?？傊?還需要更多研究(尤其是關于MRI的研究)來驗證傳統影像特征預測GIST惡性潛能及預后的可靠性。

2．功能成像

不同危險度的GIST在傳統CT/MRI中有許多重疊征象,功能成像可對腫瘤內部成分進行定量分析,從而更準確地評估GIST惡性潛能及預后。

多參數MRI將形態學指標和定量指標結合,在預測GIST危險度方面更有優勢,Zheng等[21]研究發現體積、ADC比值(腫瘤平均ADC值/右腎平均ADC值)和靜脈期流入指數[(腫瘤靜脈期信號強度-腫瘤平掃信號強度)/腫瘤平掃信號強度×100]聯合指標在鑒別極低-低與中-高危險度GIST中的敏感度、特異度和準確度分別為88%、94.29和91.7%。PET中與腫瘤代謝相關的定量標記物最大標準化攝取值( maximal standardized uptake value,SUVmax)、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume,MTV)和病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis,TLG)與GIST危險度類別密切相關[22],其中MTV和TLG是預測無復發生存期(recurrence-free survival,RFS)的獨立預后因素,它們比修改后的NIH標準能更準確地預測生存率。雙能CT經特殊后處理技術可獲得多種功能參數,彌補了傳統CT無法定量評估的缺陷。Zhang等[23]研究發現高危組的70 keV單能量成像的CT值、光譜曲線斜率和標準化碘濃度(normalized iodine concentration,NIC)均高于中低危組,而唐波等[24]卻認為只有動脈期NIC值在區分兩組胃GIST(中-高危險度與極低-低危險度)上才有價值,這可能與危險度分組和腫瘤部位的不同有關。還有學者嘗試利用雙能CT定量預測胃間質瘤Ki-67表達,結果表明靜脈期NIC值為最佳參數,診斷Ki-67高表達組的敏感度和特異度分別為90.9%和82.4%[25],有望為術前定量評估腫瘤細胞增殖能力提供新方法。

3．影像組學和深度學習

影像組學通過從影像圖像中提取基于形狀、像素強度和紋理的特征來獲取生物學信息,為診斷和治療應用提供影像表型分析,有效避免了影像醫生主觀因素的影響,理論上對GIST危險度分級的診斷效能要優于傳統方法。

Choi等[26]從門靜脈期CT圖像提取特征進行紋理分析,發現平均正像素、峰度與GIST危險等級和有絲分裂指數顯著相關;而Yang等[27]從三期MRI圖像中提取到了更多用來預測核分裂指數的紋理特征,其AUC值為0.906,可見選擇單一期相來評估危險度比較片面。Song等[28]的大樣本研究也支持這一結論,結果顯示三期(動脈期、門靜脈期、延遲期)聯合影像組學模型較單期影像組學模型有更好的診斷效能,且得到了外部驗證的支持。除了基于增強圖像外,Zhang等[29]還嘗試從非增強CT圖像提取特征并建立模型,結果顯示基于平掃CT影像組學模型的診斷效能優于基于增強CT的影像組學模型(訓練集AUC分別為0.965和0.936,內部驗證AUC分別為0.967和0.960,外部驗證AUC分別為0.941和0.899)。盡管單純影像組學模型的預測效能較好,但其忽略了臨床信息、特殊影像征象等的影響,Chen等[30]比較了四種模型評估GIST惡性潛能的效能,診斷效能由高到低依次為聯合模型(影像組學特征+腫瘤直徑+胃腸道出血+生長模式+瘤周粗大供血血管)、單純影像組學模型、主觀CT模型、臨床模型,可見聯合模型是預測GIST惡性程度更好的選擇。

Chen等[30,31]建立的基于支持向量機和殘差神經網絡的模型在預測局部間質瘤完全手術切除后的3年和5年RFS方面有良好到近乎完美的表現,且得到了內部和外部隊列的驗證。Fu等[32]提取了GIST患者T2WI、擴散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI)和ADC圖上的紋理特征,結果發現來自DWI和ADC圖上的紋理特征與總生存率相關性最強。Ki-67指數是腫瘤細胞增殖的標志,其值越高提示GIST預后越差。楊采薇等[33]基于增強CT建立的影像組學模型預測GIST Ki-67指數表達的效能良好,訓練集和驗證集的AUC值分別為0.802和0.730,當進一步結合腫瘤大小、含氣及系膜脂肪浸潤這3個傳統影像征象后,模型在訓練集和驗證集中的預測效能更高、更穩定,AUC值分別為0.823和0.731。

深度學習作為人工智能的強大算法之一,可以通過直接學習預測特征來簡化過程。此外,與經典機器學習相比,它可以自動提取更多高層次和抽象的特征,近年來在GIST預測領域得到了廣泛的應用。Kang等[34]基于增強CT圖像建立的深度學習模型可以準確地預測GIST的風險分類,且診斷效能優于影像組學模型,兩者在測試隊列中的AUC分別為0.90和0.84,外部驗證集中AUC分別為0.81和0.78,這可能是因為手動獲得的影像組學特征只能反映相對低階的簡單特征,缺乏風險評估的特異性。

無論選擇何種影像方法,何種期相及何種掃描方式(增強/非增強),影像組學都能良好地評估GIST惡性潛能及預后,其中包含多種特征的聯合模型能進一步提高預測效能,為臨床提供更優的預測方案。深度學習在提高預測精準度的同時,還能精簡過程、縮減時間,有望在GIST危險分層領域發揮更大的作用。

指導治療

1.手術治療

外科手術治療是GIST的主要治療方式,術前影像圖像三維重建技術實現了解剖關系的可視化,可輔助制定手術方案。其中電影渲染這一新興三維重建技術,能夠重建出高度逼真、更接近術中親眼所見的三維圖像,從而可以減少其他意外和解剖變異對手術的影響。

2.靶向藥物治療

突變類型和危險度的不同會影響GIST靶向藥物種類、劑量及治療時間的選擇。CSCO指南中提到伊馬替尼是KIT突變型GIST的一線治療藥物[35],KIT外顯子11突變者推薦常規劑量(400 mg),KIT外顯子9突變者推薦高劑量(600～800 mg);PDGFRα外顯子18D842V突變型GIST對阿泊替尼反應性好;而野生型GISTs目前尚無明確藥物可用。在治療時間上,中危胃GIST需伊馬替尼輔助治療1年,高危GIST至少需3年。

大多數對伊馬替尼有反應的GIST最終會產生耐藥性,新生血管及其通透性與腫瘤耐藥性有關。一項動物實驗研究結果表明,動態增強MRI參數容積轉移常數(Ktrans)和血管內體積分數(Vp)可以監測腫瘤血管化程度,從而區分出伊馬替尼耐藥群體(耐藥組Ktrans和Vp值顯著高于敏感組)[36]。因此,可以通過對新生血管的評估來選擇更恰當的靶向藥物,避免過多無效靶向藥物輔助治療。

療效評估

目前用于GIST療效評估的標準多樣,除了指南中推薦的實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)和Choi標準外,影像學提供的一些新型定量指標也可用來監測腫瘤進展,評估藥物療效,然而不同療效評估標準在實際應用中得到的結果并不完全一致,如何選擇最優標準是學者們一直探索的一大難題。

CT是GIST療效評價的首選檢查手段,郝英杰等[37]研究了胃GIST患者新輔助治療后的Choi評分、腫瘤體積減少率與組織學療效評價的相關性,結果顯示MSCT測量的腫瘤體積減少率與組織學療效評價相關性更強,由此可見體積評估比一維Choi標準更敏感和準確。但現在多數藥物主要通過抑制新血管形成來達到治療效果,對腫瘤大小并沒有明顯影響,因此基于尺寸的反應評估可能無法精確監測抗血管生成治療的效果。Meyer等[38]另辟蹊徑,利用雙能CT預測治療效果,結果發現雙能CT有效碘腫瘤負荷標準明顯優于CTRECIST 1.1和mChoi標準,而且此標準較少受腫瘤內出血和鈣化的影響,更有可能成為基于影像的治療反應標志物。

PET在開始治療的24 h內就能識別到腫瘤代謝活性的下降,較傳統的RECIST標準能更早、更精準地評估藥物療效。目前臨床最常見的是18F-FDG PET,主要依據半定量標準SUVmax從代謝水平層面進行療效評估,評估效能常優于CT等傳統成像方式。最近的一項研究還發現FAPI PET對GIST復發/轉移的檢出優于FDG PET陽性檢出率分別為80.2%和53.8%,尤其是肝轉移方面(陽性檢出率分別為87.5%和33.3%),彌補了部分病灶不攝取FDG的缺陷,有望成為監測GIST患者治療有效性的新型成像方式[39]。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)能通過量化腫瘤內部微結構特征為GIST靶向治療療效的預測提供有價值的定量指標。DWI是臨床最常用的fMRI技術,其提供的ADC值與治療反應相關,Tang等[40]研究發現GIST靶向治療2周后,ADC值變化率(%ΔADC)≥15%可判斷為治療有效,%ΔADC≤1%可判斷為反應不良;同年該團隊的另外一項研究發現分數微積分模型能更早、更準確地預測GIST對舒尼替尼二線治療的反應[41],該模型與之前的單指數模型相比,包括了更多定量參數(擴散系數D、反映組織成分均勻度的β值和代表水分子擴散間距的μ值),結果顯示聯合治療前的β絕對值和治療2周前后擴散系數變化率 ΔD的AUC值可達0.843,這又一次證明了GIST患者在靶向治療兩周后評估療效的可行性。體素內不相關運動(intravoxel incoherent motion,IVIM)除了能提供純水分子擴散運動的信息外,還能提供灌注信息,其相關參數中的快速擴散系數和快速體積分數比ADC值具有更高的評價效能。

小結與展望

從傳統形態學影像到影像功能成像,再到影像組學和深度學習,影像學越來越能精準、全面地評估GIST,是實現GIST患者個性和優化治療不可或缺的輔助工具,但它仍然存在一定問題:①難以判斷起源的巨大外生性GIST易被誤診為腹盆腔其他腫瘤,如Castleman病、孤立性纖維瘤等,但目前關于這方面的研究很少,以后可以多進行這方面的研究,切實解決影像醫生臨床工作中的問題;②目前關于基因的研究多集中于識別KIT突變方面,但其它不同突變類型的GIST在靶向藥物選擇方面也有差異,因此需要更多基因種類的研究;③目前的一些研究結果不統一,如腫瘤強化程度、熵值等與腫瘤惡性潛能的關系,這可能是因為目前多數研究樣本量較小,應用的具體技術也各不相同,因此還需要更大樣本量的研究;④影像組學分析缺乏標準化的方法,構建的模型穩定性和泛化能力較弱,因此需要提高標準化,采用更多前瞻性研究。在影像技術蓬勃發展的時代,挑戰即是機遇,各種功能成像方法、參數定量研究及人工智能必是未來研究的熱點,期待影像學在GIST領域取得更廣泛、更深度的進展。