排毒消疹方聯合西藥治療惡性腫瘤EGFRIs/PD-1相關性皮疹臨床研究

施蕾，徐星，費德升

平湖市中醫院，浙江 平湖 314200

表皮生長因子受體通路抑制劑（EGFRIs）、程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）等是臨床常用的抗腫瘤分子靶向藥物、腫瘤免疫治療藥物[1]。腫瘤患者使用EGFRIs/PD-1 治療后引發的皮疹主要臨床表現為皮膚瘙癢、紅腫、疼痛等。EGFRIs/PD-1 相關性皮疹的發生不但影響美觀及患者的日常生活，還會對抗腫瘤治療產生不利影響，嚴重者甚至需停藥。西醫治療EGFRIs/PD-1 相關性皮疹以局部應用激素類藥物、口服氯雷他定等對癥治療為主，但停藥后易復發，且可能產生耐藥性，并出現一定不良反應[2]。EGFRIs/PD-1 相關性皮疹歸屬于中醫學藥疹、藥毒范疇，其病機為藥毒侵襲，致火毒熾盛，灼傷臟腑，毒邪蘊蒸于肌膚。岳亞麗等[3]采用宣肺涼血祛瘀法治療癌癥靶向藥物所致皮疹收效較好。筆者參考宣肺涼血祛瘀法，化裁得到排毒消疹方。本研究觀察排毒消疹方聯合西藥治療惡性腫瘤EGFRIs/PD-1 相關性皮疹熱毒入營證的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參考文獻[4]制定皮疹的診斷標準，并將皮疹嚴重程度分為0～5 級。皮疹臨床癥見皮膚紅腫、疼痛及瘙癢、粉刺、丘疹等。0 級為無皮疹；1 級：丘疹/膿皰占體表面積＜10%；2 級：丘疹/膿皰占體表面積10%～30%，輕度癥狀，使用工具受限；3 級：丘疹/膿皰占體表面積＞30%，中度或重度癥狀，自我護理受限，伴有局部超感染，需局部使用抗生素治療；4 級：廣泛超感染，需靜脈注射抗生素，感染可危及生命；5 級：死亡。

1.2 辨證標準參考《中醫病證診斷療效標準》[5]中藥毒的辨證標準辨為熱毒入營證。皮損處呈鮮紅或紫紅色，重者則有紫斑、血皰，高熱，神志昏蒙，口唇干燥，渴不欲飲，小便短，大便干，舌質紅絳而苔少，或舌面如鏡，脈洪數。

1.3 納入標準接受EGFRIs/PD-1 治療的惡性腫瘤患者；明確為EGFRIs/PD-1 治療引起的皮疹，且符合診斷（皮疹1～3 級）及辨證標準；年齡≥18 歲；預期生存期≥6 個月；患者知情同意。

1.4 排除標準其他原因導致的皮疹；參與研究前1 周內應用過皮疹相關藥物進行治療；其他類型皮膚反應；患有不受控制的并發疾??；過敏體質者。

1.5 剔除標準失訪、自動退出及自行更換其他藥物治療者；治療期間出現嚴重皮膚毒性而停止治療者。

1.6 一般資料選取2021 年1 月—2022 年10 月在平湖市中醫院治療的52 例惡性腫瘤EGFRIs/PD-1 相關性皮疹熱毒入營證患者，按隨機數字表法分為對照組、治療組各26 例。治療期間無剔除，所有患者均完成治療。對照組男14 例，女12 例；年齡38～75 歲，平均（51.64±3.64）歲；EGFRIs 治療12 例，PD-1 治療14 例；皮疹分級：1 級7 例，2 級19 例，3 級0 例。治療組男11 例，女15 例；年齡37～73 歲，平均（52.72±4.57）歲；EGFRIs 治療12 例，PD-1 治療14 例；皮疹分級：1 級5 例，2 級18 例，3 級3 例。2 組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經平湖市中醫院醫學倫理委員會審批（審批號202101281848000463137）。

2 治療方法

2.1 對照組在給予枸地氯雷他定片（揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司，國藥準字H20090138，規格：8.8 mg/片）口服，每次1 片，每天1 次。出現2 級及3 級皮疹后給予糖皮質類固醇藥物鹵米松乳膏（Bright Future Pharmaceuticals Factory，國藥準字HC20181019）外涂治療。

2.2 治療組在對照組基礎上給予排毒消疹方治療。處方：紫花地丁30 g，夏枯草、牡丹皮各12 g，生地黃、麥冬各15 g，大青葉、黃芩、梔子、金銀花、連翹、蒲公英、赤芍、北沙參、白術、茯苓各10 g，陳皮、防風各6 g。每天1 劑，水煎取汁400 mL，分早晚溫服，每次200 mL。

2 組均治療14 d。

3 觀察指標與統計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②癥狀總分。治療前、治療7 d 及治療14 d，參照《中藥新藥證候及療效評價》[6]對皮疹情況進行評價。皮損部位、皮損面積、紅腫、疼痛及瘙癢、粉刺及丘疹均計為0、2、4、6 分。0 分：無皮損，無紅腫、疼痛及瘙癢，無粉刺及丘疹；2 分：皮損部位1 個，皮損面積＜1 個自身手掌面積，局部輕度紅腫，偶爾可見輕度疼痛及瘙癢，伴有小粉刺及丘疹；4 分：皮損部位2 個，皮損面積為1～2 個自身手掌面積，明顯可見中度紅腫，略影響生活的陣發性疼痛及瘙癢，可見粉刺及丘疹；6 分：皮損部位≥3 個，皮損面積≥3 個自身手掌面積，重度紅腫、范圍較廣，難以忍受的頻繁疼痛及瘙癢，粉刺及丘疹明顯可見。上述各項評分之和為癥狀總分，分數越高代表癥狀越嚴重。③皮疹嚴重程度。治療前、治療14 d，參照文獻[4]記錄皮疹狀況。④生活質量。采用涵蓋癥狀、休閑娛樂、治療等內容的皮膚病生活質量指數（DLQI）于治療前、治療14 d 評定，共10 項，每項0～3 分，總分0～30 分，得分低說明生活質量高。

3.2 統計學方法采用SPSS26.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，其中癥狀總分采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準治療14 d 后，參照文獻[6]擬定。顯效：皮疹消退，瘙癢、腫痛等癥狀明顯好轉，癥狀總分減少≥70%；有效：皮疹部分消退，瘙癢、腫痛等癥狀好轉，癥狀總分減少50%～69%；無效：上述癥狀未得到改善或加重，癥狀總分減少＜50%?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療14 d，治療組總有效率88.46%，高于對照組61.54%，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例

4.3 2 組治療前后癥狀總分比較見表2。2 組癥狀總分時間效應、組間效應及交互效應差異均有統計學意義（P＜0.05）。2 組治療7 d 的癥狀總分均較治療前降低（P＜0.05），2 組治療14 d 的癥狀總分均較治療前、治療7 d 降低（P＜0.05），治療組癥狀總分均低于同期對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后癥狀總分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后癥狀總分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與本組治療7 d 比較，P＜0.05

例數26 26組 別治療組對照組t 值P 值治療前22.92±6.00 21.85±6.08 0.614 0.542治療7 d 12.92±3.53①17.73±3.94①4.521＜0.001治療14 d 5.62±1.24①②11.00±2.62①②9.653＜0.001

4.4 2 組治療前后皮疹嚴重程度分級比較見表3。治療14 d，2 組皮疹嚴重程度分級均較治療前改善，治療組皮疹嚴重程度分級較對照組改善更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后皮疹嚴重程度分級比較 例

4.5 2 組治療前后DLQI 評分比較見表4。治療14 d，2 組DLQI 評分均較治療前降低，治療組DLQI評分低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后DLQI 評分比較（±s） 分

表4 2 組治療前后DLQI 評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

例數26 26組 別治療組對照組t 值P 值治療前19.27±2.51 18.36±2.09 1.421 0.162治療14 d 11.05±2.37①13.76±2.18①4.291＜0.001

5 討論

EGFR 主要存在于表皮組織中，EGFRIs 易引發皮膚、毛發的不良反應。EGFRIs 靶向藥可通過作用于EGFR 信號通路，影響細胞的增殖與分化，抑制腫瘤細胞生長、增殖，同時可引起白細胞聚集，導致部分組織損害，引發炎癥反應，引起EGFRIs 相關性皮疹。PD-1 是腫瘤免疫治療藥物，可激活自身免疫功能，但在調節免疫系統、抗腫瘤的同時，也會引起離散毒性，導致靶器官出現炎性改變，引發PD-1 相關性皮疹[7]。鹵米松乳膏為外用糖皮質激素制劑，具有消炎、止癢、收縮血管及抗表皮增生等作用，其作為外源性激素長期使用或使用不當，會引起毛細血管擴張、紫癜、激素性痤瘡等不良反應[8]。氯雷他定是第二代抗組胺藥，可發揮抗炎、抗過敏及抗氧化等作用，起效快，療效強且持久，但會引起乏力、嗜睡及胃腸道不適等不良反應[9]。

EGFRIs/PD-1 相關性皮疹歸屬于中醫學藥疹等范疇。中醫學認為，惡性腫瘤患者癌毒久積，體內正氣不足、陰陽失調，抗腫瘤藥多性熱，使用后熱毒進一步損傷血脈，外有邪毒聚集，體內熱毒劫灼營陰，經絡壅滯不暢，血脈運行受阻，血熱膠著成瘀。肺主宣發、聯通皮毛，受熱毒灼傷，會外顯于皮毛，發為皮疹。治療應以清肺熱、理氣涼血、解毒祛瘀為主。本研究所用排毒消疹方中：紫花地丁清熱解毒；大青葉清熱毒，入血能涼血；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，尤長于清上焦濕熱；梔子瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒；金銀花疏風散熱、解毒消癰；連翹疏風散熱、解毒消腫；蒲公英清熱解毒、消腫散結；赤芍活血化瘀、清熱涼血；牡丹皮入血分，涼血而不留瘀，活血而不妄行；生地黃、北沙參清熱生津、涼血潤燥；麥冬清肺潤燥、養陰生津；茯苓健脾寧心、利水消腫；陳皮行氣；防風升清。諸藥合用，祛邪而不傷正，共奏清熱解毒、益氣化瘀的功效。藥理學研究表明，赤芍中的赤芍總苷可抗氧化，能抑制血小板聚集，減少皮損處滲出，可抵抗EGFRIs/PD-1 藥物對皮膚的損傷，促進細胞EGFR 磷酸化，分解壞死的細胞，改善常規細胞的氧合[10]；金銀花、蒲公英中的酚酸類物質如綠原酸，以及黃芩中黃芩苷等黃酮類成分能改善血管通透性，抑制炎癥反應，增強巨噬細胞活性，改善機體免疫力[11-12]；生地黃中的木犀草素等是組方中主要活性成分，可抑制巨噬細胞、T 細胞的皮膚浸潤，調節炎性介質的表達，改善皮損[13]；牡丹皮中的丹皮酚等苯乙酸類成分具有消炎、抗凝血活性、抗氧化等作用[14]；連翹中的連翹苷等木脂素類物質有抗炎、抗氧化等活性[15]。

本研究中，治療組治療14 d 的總有效率為88.46%，高于對照組61.54%（P＜0.05）。治療7 d、治療14 d，治療組癥狀總分均低于同期對照組（P＜0.05）。治療14 d，治療組皮疹嚴重程度分級較對照組改善更明顯（P＜0.05）。提示排毒消疹方聯合西藥治療惡性腫瘤EGFRIs/PD-1 相關性皮疹熱毒入營證臨床療效較好，可有效緩解臨床癥狀，而對照組療效較低可能是由于本研究樣本量少，導致結果存在一定的統計偏倚。治療后，治療組DLQI 評分低于對照組（P＜0.05）。提示排毒消疹方聯合西藥治療可有效改善惡性腫瘤EGFRIs/PD-1 相關性皮疹熱毒入營證患者的生活質量。

排毒消疹方聯合西藥治療惡性腫瘤EGFRIs/PD-1相關性皮疹熱毒入營證臨床療效較好，可有效緩解患者的臨床癥狀，提高其生活質量。但本研究樣本量較少，以致結果存在偏倚，后續可擴大樣本量進一步研究。