靜脈-靜脈體外膜肺氧合支持下影響新型冠狀病毒相關急性呼吸窘迫綜合征患者預后的因素

郭燕

(鄭州大學第二附屬醫院 重癥醫學科,河南 鄭州 450000)

新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)疫情發生以來,已擴散至世界的幾乎所有國家和地區,造成超過兩億人感染,上千萬人死亡,是一場影響深遠且非常嚴重的國際公共衛生事件。與此同時,COVID-19疫情大流行導致急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的患病率也從15%上升至30%[1]。ARDS是一種可導致低氧血癥、高碳酸血癥、肺動脈高壓、肺死腔增加以及肺順應性降低的過度肺部炎癥反應,保護肺的順暢通氣功能是目前臨床治療ARDS的主要手段[2],但其病死率仍超過60%。當常規方案效果不佳,機械通氣無法維持患者的供氧或患者出現了肺部損傷時,靜脈-靜脈體外膜肺氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation,V-V ECMO)就成為了首選的救援策略[3]。ECMO能夠維持患者的有效氣體交換,使醫生實行“超保護”策略,從而使患者的呼吸機相關肺損傷發生率大大降低,提升存活率。與常規通氣相較,ECMO治療可降低嚴重ARDS患者的病死率[4-6],是改善患者預后的挽救性手段。本研究收集分析了鄭州大學第二附屬醫院57例COVID-19重度ARDS患者接受V-V ECMO治療48 h后的情況,以及相關臨床特征,采取回顧性分析法有針對性地探討V-V ECMO治療COVID-19重度ARDS患者預后的影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象

將2022年12月10日至2023年4月30日鄭州大學第二附屬醫院收治的57例因 COVID-19 嚴重呼吸衰竭接受V-V ECMO治療的重度ARDS成年患者納入研究。(1)納入標準:①符合ARDS柏林定義診斷[7];②年齡32～94歲;③有完整的病歷資料;④氧合指數<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)3 h以上。(2)排除標準:①有過器官移植史;②在別院接受V-V ECMO治療再入住鄭州大學第二附屬醫院;③接受V-V ECMO 1 d內死亡或者家屬要求撤機;④有嚴重慢性肺部疾病(慢性阻塞性肺疾病、肺心病、肺纖維化)。ECMO適應證:(1)呼吸困難、發熱采取傳統方法治療無明顯效果,如機械通氣等;(2)氧合指數<50 mmHg且大于3 h;(3)氧合指數<80 mmHg且大于6 h,動脈二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)>60 mmHg且大于6 h以上[8];(4)機械通氣<8 d;(5)無抗凝禁忌證。

1.2 臨床資料

(1)患者基礎信息:性別、年齡、體重指數(body mass index,BMI)等。(2)基礎情況:基礎疾病、V-V ECMO應用時機(發病后第幾天)、發病時間。(3)應用V-V ECMO (48 h后)后臨床信息:動脈氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)、動脈血氧飽和度(oxygen saturation in arterial blood,SaO2)、乳酸(lactate,Lac)、動脈PaCO2、氧合指數、炎癥參數和使用的抗生素。讀取電子病歷了解患者的臨床信息。

1.3 V-V ECMO臨床處理

(1)采用V-V ECMO模式,股靜脈引出,頸內靜脈泵入,應用于所有患者,導管置入,以經皮穿刺靜脈置管作為穿刺方法。(2)V-V ECMO設備利用其系統配件包:離心泵、成人型氧合器和V-V ECMO套件管路。(3)V-V ECMO管理。鎮痛鎮靜:患者均接受鎮痛鎮靜治療,使用藥物包括瑞芬太尼、咪達唑侖。機械通氣:采用有創呼吸機輔助通氣治療,最大壓力為25～30 cmH2O(1 cmH2O=98.06 Pa),心率每分鐘12～15次,呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)為10～12 cmH2O,吸入氧濃度為50%?？鼓芾?采用普通肝素對患者進行抗凝治療,活化凝血時間保持在160～220 s,活化部分凝血活酶時間保持在40～55 s。動脈血氣分析:每次檢測時間間隔 6～8 h。氧源管理:SaO2>85%,氣體流量每分鐘3～4 L,PaO2保持大于60 mmHg。V-V ECMO撤機:患者呼吸情況得到改善或者呼吸衰竭,將V-V ECMO轉速及流量逐步降低至每分鐘1.5～2 L,關閉V-V ECMO后觀察4～6 h,如果SaO2>95%、PaCO2<50 mmHg,可撤除V-V ECMO。

1.4 研究方法和分組

采用回顧性研究,根據出院后30 d的存活情況把符合納入標準的患者分為幸存組和死亡組。本研究經鄭州大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審批(倫理批號2023163),在相關信息收集和使用過程中充分保護患者隱私。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 患者基本信息及基礎疾病情況

本研究納入的57例患者中,男37例,女20例,年齡32～94歲,39例患者合并基礎疾病,死亡組38例,幸存組19例。兩組性別、體重、BMI以及基礎疾病比較,差異無統計學意義(P>0.05),兩組年齡比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者基線數據分析[n(%)]

2.2 使用V-V ECMO(48 h)后臨床資料

接受V-V ECMO治療后48 h,兩組患者Lac和IL-6比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 接受V-V ECMO 48 h治療后兩組患者臨床資料比較

2.3 藥物療程

死亡組和幸存組抗逆轉錄病毒藥物使用情況比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組≥4種抗菌藥物使用情況比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者用藥信息比較[n(%)]

2.4 高血壓和糖尿病對V-V ECMO臨床參數的影響

比較有無高血壓和有無糖尿病患者V-V ECMO使用48 h后的臨床參數,結果顯示,有無糖尿病患者的PaCO2差異有統計學意義(P<0.05),其他差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 是否合并高血壓、糖尿病患者的相關資料比較

2.5 ROC曲線分析情況

對單因素差異有統計學意義的資料(Lac、IL-6、抗菌藥物使用種類)繪制ROC曲線,結果顯示:V-V ECMO使用48 h后Lac水平臨界值、IL-6水平臨界值的ROC曲線P<0.05,計算得出Lac臨界值為2.05 mmol·L-1,V-V ECMO使用48 h后IL-6水平臨界值為152.55 ng·L-1。

2.6 多因素分析

將死亡組和幸存組比較差異有統計學意義的變量以二分類形式納入logistic多因素回歸分析,其中V-V ECMO上機后Lac水平、IL-6水平和抗菌藥物使用種類以臨界值為分割點分為二分類變量(其中,V-V ECMO上機后Lac水平>2.05 mmol·L-1或者≤2.05 mmol·L-1,V-V ECMO上機后IL-6水平>152.55 ng·L-1或者≤152.55 ng·L-1),采用自變量逐步進入法,選取分類表中預測準確率總計百分比較高(預測總計百分比為78.9%)的模型,結果表明:V-V ECMO使用48 h后Lac水平和IL-6水平是影響患者預后的獨立危險因素。見表5。

表5 患者ECMO輔助期間logistic多因素分析

3 討論

目前國際上越來越多醫院使用V-V ECMO為ARDS患者進行通氣策略[9],有研究表明ECMO可為ARDS患者預后帶來益處[10],ECMO的應用亦可降低COVID-19相關嚴重ARDS患者的病死率[11]。但是,當下國內在運用ECMO治療重度ARDS患者時,影響因素多,治療過程復雜,并發癥頻發,總體成功率不一。COVID-19主要影響呼吸系統,但也會影響其他器官,包括心血管系統,該病毒容易引發心肌炎、大量肺栓塞、應激性心肌病、心律失常和急性冠脈綜合征等并發癥,特別是COVID-19相關的重度ARDS患者,影響和關聯因素更復雜,預后差異較大。有研究表明,COVID-19相關重癥ARDS的預后較腺病毒、巨細胞病毒等常見病毒感染引起的ARDS差[12]。因此,本研究采用回顧性觀察分析,探討影響重度ARDS患者預后的因素,為臨床使用V-V ECMO提供更多依據。

本研究結果顯示,Lac和IL-6是影響患者V-V ECMO預后的獨立因素。死亡組Lac水平高于幸存組,Lac水平是反映患者細胞內是否缺氧和全身組織氧合灌注情況的敏感標志物,本研究中的病例皆是由于COVID-19導致重度ARDS,所以在實施V-V ECMO治療前,因病毒對呼吸系統的直接打擊,導致肺部病變嚴重,存在組織氧合惡化或者Lac進行性升高的情況,Lac值均高于正常值,且死亡組大于幸存組。在實施V-V ECMO治療48 h后,幸存組和死亡組Lac水平差異有統計學意義,說明Lac水平若不能在V-V ECMO治療中得到及時糾正,則會直接影響患者生存率。

IL-6是接受ECMO治療期間死亡率的潛在有用的預后標志物[13]。事實上,新冠病毒能夠激活炎癥體[14],促炎因子水平的升高可導致ARDS發生風險升高[15]。同時,炎癥反應又是ECMO相關并發癥之一,接受ECMO治療后,促炎細胞因子會迅速升高[16],嚴重的炎癥反應可能會導致全身器官損傷和衰竭,平衡失調的炎癥穩態與升高的促炎和抗炎介質水平對于維持生命體征來說至關重要,所以,炎癥反應也可能是影響死亡率的重要危險因素[17]。本研究結果顯示,死亡組IL-6高于幸存組,患者接受V-V ECMO治療后,死亡組CRP高于幸存組,也提示在接受V-V ECMO治療期間存在炎癥反應,表明炎癥和預后之間的相關性。死亡組和幸存組的Lac、IL-6和抗生素種類存在差異,而logistic多因素分析顯示在接受V-V ECMO治療后Lac、IL-6是影響患者預后的獨立危險因素,而抗菌藥物使用種類并不是獨立危險因素,需要同多因素協同作用。

是否患有高血壓和糖尿病等基礎疾病對存活率沒有影響。但考慮到高血壓和COVID-19有共同的風險因素,包括老年、肥胖、潛在心血管疾病等,當這兩種疾病同時發生時,會導致這些合并癥加重。有研究表明,已有高血壓的個體如果感染COVID-19,患嚴重疾病和并發癥的風險更高[18]。同時,COVID-19感染可能使糖尿病患者的血糖水平難以控制,新出現的證據表明,COVID-19可能對某些個體的糖代謝產生長期影響,可能導致新發糖尿病或原有糖尿病惡化[19]。在應用V-V ECMO治療過程中,根據需要調整糖尿病管理計劃十分重要。本研究結果顯示,是否合并糖尿病患者的PaCO2比較差異有統計學意義,也說明糖尿病對COVID-19導致的重度ARDS患者接受V-V ECMO治療的預后效果有影響。這可能是由于在V-V ECMO過程中,血液被轉移到體外的氧合器,該氧合器在將CO2返回患者之前去除CO2并添加O2,這種體外循環,加上鎮靜劑和皮質類固醇等藥物的使用,會影響胰島素敏感性和葡萄糖調節。因此,V-V ECMO期間需要高度關注復雜的醫療干預措施、血糖水平的波動以及糖尿病藥物與其他藥物之間的潛在相互作用等。

目前本研究成果仍具有一定局限:(1)本研究為回顧性觀察研究,患者隊列規模明顯受限;(2)無非ECMO治療的患者作為對照;(3)缺乏持續監測指標;(4)缺乏對患者存活時間的分析。

4 小結

V-V ECMO是一項重要的體外生命支持策略,對由COVID-19導致的重度ARDS患者的治療可以取得明顯效果。Lac水平(>2.05 mmol·L-1)和IL-6(>152.55 ng·L-1)是影響COVID-19導致的ARDS患者接受V-V ECMO治療預后的危險因素。有基礎代謝病對COVID-19導致的重度ARDS患者接受V-V ECMO治療有一定影響,但尚不明確。本研究認識到ECMO的并發癥和可能導致的后果,提示應積極預防和改善ECMO的相關并發癥,例如炎癥反應,可起到改善患者預后的作用。