AFP、CEA、CA724、CA125聯合胃蛋白酶原檢測對早期胃癌的診斷價值

郭博偉 殷曉霞 張凡

胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤,2018年全球新增病例超過100萬,死亡人數接近80萬[1]。在我國胃癌發病率和病死率最高,且存在明顯的地區差異,嚴重威脅著人們的健康。由于早期胃癌患者大多數沒有明顯癥狀,導致早期胃癌的診斷率相對較低[2-4]。這使得早期發現胃癌對于提高患者的生存率變得尤為重要,因為早期胃癌手術的5年生存率可達到>90%,而晚期胃癌患者術后5年生存率僅為5%～15%[5-6]。常用的胃鏡檢查和活檢雖然有效,但具有較高的價格和有創性,使其在早期胃癌患者的篩查中難以普及[7]。因此尋找一種簡便易行且敏感度高的檢測方法變得至關重要。血清腫瘤標志物的檢測作為一種常用的腫瘤篩查方法[8],如甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原724(CA724)和癌抗原125(CA125)已被廣泛用于不同類型的癌癥診斷,包括原發性肝癌、結直腸癌和胰腺癌[9]?，F有的血清腫瘤生物標志物在胃腸道癌癥的敏感度和特異度方面表現不佳[10]。因此急需發現新的生物標志物以改善對胃癌的檢測。本研究旨在探討AFP、CEA、CA724、CA125聯合胃蛋白酶原(PG)在早期胃癌診斷中的價值。期望能夠為早期胃癌的診斷提供新的、有效的方法,并為臨床治療和預后評估提供更有力的支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年2月至2019年2月于我院確診的96例胃癌患者作為觀察組,選取106例胃炎患者作為良性組,108例體檢的健康受試者作為對照組。其中觀察組,男 59 例,女 37 例;年齡56～83歲,平均年齡(62.43±12.58)歲。良性組,男 63 例,女43 例;年齡52～84 歲,平均年齡(59.7±17.87)歲;對照組,男63例,女45例;年齡51～84歲,平均年齡(54.7±16.47)歲,胃癌和對照組均通過內鏡診斷并通過活檢確診。所有患者被告知該研究并表示同意。3組間年齡、性別比差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:① 入院前1周未使用特殊藥物;②未參加其他研究。

1.2.2 排除標準:①術前放療和(或)化療;②并發腹部、肺部、腸道和其他全身感染和嚴重的心血管疾病;③患有血液惡性腫瘤和多發性骨髓瘤的患者;④患有其他慢性病,例如肝硬化、高血壓等;⑤患者既往有其他癌癥病史;⑥患有自身免疫性疾病,例如類風濕性關節炎或全身性血管炎的患者。

1.3 方法 血清采集:采集不同組別參與者的空腹靜脈血10 mL,將血樣在 4℃下以3 600 r/min離心75 min,收集上層血清。AFP、CEA、CA724、CA125通過化學發光免疫分析法檢測。使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(芬蘭Biohit公司)測定血清 PGⅠ和 PGⅡ的含量。酶標儀測量 450 nm 處的光密度 (OD) 值。根據標準曲線計算PGⅠ和PGⅡ的含量,并計算PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)。

1.4 觀察指標 比較3組患者血清AFP、CEA、CA724、CA125和PG(PGⅠ和PGⅡ、PGR)水平。根據醫院標準正常參考值如下:AFP≤7 ng/mL,CEA≤6.5 ng/mL,CA125≤35 U/mL,CA724≤7 U/mL。以PGR>3為胃癌陽性界定值。

2 結果

2.1 3組患者PG和血清腫瘤標志物水平比較 觀察組AFP略高于良性組和對照組,但差異無統計學意義(P=0.096)。觀察組CEA、CA125明顯高于良性組和對照組(P<0.05)。觀察組的CA724、PGⅠ和PGR水平明顯低于良性組和對照組(P<0.05),但PGⅡ則差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者血清腫瘤標志物和PG水平比較

2.2 3組癌癥陽性檢出率 觀察組和良性組的AFP陽性檢出率分別為7.29%和7.55%,而對照組沒有陽性檢出,差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組CEA、CA125、CA724和PGR陽性檢出率分別為22.92%、30.21%、32.29%和30.21%,高于良性組和對照組(P<0.05)。聯合檢測觀察組的陽性檢出率達到68.75%,遠高于良性組(15.09%)和對照組(3.7%),差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組腫瘤標志物、蛋白酶原陽性檢出率比較 例(%)

2.3 使用血清腫瘤標志物的最佳臨界值診斷胃癌 針對不同標志物的單一診斷，CEA、CA125、CA724、

PGⅠ和PGR表現出較高的AUC值,分別為0.583、0.594、0.631、0.664和0.556。敏感度分別為15.67%、22.95%、52.65%和54.78%,而特異度較高,分別為97.2%、95.6%、86.75%和89.78%。聯合檢測這些標志物的AUC值為0.773,敏感度為72.80%,特異度為92.80%,顯示出更高的診斷效能。見表3,圖1。

圖1 PGⅠ、PGR、CA724、CA 125、CEA、AFP單一診斷和聯合診斷早期胃癌的ROC曲線

表3 腫瘤標志物、胃蛋白酶原單一和聯合診斷胃癌的價值

3 討論

胃癌是全球范圍內常見的惡性腫瘤之一,其發病率和病死率在許多國家均居高不下。盡管醫學科技的進步,但由于胃癌早期臨床癥狀的缺乏特異性,導致早期診斷和治療成為一項巨大的挑戰。因此,尋求一種具有高度特異度和高敏感度的早期胃癌標志物,以實現對胃癌的精確診斷,一直是當前醫學領域面臨的重大問題。

AFP、CEA、CA724和CA125是常見的腫瘤標志物,已在多種腫瘤的輔助診斷中得到廣泛應用。近年來,研究者們開始關注這些腫瘤標志物在早期胃癌中的診斷價值。同時,PG作為一種胃黏膜分泌的蛋白酶原,在胃癌發生、發展的過程中也扮演著重要的角色。然而,單獨使用這些標志物在早期胃癌的診斷中,敏感度和特異度都存在一定程度的限制,因此聯合檢測這些標志物和胃蛋白酶原是否能提高早期胃癌的診斷效能,尚需進一步研究探討[11-12]。

本研究收集3組患者的臨床資料,通過對比分析發現,在胃癌患者中,CEA、CA125水平顯著高于胃炎良性組和健康對照組(P<0.05)。然而,在血清AFP水平方面,胃癌患者與胃炎良性組和健康對照組之間差異無統計學意義(P>0.05)。同時,PGR水平也顯示了一定程度的變化趨勢,對照組的PGR最高,良性組次之,觀察組最低。這些發現進一步驗證了這些標志物在早期胃癌診斷中的重要潛力。PG是一種非活化的消化道上皮內特定的蛋白酶,它的2個不同的免疫活性亞群可以直接反應患者的胃黏膜腺體和細胞的數量,也可間接反應患者胃黏膜組織的萎縮情況。本研究發現相較于其他胃部疾病,觀察組的PGⅠ含量明顯降低。這種現象主要與PGⅠ基因的突變有關。在胃黏膜發生癌變后,癌癥因素對PGⅠ基因產生影響,導致其發生損傷和突變。同時,胚胎機體可能喪失了合成PGⅠ的能力,并改變了黏膜腺細胞狀態,從而抑制了PGⅠ的分泌[13-14]。同時PG作為一種與胃黏膜保護和維持正常功能密切相關的蛋白酶原,在胃癌患者中可能受到胃黏膜破壞和功能損害的影響,胃癌細胞可能分泌更多的腫瘤標志物,例如AFP、CEA、CA724和CA125,作為其惡性特征的體現。這些標志物的升高表達水平與胃癌分化程度、腫瘤大小、漿膜浸潤及淋巴結轉移有關,其水平可做為反映消化系統的腫瘤標志物[15]。從而在早期胃癌診斷中顯示出顯著差異。

本研究結果顯示,單獨使用血清CEA、CA724、CA125和PGR檢測對早期胃癌的陽性檢出率在觀察組、良性組和對照組之間差異均有統計學意義。這可能是因為這些指標在胃癌的早期診斷中具有一定的特異度和敏感度,尤其在胃癌患者中呈現明顯升高,有助于提高陽性檢出率。然而,聯合使用血清腫瘤標志物和PG的檢測顯著提高了早期胃癌患者的陽性檢出率,尤其是觀察組早期胃癌患者的檢出率有顯著提升。這表明不同指標的聯合應用可以互相補充,增強早期胃癌的診斷能力。不同腫瘤標志物和PG的組合,可以覆蓋更廣泛的生物學變化,從而提高了對早期胃癌的檢出率。

本研究以4種標志物和PG的正常值作為臨界值來判斷臨床標本的陰性或陽性時,發現4個標志物和PG在早期胃癌診斷中的特異度在單獨使用時都>95%,但是敏感度很低(3.85%～54.78%)。但4種標志物聯合PG診斷胃癌的敏感性達到72.8%,為了提高胃癌診斷的敏感度,使用 ROC 曲線確定了最佳臨界值。使用最佳截斷值,對于聯合檢測敏感度從54.78%提高到72.8%,AUC達到0.773。通過使用最佳截斷值,可以在敏感度和特異度之間找到一個平衡點,使得胃癌的早期診斷更加準確和可靠。同時,最佳截斷值還可以根據不同疾病階段和個體差異進行調整,進一步提高胃癌的診斷效率。

綜上所述,觀察組患者的CEA、CA125水平高于良性組和對照組。觀察組患者PG Ⅰ則低于良性組和對照組。聯合檢測這些標志物在早期胃癌診斷中顯示出明顯優勢,使得敏感度和特異度分別提高到72.8%和92.8%,較單獨檢測有明顯提升,為早期胃癌篩查和診斷提供有力的支持。