中醫藥治療結直腸癌術后復發轉移的相關作用機制研究進展

彭永煥 黃學寬 周德奇 唐 睿 肖國航

1.重慶醫科大學，重慶 400016；2.重慶市北碚區中醫院，重慶 400700；3.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510006

據《2020 年癌癥統計報告》顯示全球結直腸癌的發病率和病死率一直居高不下[1]，近年來我國結直腸癌患者的發病率和病死率也在持續增長中[2]。多數結直腸癌患者首次確診時已為中末期發展階段，喪失了切除病灶的根治時機。且相關臨床研究顯示，根治術后容易發生復發轉移，且已成為結直腸癌患者病死的根本原因[3-5]。術后聯合放化療的患者發生復發和轉移的案例也不少，同時也會出現難以避免的毒副作用，這些阻礙了患者的遠期治療[6]。因此，提高結直腸癌臨床療效的關鍵在于減少患者復發和/或轉移的發生。而西醫干預結直腸癌的方式主要有根治術、化療、放療、靶向等治療手段，這些均針對已經形成的局部腫瘤，在短期內可取得快速的療效，但相關不良反應、根治術后腫瘤仍容易發生復發轉移等威脅到患者的生存期。此時多學科的綜合治療尤為重要，而中醫藥在治療結直腸惡性腫瘤的療效有目共睹，為了提高晚期結直腸癌的臨床療效，研究中醫藥治療結直腸癌的相關作用機制有一定的意義。

1 中醫學對結直腸癌的認識

“腸癌”在中國古代典籍中并無記載，但根據其典型臨床癥狀，可以歸屬于“腸蕈、腸風、腸積、臟毒、積聚”等病證范疇中，如《外科正宗·臟毒論》中原文提到“臟毒乃濕熱相火內灼肺經而成，又有生平性情暴急，縱食膏粱，或兼補術，蘊毒結于臟腑，火熱流注肛門，結而為腫”；《外科大成·鎖肛痔》曰：“肛門內外，如竹節鎖緊，形如海蜇，里急后重，便糞細而帶扁，時流臭水，此無治法?！痹诓C方面多強調邪正關系，并注重整體觀念。故結直腸癌的病機為本虛標實，本是正氣虧虛，標為痰濁、瘀血相互交絞結成癌毒，其中正氣虧虛是核心病機。張欽暢等[7]認為結直腸癌轉移的核心病機是“濕熱瘀毒，脾氣虧虛”。部分研究認為在治療結直腸癌術后的患者時，應以益氣健脾為主，活血化瘀、清熱解毒為輔，以做到標本兼施[6，8-9]。因結直腸癌患者術后正氣更虛，瘀毒始終殘留在體內，故易發生復發及轉移，可以認為氣虛瘀毒是結直腸癌術后發生復發轉移的基本病機。提到“轉移”這個動詞，在兩千多年前的《靈樞·百病始生》中就有相關記載：“是故虛邪之中人也，留而不去，傳舍于經，傳舍于腸胃之外，息而成積，邪氣淫泱，不可勝論”，其中的“傳舍”即現代醫學的“轉移”。在中醫學理論中，關于結直腸癌的復發、轉移的因素主要是虛實夾雜，先是人體臟腑正氣虛弱，其次癌毒、痰濁、瘀血、郁滯等病理產物混雜乘虛而入，疾病發生進展?？梢娔c癌發生復發、轉移之病機是由多種因素混雜而形成的，而不是單純的虛癥或實證。

2 結直腸癌術后復發轉移的中醫相關作用機制

2.1 氣虛

早在《黃帝內經》中就有記載：“邪之所湊，其氣必虛”“壯人無積，虛人有之”，后李中梓在其書《醫宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”?？梢娬撔皩嵤羌膊“l生發展的最根本原因。癌毒病機理論[10]中認為結直腸癌發生轉移的原因是：在脾氣虧虛的基礎上，原發部位形成的癌毒與濕、熱、瘀等病理因素兼夾、搏結，形成濕毒、瘀毒、熱毒等復合病邪流竄至遠端人體虛弱之處形成腫瘤轉移灶。癌癥患者體內的正氣無時無刻不在與作為毒邪的癌瘤做斗爭，慢慢地消耗并達到損傷機體正氣的目的，加上經歷腫瘤切除術、化學治療、放射治療等進一步損傷正氣，正氣更加虧虛。在中華民族的固有文化中，具有生化、承載、受納等作用的土地是世間萬物之根源，而中醫學根據取象比類把脾胃與土對應起來，由此可見脾胃之重要性。結合英國學者PAGET[11]提出的“種子-土壤”學說——機體內存在適宜腫瘤細胞生長的微環境是癌細胞轉移到遠處器官的必要條件?？梢娖⑼翚馓撌悄[瘤發生發展的必要條件。李寶石等[12]也認為脾虛是腫瘤復發轉移微環境中最主要的因素。王家偉等[13-14]認為患者長期與病邪作斗爭，導致正氣虧虛，為癌毒的聚集埋下了伏筆，正不勝邪使得腫瘤發生擴散和轉移。鄒建華等[15]提出結直腸癌患者脾胃的虧虛是發生肺、肝轉移的源頭，正如仲景提出的“四季脾旺不受邪”，故臨床從脾論治結直腸癌，使得氣血生化有源，先安未受邪之地，可預防或降低相應的復發和轉移率。另有研究提示[16]，補氣健脾類中藥可明顯改善結直腸癌術后患者的免疫功能及生活質量。

2.2 陽虛

“陽化氣，陰成形”出自《黃帝內經》，經典的描述了癌瘤的形成原因之一；“積聚”首次記載于《靈樞·五變》中：“人之善腸中積聚者……皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤。如此，則腸胃弱，惡則邪氣留止，積聚乃傷”。而巢元方在《諸病源候論》中強調，由寒氣在內所生也，為“積聚者”。陽氣不足導致機體的運化功能減退，使得相對過剩的痰濁、瘀血、濕毒等病理產物日久雜合而成積聚。臨床經過久病、失治、誤治或放化療、手術等治療后的患者，陽氣有所耗傷，馬云飛等[17]提出腫瘤患者正虛邪實并存，重申了陽氣虧虛的重要性，機體陽虛導致陰寒內盛、痰瘀互結加重。黃金昶教授在《腫瘤?？贫晷牡谩分刑岬疥P于惡性腫瘤的轉移：當出現全身多處轉移者多為陽虛、元氣不足。后陳惠惠等[18]研究表明惡性腫瘤具備陰寒之性，亦具備陽動之性，故臨床重視固護陽氣對于治療結直腸癌尤其關鍵。田栩榕等[19]基于《黃帝內經》積聚理論“積之始生，得寒乃生”，提出陽虛寒凝是大部分腫瘤的基本病機，應以溫陽法為基本治則。

2.3 蓄毒不流

《華氏中藏經》一書傳說為華佗所著，該書中最早對于“蓄毒不流”與腫瘤的關系的描述是：癌腫的發生根本是臟腑的蓄毒不流，加上氣郁血滯痰凝日久而成，即氣滯、瘀血、痰濕等雜合蓄于五臟六腑，導致機體發病。針對惡性腫瘤，中醫強調“毒發五臟，毒根深茂藏”，癌瘤為蓄毒留著所致，認為癌的本質是毒發五臟，本虛標實。周仲瑛教授提出癌瘤是由內外多種致病因素乘虛進入機體后蓄留不去，待人體正氣虧虛時伺機發病，其毒性十分強烈，一旦發病則病情危重、病程纏綿難愈[20]。其主要具有深伏體內、潛而不動、過時而發且來勢兇猛的臨床特點，在正邪勢均力敵時，二者尚難以交織，故而邪毒深伏體內[21]。

2.3.1 痰濕 在《沈氏尊生書》的重要組成部分《雜病源流犀燭》中沈金鰲曰：“痰之為物，流動不測，故其為害，上致巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內外皆到，五臟六腑俱有”。如丹溪言：“痰之為物，隨氣升降，無處不到”，中國國醫大師周岱翰亦認為“痰”是腫瘤發生發展的重要病理因素?，F代學者韓惠杰等[22]提出痰可帶動伏毒循經流竄至全身，進而發生侵襲轉移。又有學者[15]提出中晚期結直腸癌脾虛的病機特點直接導致痰濕內生，之后隨氣機運動流竄全身，最易發生淋巴結轉移。孫滿強等[23]提出癌細胞之所以發生和轉移，是因為其體內存在一個適合腫瘤生長繁殖的環境，即“腫瘤微環境”，中醫學認為它形成的根本原因在于人體內長期的痰濁互結，故可以稱之為“痰環境”。痰濁內生進一步加重正氣耗損，二者相互作用可以促使腸癌病患的病情惡化。

2.3.2 瘀血 “瘀血留滯作癥”是張介賓在《景岳全書》中關于瘀血日久成癥瘕的經典描述，可見瘀血是腫瘤形成與復發的基礎，具有易阻滯氣機、影響血脈運行等特點而誘導腫瘤的轉移[21]。醫學博士林麗珠亦強調了“瘀毒”在腸癌患者中發病的重要性[24]；血能載氣，氣能行血，瘀血內阻易發生氣機郁滯，氣滯可加重瘀血，氣滯也可致津失輸布導致痰濁內蘊，而痰邪易攜帶瘀血隨氣全身流竄，稽留增殖，最終停留在結直腸癌患者極虛之處形成轉移灶。周利紅等[25]研究表明腫瘤的血管新生與結直腸癌血瘀證密切相關。

2.3.3 氣滯 對于情志的描述可見于《黃帝內經》素問篇：“怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消……思則氣結”，說明氣機的升降出入與人體的喜怒哀樂息息相關。該書中又描述道：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐，情志太過不及均會耗傷五臟六腑的正氣，正如“喜傷心、怒傷肝、悲傷肺、恐傷腎”。七情內傷、氣機不暢的后果是機體臟腑功能的失調，如氣機失調，血脈運行不暢，氣滯血瘀，痰濁內生，諸如此類均可促使癌瘤發生復發和轉移。聞曉琳等[26]提出腫瘤的發生以氣機郁滯為先導，即“病始于無形之氣，繼成為有形之質”。情志失調不僅會減弱免疫細胞發揮保衛機體的能力，更是促使“自己人”—正常細胞轉變為“異類”—惡性腫瘤細胞，為了它的增殖與生長，不斷打擊機體的免疫系統[27]。Zhao 等[28]研究證明長期的情志失調會導致腫瘤的發生。

2.4 內生癌毒

此處的癌毒特指體內產生的致癌物質，而不是六淫、七情、勞傷等致病因素。對于癌毒的特性，周老在“癌毒學說”中描述癌毒具有隱匿性、增生性、浸潤性、流注性、頑固性、易傷正氣等特性。上個世紀有學者認為，癌毒主要在體內產生，并非外邪，是一種人類難以戰勝的特殊毒邪，各種病理產物與內生癌毒相結合，日久導致腫瘤生成[29]。魏吉紅等[30]認為癌毒深伏體內，與人體五臟六腑搶奪氣血津液以自養，使得正氣日漸虧虛；最后難以控制癌毒，癌毒乘虛循經絡流注，可形成骨、肝、腦等部位的轉移癌。孫秉嚴在《孫秉嚴40 年治癌經驗集》中也提到：只有體內氣血痰食等的聚結，沒有致癌的“毒”（癌毒），是不會患癌的；體內已形成的有形之物是癌毒賴以生存的重要物質基礎，一旦其存活下來就會慢慢發展壯大起來，等待機體的抗邪能力不足以擊敗外邪時，癌癥隨之發生[31]。

現代學者提出“腫瘤微環境、激活旁路血管生成通路及免疫抑制”是癌細胞發生復發、轉移的重要條件[32]。此外程海波等[33]提出，炎性微環境、酸性微環境、缺氧微環境、免疫微環境、外泌體非編碼RNA等與腫瘤的復發和轉移密切相關，其中熱邪與炎性微環境、痰濕與酸性微環境、血瘀與缺氧微環境、癌毒與外泌體非編碼RNA、正虛與免疫微環境的形成有關。說明氣虛、癌毒、氣滯、血瘀、痰濕與腫瘤的微環境息息相關，既是病理產物，又是致病因素。

3 小結及展望

晚期結直腸癌患者發生復發轉移主要與氣、陽兩虛、蓄毒不流（痰瘀、氣郁等）、內生癌毒等因素密切相關，它們既是病理因素，又是致病因素，且貫穿于結直腸癌發生、發展的始末。中西醫的聯合治療晚期結直腸癌可以明顯減輕化療及靶向治療等的毒副作用，保護消化系統、免疫系統、骨髓造血功能，為患者下一步的治療提供保障。為患者全程治療保駕護航，對于提高患者生存質量、延長患者生存期具有重大的貢獻。希望本文為今后研究結直腸惡性腫瘤的復發和轉移提供一些科學而完善的理論依據。