麻風治療發展史

毛 翀 熊俊浩

四川省醫學科學院·四川省人民醫院,電子科技大學附屬醫院,四川成都,610072

麻風是一種由麻風分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)引起的主要侵犯人體皮膚和周圍神經系統為主的慢性免疫性傳染病[1]。如未及時診治,該病可能對患者皮膚、四肢及神經系統等造成永久性的損害,它是造成人類畸殘的主要疾病之一[2]。

1 1873年之前的麻風治療時代

麻風是世界上有記錄的最早的傳染病之一。中國是麻風防治的最早探索國之一。在我國春秋戰國時期的古典書籍《素問》、《論語》中就有對麻風的相關記載。戰國時期就有“癘所”、“癘遷所”等麻風患者的救助場所。秦朝設有“癘人坊”集中收治麻風病人,這些都是世界上早期的針對麻風的隔離措施。元朝《丹溪心法》中提出了一種叫“大風子”的藥物,但書中記載它只對部分病人有效;明朝還有一本關于麻風的專著《解圍元藪》,書中未提到有明顯療效的治療藥物。

在全球醫學科學技術不發達的時代,人們“談麻色變”,麻風病被“妖魔化”,各國普遍認為麻風不可防治,病人要早隔離。麻風病人長期被歧視、被驅逐,許多患者被“封鎖”在與世隔絕的村野或孤島,終生隔離曾是許多麻風患者的“宿命”。世界各國幾乎都存在著曾專門關押過麻風病人的地方,如美國北兄弟島、夏威夷的卡勞帕帕半島,在中世紀歐洲有約19 000家麻風隔離所等,這些都是關押過麻風病人的“隱秘的角落”。

2 1873年開啟麻風治療新時代

1873年2月28日,挪威醫學科學家阿莫爾·漢森(Hansen)借助顯微鏡觀察,在麻風患者的皮膚結節中發現了麻風分枝桿菌,它是一種抗酸性桿菌,往往存在于巨噬細胞中,可引起麻風病;而且研究還發現長期與患者密切接觸可能會發生傳染。從此人們對麻風的認識開始進入一個新的科學時代。人們為了紀念漢森的功績,又將麻風病稱做“漢森病”。

2.1 氨苯砜單療時代 經過對麻風分枝桿菌的不斷深入研究,終于在20世紀40年代合成了一種叫氨苯砜(dapsone, DDS)的藥品,該藥為砜類抑菌劑,其作用于細菌的二氫葉酸合成酶(DHPS),干擾葉酸的合成,影響菌體合成蛋白質。另外該藥還有抗炎作用,對嗜中性粒細胞受到刺激后產生的有毒性的氧自由基等物質有明顯的清除作用,同時還可以抑制中性粒細胞的聚集及活化,減少炎癥介質的釋放,從而減少對機體損傷。研究發現DDS對麻風桿菌有較強的抑制作用,能抑制低度或中度耐DDS麻風菌株的繁殖。因此DDS逐漸用于對麻風的治療。

但是在各國應用氨苯砜治療麻風中,逐漸發現麻風病單一藥物的治療存在著療效緩慢,療程較長,甚至有些患者需要終身服藥治療,這導致大部分患者難以堅持,最終選擇放棄治療。并且通過鼠足墊實驗中發現了砜類抗藥菌株的存在,臨床觀察中也發現砜類藥物耐藥問題[3]。

2.2 聯合化療時代

2.2.1 聯合化療 20世紀60年代初,利福平(rifampicin,RFP)和氯法齊明(clofazimine,B-663)這兩個藥物也被合成了。RFP為半合成廣譜殺菌劑,與依賴DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結合,抑制細菌RNA的合成,防止該酶與DNA連接,從而阻斷RNA轉錄過程。其殺滅麻風桿菌的速度非?？?是迄今為止對麻風桿菌最有效的殺菌藥物。其活性比任何單一抗麻風藥物作用要強。B-663為一種亞胺基吩嗪染料,它通過與分枝桿菌的DNA結合抑制轉錄而起到抑制分枝桿菌生長的作用,同時具有抗炎作用,可治療和預防麻風結節性紅斑。B-663有組織蓄積性,在組織中的分布極不平衡,所以目前該藥在動物中抗麻風菌的最低抑菌濃度還不能最終確定。

1960年Shepard報道小白鼠足墊繁殖麻風桿菌成功,這為鑒定藥物療效和篩選新的抗麻風藥物提供了可靠的方法,把麻風的化療建立在客觀的細菌學和藥理學的基礎上,麻風化療研究有了很大的進展。

1981年全球麻風化療研究委員會主席Levy在日內瓦召開的麻風控制規劃化療研究組會議上提出了防止發生耐藥并解決持久菌的問題,強調了聯合化療的重要性,即聯合應用兩種以上具有殺菌作用的抗麻風藥物[4]。WHO研究組正式提出建議所有麻風患者應接受包括氨苯砜、利福平和氯法齊明三種作用機制不同的抗生素聯合化療方案,簡稱MDT(multidrug therapy)方案。這種藥物聯合可殺滅病原體并能使麻風患者治愈。WHO提出MDT方案的理論是基于巴黎六大醫學院微生物系Grosset教授為首的研究團隊長期研究結核病的治療方案,專家委員會認識到結核分枝桿菌和麻風分枝桿菌有許多相似之處,為增加麻風病的治療效果,減少副作用,降低耐藥性應該借鑒結核病的治療經驗,采取麻風聯合化療方案,此理論的提出得到了時任WHO專家委員會治療工作組的中國麻風專家,來自上海皮膚病研究所的紀寶宏教授的高度評價和大力支持。紀寶宏教授也在完成了在WHO的工作任期后來到巴黎,投身到了Grosst教授的麻風聯合化療的研究團隊中,繼續為麻風聯合化療方案的完善和發展做出自己的貢獻,直到2010年因病在巴黎去世。

1981年,WHO根據皮膚涂片查菌的多少和皮膚受累的數目將麻風病分為多菌型(multibacillary,MB)麻風和少菌型(paucibacillary,PB)麻風。從麻風聯合治療最初推行開始,治療的療程一直存在爭議。1997年WHO麻風專家委員會推薦將MB麻風患者的治療療程縮短為1年。全球多數國家接受WHO常規多藥聯合治療(regular multidrug therapy,R-MDT)方案:PB用(RFP+DDS)治療6月,MB用(RFP+DDS+B663)治療12月。2002年,為了進一步簡化治療方案,WHO提議所有麻風患者均采用半年“統一聯合化療”(uniform multidrug therapy,U-MDT)方案,即用(DDS+RFP+B663)治療6個月。巴西[5]為了對比兩種不同的治療方案,對2007-2015年診斷的MB麻風患者在采用U-MDT與R-MDT治療后麻風的復發率進行隨機對照研究,其結果顯示U-MDT和R-MTD的治療后復發率無明顯差別。

在一項針對麻風患者MDT的臨床觀察研究中[6],對MB患者采用U-MDT治療的復發率、安全性和依從性等進行比較,發現PB中有2例復發(發生率=0.023;風險=0.11%),MB中4例復發(發生率=0.07;風險=0.37%),對U-MDT的依從性為99%。提示U-MDT是目前全球麻風流行國家治療麻風的一種可接受的方案。但U-MDT的治療療程太短,目前循證醫學證據還不是太充足,該方案在部分國家仍存在爭議。

2018年WHO再次推薦一種新的治療方案,即對所有的MB麻風患者采用RFP、DDS和B-633治療12個月,對PB患者,采用R-MDT方案治療6個月,這個推薦方案同樣存在爭議[7]。

麻風聯合化療在全球已推廣多年,該治療方案可以有效降低單一藥物所導致的麻風分枝桿菌耐藥性風險,極大地縮短了麻風病的治療療程,便于在世界范圍內推廣使用,極大地推動了各國麻風病防控工作的進展。據報道全球大范圍地區麻風的新發病率呈現逐年下降趨勢,目前有些地區已達到消除麻風病危害的水平[8-10]。

2.2.2 聯合化療的問題 隨著對聯合化療的進一步研究,不可忽視的是聯合化療藥物并非沒有毒性,藥物的不良反應可發生在麻風的治療過程中及之后。近年來聯合化療藥物導致的不良反應病例也常見報道[11-14],其中氨苯砜(DDS)是引起藥物不良反應最常見的藥物,可能引起嚴重的藥物超敏反應,稱為氨苯砜綜合征(簡稱:DDS綜合征),主要表現為:發熱,皮疹(紅斑丘疹/剝脫性皮炎),肝、脾、淋巴結腫大,黃疸,肝功能異常等,該不良反應發生率較高,易誤診,死亡率高。Guragain[15]在一項關于MDT的臨床觀察研究中指出,DDS的不良反應中黃疸占77.77%,剝脫性皮炎占44.44%,其中有4例患者死于嚴重的藥物不良反應。Thangaraju等[16]報道了1例接受1個月R-MDT后發生嚴重藥物不良反應的麻風患者,該報道指出DDS綜合征引起的死亡占麻風患者藥物治療后總死亡率的9.9%。我國山東省醫學科學院皮膚病研究所張福仁教授為首的研究團隊在世界上首先成功發現了人類易感基因HLA-B*1301與氨苯砜誘發的DDS綜合征具有相關性,據此,推薦麻風病人在使用氨苯砜治療前進行HLA-B*1301等位基因篩查,這樣能有效降低DDS綜合征的發病率,該基因檢測的敏感度85.53%,特異度85.69%,研究發現如果個體攜帶一個風險等位基因,則其使用DDS后發生DDS綜合征的風險是不具有風險等位基因的人的37.5倍;具有兩個風險等位基因,則其使用DDS后發生DDS綜合征的風險是不具有風險等位基因的人的110.8倍[17]。

從19世紀60年代以來,全球陸續有關于麻風患者對DDS、利福平耐藥的報道[18],部分聯合化療藥物呈現出了明顯的耐藥性[19-25]。近年來,麻風治療藥物的研究熱點是從基因分子水平來探索麻風復發與耐藥性的關系。哥倫比亞的一項研究顯示,從復發患者中分離出突變的麻風桿菌70%與耐藥性有關[26]。Benjak等[27]從患者皮膚組織提取的DNA中獲得了麻風桿菌基因組序列,并發現了最古老的耐藥菌株。關于HLA等位基因多態性與麻風易感性和耐藥性的關系,有許多值得研究的地方。墨西哥[28]的一項相關研究顯示HLA-A*28及DQB1*06與麻風易感性和耐藥性相關。近年來的研究表明,抗麻風藥物耐藥性的分子基礎是編碼活性藥物靶點的M．leprae基因內存在有點突變,但是,至今還沒有一個完善的結構基礎來解釋藥物的具體作用。Kai等[29]在麻風桿菌folP1 DRDR的兩個主要位點之間發現了一個非同義突變的CAG序列,但它是否影響麻風患者對DDS的易感性尚待研究。Nisha等[30]發現了一種潛在的可治療麻風DDS耐藥突變的folP1的先導化合物,其可有效治療DDS耐藥麻風。針對利福平的耐藥問題,在印度、巴西和哥倫比亞等國家,從麻風患者的復發和新發病例中觀察到較高的利福平耐藥問題,這些國家提出了加強利福平監測必要性的問題[31]。針對多藥耐藥的問題,Liu等[32]報道了耐多藥麻風桿菌感染病例。另外,MaedaS等研究表明對治療沒有反應的患者中存在多藥耐藥可能[33]。另外,原發性耐藥是指從未接受過麻風治療的患者對MDT的一種或多種藥物耐藥的情況。1996年,有研究報道2例LL麻風病例對R-MDT發生原發性耐藥[34],Rosa等[35]也報道了對氨苯砜原發性的耐藥問題,并指出根據分子耐藥性分析,耐藥的麻風桿菌主要在家族內傳播。近年來,研究者們利用DNA測序及PCR擴增技術檢測出麻風病人不同的耐藥靶點,耐藥麻風感染可由已耐藥菌株的傳播或在治療不足時選擇性耐藥突變引起[36]。

3 展望

麻風作為一個歷史悠久的全球性疾病被廣泛關注,對治療藥物及療程的不斷深入研究為麻風患者的治療有效性及安全性提供保障,然而麻風治療中出現的問題也給人們帶來了新的挑戰。

麻風患者的治療要著眼于在解決有效性,可實施性方面,其中有效性要尋找更多像利福平這樣的針對麻風分枝桿菌有強殺菌效果,副作用小的新藥物;在可實施性方面要研究更多的療程短,簡便易服用,能提高患者依從性的化療方案。麻風流行國家和地區持續發生的新發病例以及出現畸殘等問題需要多學科、多研究領域的學者們持續關注和共同努力。除了堅持WHO推薦的現行的常規的治療方案外,要探索更多的基礎性研究,如生物藥物,耐藥基因的研究,這樣可以豐富麻風聯合化療手段,有針對性地解決藥物有效性,病人耐藥性等問題。積極加強麻風病耐藥的監測,嘗試開發更多針對耐藥的聯合化療方案,以保障麻風患者得到及時有效的治療。針對全球麻風病發病長期處于平臺期的現狀,需要創新性的思維,麻風相關國家還需進一步加強溝通交流。從而真正踐行“全面消除麻風危害,共同走向文明進步”和實現“徹底戰勝麻風病,創造一個沒有麻風病危害的世界”的愿景[37]。