人工智能和影像組學在免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌中的應用進展

劉佳林 張皓

據國家癌癥中心統計,肺癌居中國惡性腫瘤發病率及死亡率的首位[1],非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為其最常見的病理類型。近年來,隨著免疫治療的發展,以細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)、程序性死亡受體-1(programmed cell death 1,PD-1)及其配體(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)為代表的免疫檢查點及相關抑制劑的研究,使非小細胞肺癌的臨床診療和疾病管理發生了巨大的變化。但仍然缺乏高特異度和高靈敏度的生物標志物來篩選免疫檢查點抑制劑治療可能獲益的患者人群,腫瘤患者在診療全階段有多次的影像學檢查,獲得了大量有關實體腫瘤的影像數據,而影像組學基于醫學影像以非侵入性的方式提取大量肉眼無法分辨的特征,獲得包括紋理特征和高階特征等反應實體腫瘤內部異質性的定量參數,彌補了侵入性檢查無法獲取全面的、整體的信息這一缺點[2]。人工智能算法同樣擅長從復雜的醫學圖像中識別定量特征[3],其在影像研究中常用的算法有:卷積神經網絡、支持向量機、隨機森林等。人工智能、影像組學與醫學的學科交叉,為腫瘤病變特征量化方法提供了新的方案,有助于臨床實踐中的縱向管理。

目前,影像組學和人工智能在免疫檢查點抑制劑應用于NSCLC的研究主要集中在兩個方面:(1)預測療效及患者臨床獲益,如:直接預測免疫治療的療效,或者通過預測PD-L1的表達及TMB等間接預測療效。(2)免疫治療相關不良反應的預測及鑒別。

一、免疫治療的反應性預測

1. 間接預測

研究表明,更高的PD-L1表達通常與更好的臨床獲益相關[4]。免疫治療前通常行穿刺活檢通過免疫組化計算腫瘤細胞陽性比例分數(tumor proportion scoring,TPS)作為應用免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)能否臨床獲益的判斷標準[5],但穿刺作為一種侵入性檢查,患者的接受度不高,可能發生出血、氣胸等并發癥,并且由于腫瘤內部的異質性,穿刺的部分組織難以獲得腫瘤整體信息。

部分臨床特征和影像征象與PD-L1表達水平相關,如腫瘤分化程度、腫瘤形狀、血管集束征等,有學者將這些臨床特征、影像征象和影像組學特征結合構建列線圖等,顯示出較好的預測效能[6, 7]。Wang等[8]使用3D ResNet神經網絡基于CT圖像開發了一種無創的預測PD-L1表達的深度學習系統,該模型具有穩健的預測性能,在驗證隊列預測PD-L1表達1%、1%～49% 和 ≥50%的曲線下面積(area under curve,AUC) 分別為 0.950、0.934和 0.946,并且基于以上PD-L1表達差異所實現的患者生存風險分層具有統計學意義,總體生存期一致性指數為0.89。該深度學習系統的開發和驗證為選擇適合免疫治療的患者并評估其預后提供了一種新的思路,當腫瘤組織無法獲取時,基于影像信息可以為臨床決策提供重要支持。

美國食品藥品監督管理局批準的另一項泛實體瘤免疫治療反應的生物標志物為腫瘤突變負荷(tumor mutational burden,TMB)[9],TMB是ICIs治療NSCLC療效的重要預測指標[10-12]。Wang[8]等發現腫瘤的分期、分化程度和病灶空泡征與TMB狀態相關,將這些臨床特征、影像征象和影像組學特征結合,構建TMB狀態預測模型,AUC為0.818。He等[13]使用4個帶有密集連接層模塊的密集卷積神經網絡(3D-densenet)識別腫瘤影像組學特征,使用全連接網絡作為分類器,對患者TMB水平進行二分類判斷,研究了放射組學標簽與TMB之間的相關性,該模型區分患者TMB水平高低的AUC在訓練集和測試集分別為0.85和0.81,優于單純影像組學特征和臨床病理特征模型。

2. 直接預測

一些臨床試驗表明,接受ICIs聯合化療的患者均有生存獲益[14-16],PD-L1表達水平的測定對臨床決策可提供的幫助信息有限[17],TMB對于NSCLC患者接受ICIs治療效果和預測模型是一種有效的生物標志[18],但TMB檢測耗時較長并且價格不菲,上述兩者并不是療效預測的理想生物標志物?；谝陨蠁栴},有學者[19]直接將CT圖像作為療效預測的生物標志物使用神經網絡對無進展生存期進行預測,Yang等[20]結合NCSLC患者基線CT影像組學數據及臨床病理信息,通過多因素邏輯回歸分析和Cox比例風險回歸分析,分別構建影像組學模型1和影像組學列線預測患者接受ICIs治療的持續臨床獲益,同時構建影像組學模型2和影像組學列線預測患者的2年無進展生存期。影像組學模型1及影像組學列線圖在驗證集預測患者接受ICIs治療的持續臨床獲益的AUC分別為0.795、0.877,影像組學模型2和影像組學列線在驗證集預測患者的2年無進展生存期的一致性指數分別為0.760、0.791。影像組學列線圖具有更高的總體凈收益,結果表明較高的影像組學評分、年齡較小并且無遠處轉移的患者可以從免疫治療中獲益。結合平掃及增強多模態影像學信息可進一步提高模型預測效能[21]。Ravanelli等[22]提取CT圖像上肺部病灶的直方圖特征,作為ICIs治療NSCLC患者預后和治療反應分層的預測因素。這說明基于CT的影像組學特征和臨床病理信息可用于識別最有可能從免疫治療中受益的NSCLC患者,可以指導NSCLC的個體化治療策略。Liu等[23]基于NSCLC患者基線CT圖像,使用L1特征選擇進行特征降維,分別訓練支持向量機、邏輯回歸、高斯樸素貝葉斯分類器,依據三個分類器所得到的分數進行風險分組并進行生存分析,三個分類器預測PFS和OS的平均AUC分別為0.73、0.61,一致性指數分別為0.92、0.79,預測PFS和OS的模型的平均風險比(HR)分別為6.22和3.54,算法模型分類所得兩個風險亞組的PFS和OS存在顯著差異。有研究對比深度學習神經網絡與機器學習預測NSCLC患者免疫治療后1年、3年、5年、7年的生存終點,結果顯示深度學習模型并沒有顯著提高預測效能[24]。人工智能和影像組學模型用于風險分層及預后預測有廣泛的前景,但是開發對結局的預測效能更加穩健的模型有待于更進一步的研究。

由于人工智能自身特性、算法與臨床應用關系的研究較少,深度學習的不可解釋性長期限制著預測模型的應用,Tian等[25]使用深度卷積神經網絡提取CT圖像的深度學習組學特征及傳統影像組學特征,分別建立PD-L1表達深度學習模型、影像組學模型、臨床信息模型,并研究各個模型及其融合模型與PD-L1表達狀態的相關性并預測患者對免疫治療的反應。其中PD-L1表達深度學習模型在驗證集鑒別患者PD-L1 TPS≥50%或<50%的ROC曲線下面積為0.76,并且PD-L1表達深度學習模型的預后分層效果優于臨床模型,結合兩者可進一步提高風險分層效能。此外通過生成類激活圖他們還發現,深度學習關注病灶的邊緣區域,這一區域的紋理特征有明顯的差異。這表明深度學習的方法有較好的能力通過CT圖像預測PD-L1的表達,并且對NSCLC患者的預后進行分層,從而指導臨床對腫瘤治療方式的選擇。此項研究以可視化的方法一定程度上闡明了神經網絡在醫學圖像上如何學習的,提高了神經網絡學習過程的可解釋性。同樣Zhu等[26]使用弱監督框架的基于注意力機制多示例學習(Attention-based multiple instance learning,a-MIL)方法對免疫治療生存獲益大于6個月的NSCLC患者進行預測,AUC可達0.8。Hozumi等[27]利用臨床信息,根據頻率和循證醫學的方法基于樹增強貝葉斯算法(tree-augmented na?ve Bayes ,TAN)開發人工智能模型,預測NSCLC患者接受免疫治療后的持續臨床獲益在驗證集的AUC均大于0.7,貝葉斯網絡模型采用的圖形模型形式的因果關系在可解釋性上有天然的優勢,可以利用專業知識選擇控制連接的節點,使用有較好解釋性的算法或模型對于臨床推廣使用有很大的幫助,并且可以轉移應用于NSCLC以外其他類型的癌癥。

3. 多組學模型

基因組學的發展加速精準醫學的實現,臨床醫生可使用的輔助診療信息更加多樣、可靠,使用多組學、多模態特征的方法對改進機器學習來預測 NSCLC 患者的免疫治療反應提供了定量依據。Vanguri等[28]融合影像組學、基因組學、病例特征基于動態注意力機制構建帶有掩蔽多示例學習模型來預測免疫治療反應,多模態模型的風險預測AUC為0.80。還有學者僅利用基因突變特征預測NSCLC患者免疫治療的反應性[29],其預測效能不及多模態模型[28]。Chen等[30]結合影像組學和PD-L1的編碼基因CD274作為預測工具,該工具預測PD-L1表達>1%、>50%、>90%的AUC分別為0.70、0.72、0.66;預測治療反應和肺炎發生的AUC分別為0.68、0.64;在生存分析高、低風險分組中同樣表現出較好的性能,HR為2.26、P為0.011?；蚣细患苑治鼋Y果顯示,該預測工具與組織缺氧和炎癥通路相關。Chen等人開發的影像基因多組學預測工具在PD-L1表達、治療反應預測、肺炎預測及生存分析分組等多個臨床應用中均表現出較好的性能,有較好的組學臨床泛用性。Saad等[31]采用集成學習策略將一個監督學習網絡、兩個以不同方式合并監督學習和無監督學習的混合網絡以及一個無監督學習網絡的4個三維卷積神經網絡組成集成框架,可以捕獲不同網絡中存在的共同或互補的信號,通過聚合多個模型減少單個模型的偏差和方差,該深度學習框架分析影像、臨床和病理對患者進行風險分層有良好的性能。

在PD-L1免疫組化染色和TMB檢測無法實施時,影像檢查結合多組學一定程度上作為預后相關生物標志物,Tunali等[32]根據CT影像組學特征構建模型以總生存期和無進展生存期差異對NCSLC患者進行風險分層,分層結果具有統計學意義,并且碳酸酐酶Ⅸ(carbonic anhydrase Ⅸ,CAⅨ)基因表達與影像組學特征的積分呈正相關。該研究不僅驗證了影像信息與NSCLC患者經免疫治療臨床獲益的關系,進一步結合基因分析闡明了分子水平的改變。

二、免疫相關不良事件

免疫檢查點抑制劑增強免疫系統活性的同時,可能誘發與呼吸系統、消化道、內分泌系統等有關的副作用[33-35],被稱為免疫相關不良事件(immune-related adverse events,irAEs),然而缺乏有效的生物標志物預測這類事件的發生。

1. 鑒別免疫檢查點抑制劑相關性肺炎和放射性肺炎

同步放化療之后進行免疫治療在治療Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治療策略中獲得廣泛認可[36]。放射性肺炎(radiation pneumonitis, RP)是胸部放療中常見的不良反應,免疫檢查點抑制劑相關性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis, CIP)也有較高的發生率,同時RP和CIP的治療及預后有較大不同,因此,二者的鑒別在臨床工作中十分重要,但僅依靠臨床癥狀和胸部CT表現區分二者是困難的。Chen等[37]全自動分割治療后并發肺炎患者雙肺的病灶,提取影像組學特征,使用隨機森林算法建立機器學習模型,該模型診斷CIP的AUC為0.76。雖然該模型的診斷效能沒有足夠優秀,但是為CIP的診斷和鑒別診斷提供了新的思路。Qiu等[38]納入126名晚期NSCLC并發肺炎患者,在CT肺窗圖像提取影像組學特征,構建影像組學評分,使用邏輯回歸構建列線圖。根據影像組學評分可以有效鑒別RP和CIP,列線圖鑒別二者的AUC為0.947,列線圖可進一步提高鑒別效能,此外單變量分析表明雙肺病變和病灶邊緣銳利是鑒別診斷的獨立預測因子。此模型的診斷效能十分理想,但是由于驗證隊列的數量限制以及缺乏外部驗證,該影像組學模型的臨床預測價值有待更廣泛的研究。

有學者從病灶CT圖像提取強度直方圖特征、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix, GLCM)特征及詞袋(bag-of-words, BoW)特征,從3個尺度分別訓練和驗證模型,使用三種算法:邏輯回歸、隨機森林和支持向量機,ROI包括:原始ROI、原始ROI外擴5個像素和外擴10個像素。原始ROI提取以上三種特征在驗證集AUC最高分別為0.677、0.848、0.834,診斷效能表現最好的組合為:BoW特征、邏輯回歸、ROI外擴5個像素,AUC可達0.937[39]。說明比較多種機器學習算法,選擇不同的特征,外擴一定程度的ROI可以獲得更加優秀的診斷效能。

2. 預測快速進展和超進展

ICIs治療NSCLC的總體反應率為20%～50%,另外有相當一部分患者會經歷超進展[40, 41],臨床上缺少有效預測超進展的生物標志物。Tunali等[42]提取瘤周CT圖像影像組學特征預測腫瘤快速進展和超進展的AUC為0.812和0.823,在預測超進展的發生上有更好的效能。他們僅使用影像特征及臨床特征構建模型,并沒有從基因分子層面對快速進展及超進展的發生進行研究,未來需要更多機制的探索。

三、現存問題與展望

應用影像組學和人工智能的方法在免疫治療非小細胞肺癌的研究中,目前獲得了一些樂觀的結果,但是還存在著部分問題需要克服。第一,人工智能和影像組學以數據為基礎,但是目前醫學影像數據的獲取、標注、數據量以及質量缺乏統一的標準;第二,可解釋性阻礙模型的廣泛應用和臨床醫生對深度學習模型的接受,因此基于人工智能的算法模型需要不斷優化并進行可解釋性上的探索,以最終應用于臨床實踐。因此,人工智能和影像組學在免疫治療非小細胞肺癌方面的研究,需要多學科交叉的研究團隊形成新的體系,解釋醫學影像所包含的信息與腫瘤生物學行為的聯系,以此提高其在臨床工作中的價值。

免疫治療的研究和應用使非小細胞肺癌的治療進入了全新的階段,但是免疫治療高昂的費用和免疫治療后疾病進展的發生,開發一種有效的療效預測以及不良反應預測生物標志物來篩選用藥人群迫在眉睫,基于人工智能和影像組學在免疫治療相關的研究中得到的結果顯示出了很大的作用,隨著人工智能算法的發展及多組學數據的融合,影像學評價作為非小細胞肺癌免疫治療臨床診療的生物標志物會有新的突破。