兒童心肌病的研究現狀及診治進展

吳 寒,彭 茜△

(1.成都中醫藥大學,四川 成都 610072;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院兒科,四川 成都 610072)

心肌病(cardiomyopathy,CM)是由于心肌結構或功能異常引起心臟收縮或舒張功能障礙的一組疾病,預后差、病死率高,也是1歲以上兒童進行心臟移植的主要病因[1]。CM病因多樣,多數研究認為與遺傳因素、神經肌肉疾病、代謝性疾病以及一些遺傳綜合征有關。遺傳方式以常染色體顯性遺傳最為常見,在兒童患者中也可出現常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳以及線粒體遺傳等少見遺傳方式[2]。據西方國家相關研究表明,在2歲以內的兒童中,原發性CM的發病率約為1/10萬,與淋巴瘤、腎母細胞瘤等兒童腫瘤性疾病的發生率相當,男性多見,嬰兒期發病率較高,較年長兒高約8倍[3]。不同CM患兒臨床表現各不相同,可終身無癥狀,也可在任何階段發展成為心力衰竭(heart failure,HF),亦可出現惡性心律失常、血栓栓塞以及心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)等[1,2,4]。兒童CM根據其解剖及生理特點可分為五類,包括擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)、限制型心肌病(restrictive cardiomyopathy,RCM)、致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM)以及未分類的心肌病。臨床上以DCM多見,HCM次之,屬于未分類的心肌病范疇的心肌致密化不全(noncompaction of ventricular myocardium,NVM)居于第三位。

盡管兒童CM與成人CM有很多相似之處,但兒童CM有其自身特點,在許多情況下,其病因、危險因素和預后都與成人CM不同,其診斷和治療也較為復雜,因此將成人CM的分類和診斷方法用于兒童患者并不一定完全適用。隨著兒童CM相關研究的不斷進展,尤其是基因檢測技術的快速發展,更多的CM病因被發現,為兒童CM的病因診斷及基因治療提供了依據。美國心臟協會(American Heart Association,AHA)總結了兒童CM病因方面的最新認識和最新診斷方法,于2019年發表了《兒童心肌病的分類和診斷:AHA科學聲明》[3],是國內外首個關于兒童CM分類和診斷的共識聲明,為兒童CM的臨床診斷提供了思路。我國也于2019年首次發布了《中國兒童肥厚型心肌病診斷的專家共識》[5],2020年緊跟新冠疫情變化發布了《新型冠狀病毒肺炎防控形勢下兒童青少年慢性心力衰竭的臨床管理建議》[6]以及2021年發表了《兒童心力衰竭診斷和治療建議(2020年修訂版)》[7],為兒童CM的診斷和治療提供了重要參考。CM相關基因的基因治療亦在小鼠模型中取得了進展,為CM的治療提供了新思路,但目前未進行臨床試驗[8]。本文主要對兒童常見CM的研究進展進行了綜述。

1 DCM

DCM是最為常見的兒童CM,其特征為一側或雙側心室擴張并伴有心室收縮功能的下降[9]。研究表明其年發病率約為0.57/10萬,占兒童CM的50%～60%,最常發生于2歲以內的嬰幼兒[4]。兒童DCM臨床表現多樣,常常以咳嗽、多汗、生長遲緩以及呼吸急促等癥狀為首發癥狀就診,多數患者在診斷時已出現HF。與成人相比,兒童DCM的死亡率更高[10,11]。

1.1 病因DCM的病因復雜,主要包括原發性和繼發性兩大類,前者包括特發性、家族性以及遺傳突變等,而后者可由感染、中毒、炎癥、代謝性疾病、自身免疫性疾病以及某些遺傳綜合征等疾病所致[3]。DCM在多數情況下是病因不明的,約66%的兒童DCM為特發性DCM[11],30%～50%的特發性DCM具有家族史[3],表明該病具有遺傳易感性,但僅少數患兒可檢測出明確的致病基因突變。

1.2 遺傳學DCM通常為常染色體顯性遺傳。國內外多項研究表明,與DCM相關的致病基因超過60個,其中明確為致病基因突變的有14個,約40%的家族性DCM可檢測出明確的致病基因突變。編碼肌小節蛋白、細胞骨架、轉錄因子、核膜及連接蛋白等相關基因突變均與兒童DCM的發生有關,其中以肌小節蛋白相關基因突變最為常見,在肌小節蛋白相關基因突變中又以MYH7突變最多見[9]。

1.3 診斷DCM的診斷主依賴于影像學手段,由于兒童自身特點,兒童DCM的診斷需校正的人體表面積,同時符合以下兩項即可診斷:①基于正常人群體表面積測得左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)或左心室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic dimension,LVESD) Z值>2;②左室射血分數(left ventricular ejection fractions,LVEF)<55%,或左室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)<28%。與DCM相關的檢查各有其特點,超聲心動圖、心電圖、心臟磁共振(cardiac magnetic resonance imaging,cMRI)和心導管檢查有助于診斷DCM和確定疾病的嚴重程度,心內膜活檢有助于確定病因[1,3],而通過基因檢測則有助于DCM的病因及預后評估。

1.4 治療DCM的治療以治療HF、預防SCD的發生為主。血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotension-converting enzyme inhibitor,ACEI)、β受體阻滯劑以及利尿劑是治療兒童DCM的主要藥物,研究已證明這些藥物可提高HF患兒的生存率[12]。除此之外,Bonnet等[13]的一項隨機對照試驗表明,伊伐布雷定可在一定程度上提高DCM患兒的LVEF。Shaddy 等[14]進行的一項大型前瞻性試驗亦表明,沙庫巴曲纈沙坦可改善HF患兒的癥狀、降低患兒的死亡率和住院率[15]。除了藥物治療,左心室輔助裝置、植入式心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)以及心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)等非藥物治療也開始應用于DCM的治療。2018年美國心力衰竭學會(Heart Failure Society of America,HFSA)指南推薦,對于有嚴重心律失?；蛞阎行穆墒СｏL險的DCM患者,在LVEF降至≤35%之前,可考慮植入ICD[12]。CRT目前多用于成人的治療,研究表明通過CRT可提高DCM患者的LVEF,進而改善患者的預后及生存質量。但與成人相比,缺乏兒童進行CRT的證據[1]。對于進入HF終末期的DCM患兒仍需進行心臟移植。

1.5 預后DCM患兒的總體預后較差,40%～50%的患兒在確診后2年內死亡或者需要進行心臟移植[14]。多項研究表明,DCM患兒的預后與診斷時的年齡、性別、種族、LVEF大小、LVEDD大小、心電圖QRS-T夾角大小、cMRI是否提示延遲釓強化、是否存在基因突變以及就診時的心功能分級(NYHA/ROSS)等有關,LVEF降低是DCM患兒發生不良心血管事件的獨立危險因素。Long等[16]的一項Meta分析亦表明,與女性患兒相比,男性DCM患兒的長期預后更差,發生SCD的風險及死亡率更高。

2 HCM

HCM是指不能用血流動力學原因解釋的左心室壁肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH),通常不伴有心室擴張。成人HCM的發病率約為1/500,兒童HCM的年發病率約為(0.3～0.5)/10萬,1歲以下的嬰兒發病率更高,且常合并有遺傳綜合征[5,17]。HCM占所有兒童CM病例的35%～50%,發病率僅次于DCM,是青少年猝死的主要原因[18]。其臨床表現各不相同,包括HF相關癥狀、胸痛相關癥狀以及心律失常相關癥狀[19]。

2.1 病因HCM的病因多樣,包括原發性和繼發性兩方面,其中原發性HCM多數是由于基因突變所致,占50%～60%;繼發性HCM可繼發于先天性代謝疾病(如糖原貯積癥、溶酶體貯積癥等)、神經肌肉疾病以及一些畸形綜合征(如Noonan綜合征、Costello綜合征等)[5]。除了HCM以外,運動員、高血壓、主動脈瓣膜狹窄、肺實質或肺血管疾病、內分泌疾病、風濕免疫疾病以及心臟毒性暴露等非HCM患者也可出現LVH。

2.2 遺傳學HCM以常染色體顯性遺傳最為多見。自1990年Geisterfer-Lowrance首次發現了編碼肌小節成分的染色體位點(14q11.2-q12)是家族性HCM的致病基礎以來[20],國內外對于HCM遺傳學研究的了解逐漸加深,共發現了約30個基因與HCM的發病有關,包含1000多個突變,其中明確的致病基因有10個,包括MYH7、MYBPC3、TNNT2等[9]。30%～60%的HCM患者可檢測到明確的致病基因突變,以編碼肌小節蛋白的基因突變為主,占40%～60%[18]。在編碼肌小節蛋白相關的基因中,以MYH7基因和MYBPC3基因突變最為常見,約占50%[18]。除此之外,自2001年首次發現PTPN11基因突變與與Noonan綜合征有關以來,多種出現HCM表型的遺傳綜合征也逐漸發現,如 Danon病(LAMP2基因突變)、Pompe病(GAA基因突變)以及Fabry病(GLA基因突變)等[9,17]。

2.3 診斷HCM患兒的臨床表現是非特異性的,約1/4的HCM患兒有家族史,一旦存在HCM家族史或存在與HCM相關的全身性疾病,需警惕HCM疾病可能。HCM的診斷需要排除由于心臟負荷增加(如體力活動、高血壓、主動脈瓣狹窄或其他疾病)所致的LVH,同時滿足以下診斷條件之一時可診斷:①對于無HCM家族史且無癥狀的兒童,超聲心動圖顯示室間隔或左心室壁厚度≥15 mm,或左心室壁最大厚度Z值>2.5;②對于存在HCM或LVH家族史或者致病基因檢測陽性的兒童,超聲心動圖顯示室間隔或左心室壁厚度≥11 mm,或左心室壁最大厚度Z值>2;③不明原因LVH的患兒檢測出已知致病基因突變。對于已經確診HCM的患兒,需選擇性進行動態心電圖、運動試驗、cMRI等檢查進行預后及風險的評估[9,20]。同時,基因診斷對于家族性HCM有明確的診斷價值,兒童HCM基因檢測的總陽性率可達80%,因此推薦所有HCM患兒進行遺傳病因學篩查[5]。

2.4 治療目前尚無可逆轉HCM患兒心室肥厚的治療方法,治療的主要目標是減輕癥狀、預防SCD以及延長預期壽命。藥物治療是緩解HCM患兒癥狀的基礎,主要通過減輕左室流出道梗阻(left ventricular outflow tract obstruction,LVOTO)程度,降低其心肌耗氧量并減慢心率,進而改善心室充盈量緩解癥狀[18]。治療LVOTO的一線藥物是β受體阻滯劑[21],?stman-Smith等[22]的一項回顧性隊列研究表明,大劑量β受體阻滯劑是唯一一種可改善HCM患兒生存質量的藥物。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(通常使用維拉帕米)等二線藥物可用于不能耐受β受體阻滯劑的患兒。對于單藥治療后仍有明顯癥狀和LVOTO的患兒,可采用β受體阻滯劑聯合維拉帕米治療方案。通常不推薦使用利尿劑[18,19]。另外,一種新興的靶向藥物小分子肌球蛋白ATP酶抑制劑(MYK-461)可能有助于改善HCM患兒的心室肥厚[18]。除了藥物治療以外,室間隔肌切除術、射頻消融、ICD植入以及心臟移植等非藥物治療也用于HCM的治療。

2.5 預后HCM的不良預后主要包括SCD、HF以及中風,是青少年出現SCD的首要病因[9]。其預后取決于患兒診斷時的年齡、癥狀程度、以及是否有共存疾病。較年長患兒和青少年患兒在診斷時通常沒有或只有輕微癥狀,其預后一般較好;嬰兒期診斷HCM的患兒以及合并遺傳性代謝疾病或多發性先天性畸形綜合征的患兒預后通常較差。

3 NVM

NVM是一種罕見的心肌疾病,其特征性的病理形態學改變是有顯著的心室肌小梁形成,形成小梁層和致密層兩層結構。歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)將NVM歸類為未分類的CM,而AHA將NVM歸類為遺傳性CM[23]。NVM在兒童中的發病率僅次于DCM及HCM,國外研究表明在嬰兒中的發病率約為0.81/10萬,男孩更為常見[24]。NVM臨床表現多樣,可孤立存在,也可伴發其他CM類型、先天性心臟病、冠狀動脈異?；蛘吣承┫到y性疾病表現[3]。

3.1 病因NVM病因不明,包括先天性和獲得性兩大類,其中先天性NVM可能是由于胎兒發育過程中心室肌的正常致密化過程異常停止所致,編碼肌節蛋白、細胞骨架和核膜蛋白的基因發生突變可能是導致胚胎期心肌致密化失敗的潛在因素[25]。獲得性NVM則可能與心臟前負荷增加有關,如貧血、妊娠、高強度運動、左束支傳導阻滯及高血壓等情況。

3.2 遺傳學多項研究認為NVM與遺傳因素有關,20%～40%的NVM患兒具有家族史[25],且多數為常染色體顯性遺傳(55%),其中以肌小節基因突變最為常見(約占50%以上),肌小節蛋白相關基因突變中以MYH7最為常見(25%)。而X連鎖遺傳約占NVM患兒的7%,主要為TAZ基因突變(6%)。van Waning等[26]的一項多中心研究發現MYH7、MYBPC3和TTN突變是NVM中最常見的突變,1歲以內的NVM患兒檢測出致病性突變的陽性率更高[3,24,26]。除此之外,NVM還與一些線粒體突變、神經肌肉疾病相關突變、某些單基因遺傳綜合征以及染色體疾病有關[3,17,24,26]。

3.3 診斷目前尚無診斷NVM的金標準,主要依賴于超聲心動圖和cMRI等影像學手段[23]。常用的超聲心動圖診斷標準是Jenni[27]診斷標準,即:在超聲心動圖胸骨旁短軸收縮末期中,滿足以下條件可診斷:①心腔內存在向內突出的小梁以及小梁間隙;②小梁間隙間可見來自心腔的血流供應;③非致密層厚度與致密層厚度比值>2(幼兒>1.4);④排除其他先天性心臟結構異常。常用的cMRI診斷標準Peterson診斷標準,即:cMRI舒張末期滿足非致密層厚度與致密層厚度之比>2.3即可診斷[25]。

3.4 治療NVM沒有統一的治療方案。對于無癥狀的NVM患兒可長期隨訪,不予以藥物治療;對于有癥狀的患兒,ESC推薦采用與DCM一樣的治療方案,主要治療HF、惡性心律失常,并預防SCD。對于成人NVM患者建議抗凝或抗血小板治療,但對于兒童NVM的抗凝或抗血小板治療仍存在爭議。有研究提出,對于LVEF<35%的患兒應進行抗凝或抗血小板治療。亦有研究表明左心房較大是NVM出現血栓栓塞的獨立危險因素,對于這類患兒可能也需要進行預防性抗凝或抗血小板治療[28]。若藥物治療無效,必要時行心室輔助裝置、CRT以及ICD植入[24,25]。

3.5 預后多項研究報道了與NVM預后相關的危險因素,研究指出,LVEF降低是NVM不良預后的獨立危險因素。與無癥狀患兒相比,存在HF、血栓栓塞、心律失常等并發癥的患兒預后更差,死亡率更高[29]。研究亦表明,NVM的類型也與患兒的預后有關,如孤立型NVM患兒的預后常常較好,5年生存率約為94%,擴張型NVM預后常較差[3,24],合并Barth綜合征的患兒預后較孤立型NVM患兒好[29]?；蛟\斷也有助于預測NVM的預后,van Waning等研究發現存在基因突變的患者發生左室收縮功能障礙的風險更高,以具有多種基因突變或TTN突變的患者風險最高;除此之外,存在多種基因突變亦是發生主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的重要風險因素,而MYH7突變患者發生MACE的風險較低[24,26]。

4 ACM

ACM是一種遺傳性CM,主要病理改變為心肌細胞發生凋亡或壞死,并逐漸由脂肪和纖維結締組織所替代,是35歲以下人群發生室性心律失常以及SCD的主要原因[9]。ACM于1982年首次被描述,據國外相關流行病學資料顯示,其患病率為1/5000～1/2000[30],男女比約為3∶1[9]。根據心室受累部位可分為致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)、致心律失常性左心室心肌病(arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy,ALVC)以及雙心室型[31]。臨床可發生HF、致命性心律失常和SCD等惡性事件。

4.1 病因及遺傳學ACM通常為常染色體顯性遺傳,50%～60%的患者可檢測出致病基因突變,主要是編碼橋粒蛋白的基因發生突變所致。目前研究表明超過1400個基因突變與ACM相關,致病基因突變超過400個[9]。其中致病基因突變導致ACM的占比約為PKP2(34%～74%)、DSG2(5%～26%)、DSP(2%～39%)、DSC2(1%～2%)和JUP(0.5%～2%)[30]。研究亦表明,特定基因型與心臟受累部位或疾病嚴重程度有關,如PKP2基因突變者多表現為ARVC,DSP和PLN基因突變者多表現為ALVC,存在PLN基因突變者惡性心律失常事件的發生率更高[31]。除此之外,高強度體育鍛煉也會加劇橋粒體功能障礙,進而加劇心肌細胞的機械解耦,引發室性心動過速(ventricular tachycardia,VT)及SCD[30]。

4.2 診斷ACM診斷標準主要是由國際工作組于1994年制訂,并于2010年進行修訂,目前廣泛應用于ACM的臨床診斷。其診斷主要依賴于心電圖和信號平均心電圖、二維超聲心動圖、cMRI、右心室血管造影、心律失常、基因檢測和家族史,根據家族史、心律失常、心臟結構、組織病理學特分為主要診斷標準及次要診斷標準[32]。

4.3 治療ACM尚無治愈手段,主要的治療目標是減輕室性心律失常、預防SCD以及延緩疾病進展。治療方法包括限制運動、抗HF、抗心律失常以及預防SCD發生。其中限制高強度運動是治療的基礎,β受體阻滯劑是預防心律失常的一線藥物,當效果不佳時,可使用索他洛爾或胺碘酮,射頻消融可用于抗心律失常藥物治療不能耐受或無效的患兒,但這些治療均不能降低發生SCD的風險,預防SCD發生的唯一有效的方法是ICD植入。對于進行性心律失?；蝾B固性室性心律失常的患兒,需進行心臟移植[30,31]。近期Reisqs等[33]的一項小鼠研究表明,螺內酯可能能有效預防ACM患者心律失常的發生,但目前缺乏相關臨床數據支持。

4.4 預后ACM患兒的預后通常較好。其預后與是否存在基因突變有關,相關研究表明,攜帶基因突變的患兒預后較未攜帶基因突變的患兒差,而攜帶≥2個基因突變的患兒發生VT以及心室顫動的風險更高,出現左心室功能障礙、HF以及心臟移植比例更高[9]。

5 結論

CM在兒童疾病中是一種罕見疾病,近40%有癥狀的CM患兒接受心臟移植或在確診后的2年內死亡,一旦確診即存在較高的心臟移植率和死亡率。因此,進行合理的診療尤為重要?；驒z測有助于CM的診斷,2018年HFSA指南推薦[2],建議對所有CM患兒進行基因檢測,同時對于所有診斷為CM的患兒,都應詳細采集3代及以上的家族史,利于患兒和有風險家族成員的風險評估。綜上,在診斷CM時,應通過詳細的詢問病史、查體以及家族史情況,同時結合基因檢測綜合評估,這有助于了解兒童CM的分類,便于疾病的管理,改善患兒的預后及生活質量,進一步提高其預期壽命。