難治性局部晚期三陰性乳腺癌患者新輔助化療后腫瘤異質性1例

高永昌 姚慶娟

天津醫科大學總醫院普通外科，天津 300052

乳腺癌是根據患者的分子表達的腫瘤亞型分類而進行臨床治療決策的高發惡性腫瘤類型，三陰性乳腺癌是指雌激素（estrogen receptor，ER）、孕激素（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）三者表達陰性的特殊乳腺癌類型，具有侵襲程度高、復發轉移率高、預后差等特點，且缺乏有效治療藥物［1］。本研究的三陰性乳腺癌患者在新輔助化療后出現腫瘤基因異質性，患者恢復良好，現報道如下，以期對其亞群分類和臨床治療提供更多啟示作用。

病例資料

1.一般資料

患者43歲，女性，發現“右乳腺及右腋下腫物1月余”于2022年8月1日收入天津醫科大學總醫院普通外科，查體：右乳外上象限可觸及大小約3.5 cm×3.0 cm×3.0 cm腫物，質硬，腫物活動度差，邊界不清，按壓無觸痛，皮膚無紅腫，乳頭無內陷，無溢液，無皸裂，無靜脈曲張，無橘皮樣變及酒窩征；左腋下可觸及大小約1.8 cm×1.5 cm×1.0 cm腫物，質韌，位置固定，活動度差，邊界不清；左側乳腺未觸及明顯腫物；左側腋窩及雙側鎖骨上未觸及腫大淋巴結。本文符合《世界醫學會赫爾辛基宣言》的相關要求。

2.粗針穿刺病理

右乳腫物粗針穿刺活檢：浸潤性癌，免疫組化染色癌細胞DLG3、CSN5、ZEB1、E-cadeherin和P120膜陽性，ER、PR和P63陰性，Her-2（0），Ki-67 index約90%，乳腺髓樣癌不除外；右側腋下淋巴結粗針穿刺活檢：轉移性低分化癌，免疫組化染色：癌細胞CK和CK7陽性，GATA-3陰性。

3.影像學檢查

乳腺及腋窩超聲示：雙側乳腺腺體增厚，顆粒增粗，回聲不均勻，右側乳腺10點鐘方向、距乳頭1.0 cm處腺體內可見一大小約2.8 cm×2.5 cm×1.8 cm低回聲腫物，似與導管關系密切，邊界清晰，形態欠規則，內回聲欠均勻，邊緣呈分葉狀，后方回聲增強，其內可見動脈血流信號，阻力指數（RI）：0.75。左側乳腺可見多發導管擴張，較寬處約0.17 cm，透光尚可。超聲提示：雙乳腺增生樣改變，右側乳腺10點鐘低回聲腫物（BI-RADS分級5級），左側乳腺多發導管擴張。雙側腋下多發淋巴結腫大，右側較大的約2.9 cm×0.8 cm，不除外轉移，結合臨床。

腹部強化計算機體層成像（CT）示：（1）肝多發囊腫；（2）雙腎多發囊腫；（3）考慮脾囊腫；（4）子宮體積增大，形態欠規整，多發外突軟組織密度結節，考慮子宮肌瘤可能，宮腔內節育器影；必要時行磁共振成像（MRI）檢查；（5）外陰部偏左側點狀致密影；（6）少量盆腔積液。

頭顱MRI檢查：顱腦MRI平掃腦質未見確切異常，結合臨床。

全身骨發射體層儀（ECT）檢查：未見典型骨轉移性病變圖像，建議定期復查。

4.新輔助化療及評估

患者初步診斷為：（1）右側乳腺癌（T2N2M0，ⅢA期）；（2）右側腋窩淋巴結轉移性癌。遂行上腔靜脈造影，輸液港植入術，于2022年8月至2022年11月行4個周期TEC方案（多柔比星脂質體60 mg+多西他賽130 mg+環磷酰胺0.8 g）新輔助化療。

患者于2022年11月15日行乳腺及腋窩彩超示：右側乳腺腫物術前化療，右側乳腺外上象限10點鐘方向腺體結構紊亂，腺體回聲欠均勻，未見明顯腫物及結節回聲。右側胸壁近腋窩處可見大小約0.7 cm×0.3 cm低回聲結節伴鈣化，異性淋巴結？較前次檢查縮小。

乳腺MRI：（1）右側乳腺外上條片狀輕度強化影，左側乳腺內側小片強化影，未見明確惡性征象，建議結合臨床隨訪復查；（2）雙側乳腺腺體輕度增生；（3）左側乳腺血管影較對側粗大，請結合臨床；（4）雙腋下多發小淋巴結。

5.手術治療及術后病理

患者于2022年11月25日行右側乳腺癌保乳術，術中標本各切緣冰凍病理回報陰性，右側腋窩淋巴結清掃術，腋下引流術。手術成功，術程順利，患者術后恢復良好后出院。

術后病理回報：（1）（右側乳腺腫物）乳腺腺病伴纖維腺瘤形成，小灶導管上皮普通型增生，間質纖維組織增生，免疫組化染色示；DLG3、P63肌上皮陽性，CK5/6和Calretinin局灶陽性，ER散在少許陽性，PR和P63陰性，Her-2（0），Ki-67 index約1%，CSN5、ZEB1陰性；未見癌殘留；（2）（右側腋窩）淋巴結未見轉移癌（0/20）；（31）（肌間）淋巴結未見癌組織。

患者新輔助化療后Miller-Payne（MP）分級為5級。后繼續行TEC方案化療至共6個療程?；颊邿o復發轉移，恢復良好，隨訪至今。

討 論

三陰性乳腺癌是最致命的乳腺癌特殊亞型，具有高異質性、侵襲性，缺乏有效的生物基因治療靶點，無法從內分泌治療、生物靶向治療中獲益，三陰性乳腺癌的新型靶向藥物開發，包括PARP抑制劑、抗體-藥物偶聯物和免疫檢查點抑制劑，這些藥物正在徹底改變治療領域，并為早期三陰性乳腺癌患者和晚期疾病患者提供新的機會，目前的治療方案只是冰山一角［2］。因此，化療仍然是三陰性乳腺癌治療的標準一線方案，但不幸的是，治療過程中經常產生耐藥性，耐藥為在化療治療過程中存在腫瘤微環境、藥物外排、癌癥干細胞和大量腫瘤細胞的復雜相互作用、信號通路的改變等多方面的因素［3］。三陰性乳腺癌的高異質性突出表現在幾種分子特征上，具有特定的突變和信號通路的異常激活，為成功治療帶來了重大障礙，同時，對異質性基因的研究也可能逆轉患者的化療耐藥機制［3-4］。

本例患者為臨床Ⅲ期的局部晚期三陰性乳腺癌，在經過4個周期的新輔助化療（TEC方案，多柔比星脂質體60 mg+多西他賽130 mg+環磷酰胺0.8 g）后得到臨床緩解，成功進行了乳腺癌保乳根治術，術后新輔助化療病理分級5級?；颊邔π螺o助化療反應較好。進一步研究發現該例患者在經典TEC方案新輔助化療后出現分子亞型的異質性改變，出現ER轉陽，Ki-67高表達至低表達，且出現CSN5、ZEB1陰性表達。而在體外實驗研究中，發現CSN5通過調控ZEB1的賴氨酸位點蛋白泛素化降解，進而影響三陰性乳腺癌細胞的侵襲遷移能力［5］。在腫瘤微環境改變時，分子亞型由三陰性向Luminal A/B亞型轉變中，并且存在某一種或者幾種關鍵基因異質性改變的三陰性乳腺癌亞群，才會出現對化療耐藥性的逆轉?；疾喨褐谐霈F分子亞型的轉變，Ki-67、CSN5和ZEB1等分子基因突變類型，可能會造成這種耐藥的分子機制突破。

乳腺癌是異質性的，即使在相似的組織學和分期內，對新輔助化療的反應也不同。在Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的不同腫瘤亞型評估對新輔助化療和手術的臨床/病理反應的回顧性研究中，對激素受體、Her-2和Ki-67進行免疫組織化學分析（IHC），發現病理完全反應更常見于luminal B和Her-2陽性病例亞型［6］。由于ER陰性患者，包括三陰性乳腺癌亞群，對不同的化療表現出高度異質的反應，因此，很難為他們選擇最有益的化療治療方法。應用4種標準化療藥物的單藥物生物標志物模型：紫杉醇（T）、5-氟尿嘧啶（F）、阿霉素（A）和環磷酰胺（C），以預測接受聯合化療治療的ER陰性乳腺癌患者的反應和生存率，靈活地組合這些單獨的藥物生物標志物，以預測接受不同新輔助化療藥物治療的2個獨立ER陰性乳腺癌患者隊列的患者預后，發現對于ER陰性和三陰性乳腺癌亞組，預測的應答患者比無應答患者生存率顯著提高，這種基于單一藥物生物標志物的靈活預測能力可以讓我們選擇對ER陰性乳腺癌個體患者最有益的新藥物組合［7］。三陰性乳腺癌的異質性使其治療方法復雜化。以達到病理完全緩解（pCR）為終點的局部晚期乳腺癌治療新輔助化療并不總是成功的，評估局部晚期乳腺癌對新輔助化療的臨床病理特征、生物標志物狀態和反應非常重要［8］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明高永昌：實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章；姚慶娟：對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻