NLR和NSE對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓預后的影響

史 麗,吳小燕,鐘健強,余 亮,郭建軍

(廣州醫科大學附屬第四醫院,廣東 廣州 511300)

急性缺血性腦卒中(AIS)患者發病4.5 h以內,靜脈溶栓治療依然是首選的治療方法,然而仍有部分患者遺留較嚴重的殘疾,不僅極大的降低生活質量,還會帶來嚴重的家庭和社會經濟負擔。靜脈溶栓后的出血轉化也是導致AIS預后不良的重要因素[1-2]。已經有研究發現,腦梗死發展機制與炎性反應密切相關。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)作為臨床較易獲得的新型生物標志物,可以預測卒中的不良預后[3]。神經元損傷的特異性生物學標志物-血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)可反映神經系統損傷的程度,在AIS患者血液標本中出現濃度升高并與腦梗死嚴重程度相關[4-5]。本文旨在探討聯合多種無創生物標志物來預測AIS患者溶栓預后情況分析。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2019年8月～2021年4月廣州醫科大學附屬第四醫院靜脈溶栓(rt-PA)治療急性缺血性腦卒中患者。納入標準:①《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》制定的診斷標準確診為AIS且符合靜脈溶栓指征;②入組前均簽署知情同意書。排除標準:①《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》制定的靜脈溶栓禁忌證;②溶栓前有感染病史;③既往有惡性腫瘤、血液病、風濕病及免疫系統疾病;④TOAST分型中排除其他原因及不明原因腦卒中?；颊哔Y料雙人錄入EpiData3.1系統。

1.2方法:入選患者均給予rt-PA(阿替普酶,勃林格殷格翰,20 mg/支,生產批號:102302)進行溶栓治療,劑量0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)。記錄患者一般資料和臨床資料,溶栓前和溶栓后24 h內行血常規檢查,收集白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(GRAN)和淋巴細胞計數(LYMPH),計數NLR值,溶栓后24 h內行NSE檢查,同時收集相關生化檢查。同時進行規范二級預防管理,控制危險因素,溶栓后90 d根據改良Rankin量表(mRS)評分,分為預后不良組(3～6分)和預后良好組(0～2分)。

1.3統計學方法:應用SPSS25.0統計軟件,通過統計描述、χ2檢驗、t檢驗、U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗對患者的基礎資料和相關指標進行對比分析;同時對影響患者靜脈溶栓預后的相關危險因素采用二元Logistic回歸分析。

2 結果

2.1一般資料:本研究入組患者128例,其中男91例,女37例,平均(66.0±10.3)歲,其中合并糖尿病33例(25.8%),高血壓病103例(80.5%),心房顫動23例(18.0%),冠心病20例(15.6%)。根據TOAST分型進行分組:大動脈粥樣硬化型(LAA)60例(46.8%),心源性栓塞型(CE)27例(21.1%),小動脈閉塞型組(SAO)41例(32.1%)。90 d隨訪mRS評分,預后良好組89例(69.5%),預后不良組39例(30.5%)。

2.2溶栓前后兩組患者白細胞計數(WBC)、中性粒細胞(GRAN)和淋巴細胞(LYMPH)計數及NLR水平的變化:通過對比溶栓前后WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平發現,溶栓前兩組WBC、GRAN和LYMPH及NLR差異無統計學意義(P>0.05),溶栓后預后不良組WBC(Z=2.214,P=0.029),GRAN(Z=2.977,P=0.003)及NLR(Z=3.771,P<0.05)水平高于預后良好組,而LYMPH(Z=-2.618,P=0.010)低于預后良好組,且差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組溶栓前后WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平的變化(M,IQR)

2.3TOAST分型三組溶栓前后WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平的變化:根據TOAST分型,LAA 60例,CE 27例,SAO 41例。通過Kruskal-Wallis檢驗發現三組在溶栓前WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平差異無統計學意義(P>0.05);溶栓后三組患者在LYMPH及NLR水平差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 溶栓前后三組WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平的變化(M,IQR)

表3 影響急性缺血性腦卒中靜脈溶栓90 d預后不良單因素分析(M,IQR)

2.4影響靜脈溶栓患者預后不良因素分析:入選患者溶栓后90 d進行電話或門診隨訪,通過單因素分析,發現預后不良與年齡、空腹血糖、尿酸、NSE、溶栓后WBC、GRAN和LYMPH、NLR和溶栓后出血轉化相關(P<0.05)。與性別、溶栓前用藥情況、合并高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動病史及溶栓時血壓、纖維蛋白原、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平差異無統計學意義(P>0.05),見表1、3。將有統計學差異的相關因素進行二分類多因素Logistic回歸分析發現,溶栓后NLR升高[OR95%CI=(0.667,0.931)]、NSE升高[OR95%CI=(0.889,0.999)]、空腹血糖[OR95%CI=(0.666,0.992)]、溶栓后出血轉化[OR95%CI=(0.055,0.886)]是急性缺血性腦卒中溶栓預后不良的相關危險因素。見表4。

表4 急性缺血性卒中靜脈溶栓預后不良因素Logistic回歸分析

3 討論

炎性反應可發生在急性腦梗死的各個階段,在繼發性腦損傷中發揮著重要作用[5]。GRAN及NLR水平升高是導致AIS患者不良預后的重要預測指標,可作為短期預后不良的獨立危險因素[6]。目前機制不明確,腦梗死早期,隨著血-腦屏障破壞,外周血中WBC滲入缺血腦組織區域,GRAN在微血管網中造成堵塞,同時釋放一系列炎性因子導致繼發性腦損傷[7]。國內Liu等[8]研究者發現NEU和NLR升高與溶栓后90 d預后不良有線性關系。Shi等[8-9]發現溶栓治療后 24 hGRAN的升高而非入院時的GRAN數值預測了腦卒中預后風險,同樣分析NLR也得到了同樣的結果。Kim等[10]發現72 h內發病的急性腦卒中患者,淋巴細胞的升高與3個月不良預后有關系;在溶栓患者中發現溶栓后24 hLYMPH升高與死亡或重大殘疾風險呈顯著負相關,淋巴細胞可能在炎性反應早期發揮神經保護作用,然而對于LYMPH能否作為溶栓長期預后的預測指標仍需進一步驗證[10-12]。本文研究同樣證實了,靜脈溶栓后NLR升高是腦梗死患者預后不良的危險因素。淋巴細胞降低發揮神經保護作用,這與Kim等[10]研究結果一致。淋巴細胞中B細胞對大腦中動脈閉塞腦梗死造成的腦損傷中具有神經保護作用,而T細胞具有消極作用[13]。NLR作為兩者的比值,可以更好反映急性腦梗死后炎性反應嚴重程度。NLR水平與頸動脈斑塊穩定性、頸動脈狹窄程度和數量呈正相關,是頸動脈狹窄獨立預測因子[14]。LAA所致AIS患者NLR高水平與早期功能惡化相關[15],高NLR可預測大面積腦梗死腦水腫發生風險[16]。

神經系統受損的特異性標志酶-NSE,在腦組織細胞中的活性較高,神經系統損傷后表現為異常升高。國內外研究顯示,NSE升高提示預后不良有一定相關性[17]。

本研究發現,通過對預后不良因素進行Logistic回歸分析發現,空腹血糖、溶栓后發生出血轉化、溶栓后NLR升高、NSE升高是靜脈溶栓后預后不良獨立危險因素。靜脈溶栓后發生出血轉化是導致AIS預后不良的重要因素[1-3]。一些研究指出NLR在溶栓后動態變化,溶栓后12～18 h及溶栓后3～6 h NLR與3個月預后不良獨立相關,且是出血轉化的獨立預測因子[4,18]。

目前,關于NLR的采血時間和最佳截斷值的確定尚存在爭議。GRAN及淋巴細胞參與腦梗死急性期體液及細胞免疫反應,對于急性期的數值變化存在較高的指導意義。本研究還有很多不足之處,研究樣本量較少,沒有對NLR數值進行分層分析,需要擴大樣本來分析NLR臨界值,比值可以代表GRAN及淋巴細胞的動態變化,從而得到更好的預測價值。