25羥維生素D與早產兒疾病的相關性研究進展

馬晴晴 黃友松 李靜

1. 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）研究生部，山東 濟南 250117；2. 山東第一醫科大學第二附屬醫院新生兒科，山東 泰安 271000

維生素D（vitamin D， VD）是一種重要的脂溶性類固醇，在人體內起到關鍵的作用，主要有麥角鈣化醇（VD2）和膽鈣化醇（VD3） 2種形式，其中VD2主要存在于植物中。而VD3是人體內VD的主要來源，主要是通過皮膚的光照合成的。然而，這2種形式的VD并沒有生物活性，它們需在體內經歷2次羥基化反應才能發揮其生物學作用，在這個過程中，VD會與血液中的維生素D結合蛋白（vitamin D binding protein， DBP）結合，在肝臟中經25-羥化酶的作用下，首先發生第1次羥基化反應生成25羥維生素D［25-hydroxyvitamin D， 25-（OH）D］，這是VD在循環中的主要存在形式，25-（OH）D再與血漿中的α-球蛋白結合后轉運到腎臟中，在近端腎小管上皮細胞線粒體中的1-α羥化酶的作用下發生第2次羥基化反應生成1，25-（OH）2D3［1］。流行病學調查顯示，有54%的孕母和75%的新生兒中存在VD缺乏癥，有18%的孕母和29%的新生兒中存在著嚴重的VD缺乏癥［2］。孕母患有妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病也會對新生兒血清中VD的水平產生影響，會使其在血清中的水平下降［3］。以往的研究主要關注VD與骨代謝方面的聯系，近年來的研究發現， VD在肺的發育和成熟、免疫調控、抗炎中也發揮重要作用［4］。研究發現，早產兒缺乏VD可能與新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome of newborn，NRDS）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia， BPD）、壞死性小腸結腸炎（necrotic enterocolitis， NEC）、新生兒敗血癥（neonatal septicemia， NS）等疾病的發生有一定的聯系［5-7］。

1 25-（OH）D與早產兒疾病的相關性

1.1 25-（OH）D與NRDS

動物試驗發現， VD可以參與肺泡形成的過程，它能促進胎兒Ⅱ型肺泡細胞的生成，進而促進肺泡生成表面活性物質，促進肺血管的發育［8］。研究表明， VD缺乏可導致肺泡上皮細胞的缺氧和炎癥損傷，從而減少肺泡表面活性物質的產生，并誘導NRDS的發生［9］。研究認為， VD基因（ApaI、BsmI、FokI和TaqI）的多態性可能與NRDS的發生存在一定的聯系［10-11］。

有學者對188名超低出生體質量兒進行回顧性研究發現，患兒出生時血清25-（OH）D ＜ 20 μg∕L時NRDS的發生風險更高［12］。國外一項研究對173例胎齡 ＜ 34周的早產兒進行分析發現，VD受體基因的多態性可能與RDS的易感性增加有關，并且發現RDS組早產兒血清25-（OH）D的水平顯著低于非RDS組（P= 0.002），并且RDS組的機械通氣時間長于非RDS組，差異也有統計學意義（P＜ 0.001）［11］。葉科軍等［13］對140例早產兒及其母親血清25-（OH）D的水平進行研究發現，早產兒25-（OH）D缺乏和不足（OR= 3.255）是NRDS發生的獨立危險因素，并且早產兒發生NRDS與其母親血清25-（OH）D的水平呈顯著的正相關關系（r= 0.931、0.930，P＜0.01）。張成強等［14］研究發現，臍血血清中25-（OH）D ＜ 20 μg∕L是早產兒發生NRDS的獨立危險因素（P＜ 0.05），VD缺乏在早產兒中發生的概率較高，VD的水平低下可能會增加NRDS的發生率。有研究提示，孕婦在孕期VD水平的缺乏與胎兒生長受限及呼吸道感染的發生具有一定的相關性［15-16］。付燕等［17］研究發現，孕母孕晚期25-（OH）D水平高是發生NRDS的保護性因素，孕母合理補充VD可以有效地改善新生兒的呼吸系統功能，減少NRDS的發生。

上述研究進一步證實，早產兒25-（OH）D的水平與NRDS的發生具有相關性。孕母VD水平低也在NRDS的發病中發揮著重要的作用［18］。研究發現，NRDS的早產兒每日服用800 IU的VD，可以顯著降低其RDS的嚴重程度及并發癥的發生率，同時還能縮短住院時長［19］。因此，孕母在孕期及新生兒出生后，可采取有效的措施補充VD，以減少NRDS的發生，但目前尚未形成統一的共識，以指導孕母及新生兒正確地補充VD來預防和治療NRDS，期待未來有更多高質量的研究探索出補充VD的最佳時間及劑量［20］。

1.2 25-（OH）D與早產兒代謝性骨?。╩etabolic bone disease of prematurity， MBDP）

VD可以促進骨骼的生長和發育，而25-（OH）D是VD在人體血液中的主要存在形式，在體內較穩定、濃度高、半衰期長，受機體調節的影響較小，常用來評估早產兒體內VD的營養狀況［3，21-22］。 VD對早產兒的影響較大， VD的缺乏可使骨發育異常、鈣磷代謝發生紊亂，明顯增加MBDP的發生風險［23］。新生兒VD的儲存主要取決于從母體接受的25-（OH）D，足月時 VD僅達到母體水平的50% ～70%［24］。妊娠晚期大約有80%的礦物質通過胎盤轉移給胎兒，因此早產兒容易發生 MBDP［25］。

研究發現，25-（OH）D的水平與早產兒的骨密度有密切的關系，是早期發現MBDP的可靠指標［26］。裘艷梅等［27］研究發現，早產兒的血清25-（OH）D的水平通常較低， MBDP患兒血清中的水平更低，試驗組（n= 20）患兒靜脈給予補充鈣磷后25-（OH）D的水平仍較低，可能與早產兒VD攝入不足，也不能自身合成有關。鄭紅飛等［28研究發現，孕母血清中25-（OH）D的水平與新生兒的出生體質量及身長呈正相關的關系。研究發現，孕母在哺乳期時VD補充不足（ ＜ 600 IU∕d），通常表現為新生兒低鈣血癥，容易導致先天性佝僂病的發生［23］。楊萍等［29］對151例支氣管肺發育不良合并代謝性骨病的早產兒進行研究發現，早產兒出生后3周內血清25-（OH）D水平的升高，可明顯降低支氣管肺發育不良早產兒發生 MBDP的風險。

目前關于MBDP高危因素的研究較多，早期動態監測25-（OH）D的水平可預防MBDP的發生，避免早產兒遠期發生不良的臨床結局。

1.3 25-（OH）D與BPD

由于早產兒的肺尚未發育成熟，并接觸各種高危因素，繼而造成肺泡以及肺血管的發育受阻及受損的肺組織修復出現障礙［30］。研究發現，VD在調控肺泡表面活性物質的合成過程和肺泡化過程方面可能具有一定作用，早產兒血清中VD的含量低可顯著影響肺泡表面活性物質的合成以及肺泡Ⅱ型細胞、成纖維細胞的增殖分化，進而導致支 BPD的發生風險明顯增加［31］。

研究發現，早產兒血清中25-（OH）D、DBP可參與BPD的進展過程，該研究中BPD組輕度組血清中25-（OH）D、DBP的水平明顯比中度組及重度組高，中度組血清中25-（OH）D、DBP明顯高于重度組，差異具有統計學意義（P＜ 0.05），多因素logistic回歸分析提示，25-（OH）D、DBP是BPD發生的重要影響因素，因此提示25-（OH）D可用于評估BPD病情的嚴重程度［32］。蔣曉樂等［33］對170名早產兒進行了臨床研究，發現觀察組（n= 85）早產兒血清25-（OH）D的水平顯著比對照組（n= 85）低，觀察組中早產兒母親血清中25-（OH）D的水平也明顯比對照組低（P＜ 0.05），并且logistic多因素回歸分析顯示，早產兒血清中25-（OH）D、孕母血清中25-（OH）D的水平較高是BPD發生的保護性因素（P＜ 0.05）。有研究對267例早產兒進行了回顧性分析發現，25-（OH）D是BPD發生的獨立危險因素（OR= 0.933），并且ROC曲線分析顯示，25-（OH）D預測BPD的最佳截斷值是15.7 μg∕L［34］。有研究回顧性分析133例早產兒臍血清中VD的水平發現， VD缺乏與BPD的嚴重程度有關，VD的水平高與較短的氧療時間相關［35］。有研究將112例早產兒隨機分為兩組，口服VD組的早產兒生后48 h內開始補充VD 800 IU，持續28 d，對照組給予常規治療，不補充VD，結果顯示，補充VD組BPD的發生率明顯低于對照組（12.3%vs.29.1%），兩組早產兒BPD的發生率比較差異有統計學意義（P= 0.028），提示補充VD可能減少BPD的發生［36］。但是，國外有研究檢測了113例早產兒出生后24 h血清25-（OH）D的水平，結果顯示， 25-（OH）D缺乏組和25-（OH）D正常組早產兒BPD的發生率比較無明顯差異（P= 0.453），早產兒25-（OH）D的水平與 BPD的發生無關［37］。

上述研究均提示， 25-（OH）D與BPD的發生有密切的聯系，孕母在孕期補充VD對于預防早產兒發生BPD具有積極的作用，這也提示血清25-（OH）D水平的監測能夠為預測早產兒BPD的發生提供重要的參考依據［33］。

1.4 25-（OH）D與新生兒NEC

流行病學調查顯示，約90% ～ 95%的 NEC發生于出生胎齡 ＜ 36周的早產兒中［38］。研究發現， VD可參與腸道內細胞增殖、分化及誘導凋亡的調控，對腸道的黏膜屏障具有保護作用［39］。因此，VD缺乏可降低結腸對細菌的清除能力，從而加強Th1細胞介導腸道炎癥反應的發生［40］。

有研究對胎齡 ＜ 36周的429例早產兒進行回顧性分析發現，NEC組（n= 22）的早產兒及其母親血清中25-（OH）D的水平顯著低于非NEC組（n=407）（P＜ 0.001），兩組早產兒和母親血清25-（OH）D的水平均呈正相關的關系（P＜ 0.001），并且單因素logistic回歸分析結果顯示，母親和早產兒25-（OH）D水平是NEC發生的影響因素（P＜ 0.05）［6］。也有研究對145例胎齡≤32周的NEC II期或NEC III期的患兒進行了回顧性研究，發現觀察組（NEC合并膽汁淤積組，n= 56）的25-（OH）D的水平均較對照組（NEC不合并膽汁淤積組，n= 89）低，差異有統計學意義（P＜ 0.05）［41］。

以上研究提示，早產兒25-（OH）D的水平與NEC的發生有關，但目前關于此方面的研究較少，期待未來有多中心、大樣本的高質量臨床研究探索25-（OH）D與早產兒NEC的相關性，以指導臨床使用適宜劑量的VD預防和治療NEC。

1.5 25-（OH）D與NS

NS在早產兒中比較常見，早產兒的機體功能和免疫功能發育不成熟，免疫功能較差，一旦發生感染，病情急速進展惡化，是引起早產兒死亡的重要原因［42］。VD可刺激淋巴細胞、單核-巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞及上皮細胞內的VD受體，進而誘導這些細胞抗菌肽編碼基因向抗菌肽和防御素轉化，增強新生兒的抗菌活性。VD的缺乏，能引起機體的免疫調節功能受損，導致機體容易發生感染性疾?。?3-45］。

有研究對出生胎齡 ＜ 32周的246例早產兒進行了回顧性病例對照研究，該研究根據是否發生院內感染，將早產兒分為院內感染組（n= 63）和對照組（n= 183），并且根據早產兒發生的感染類型不同，分為敗血癥亞組（n= 27）和其他感染亞組（n=36），研究發現，敗血癥亞組中（n= 27）的早產兒血清中25-（OH）D的水平顯著低于對照組（n= 183），差異具有統計學意義（P＜ 0.05），并且該研究還發現，敗血癥亞組的早產兒出生時VD缺乏的發生率為70.4%，明顯高于對照組的43.2%，差異也有統計學意義（P＜ 0.05），而其他感染亞組與對照組早產兒血清中25-（OH）D的水平、VD缺乏的發生率比較差異均無統計學意義（P＞ 0.05）［46］。石永言等［47］的研究對出生胎齡 ＜ 34周、出生體質量 ＜1 500 g的159例極低出生體質量兒進行了回顧性分析，研究發現，早發型敗血癥組（n= 31）與非早發型敗血癥組（n= 128）的患兒血清中25-（OH）D的水平比較差異有統計學意義（P= 0.007），并且該研究分析了所有早產兒臍血中25-（OH）D的受試者工作特征曲線，發現25-（OH）D預估早發型敗血癥的截斷界值為10.06 μg∕L。

以上研究表明，低血清25-（OH）D水平與早產兒敗血癥的關聯密切，但目前對這兩者之間關系的研究還比較有限。目前的研究主要關注足月兒血清中25-（OH）D的水平與早發型敗血癥之間的關系，并發現足月兒缺乏VD，會顯著增加早發型敗血癥的發生率。

2 早產兒VD的補充

2021年中國兒童VA、VD臨床應用專家共識建議早產兒在出生后1周開始每天口服VD 800 IU，連續服用3個月后改為每天400 IU［48］。歐洲指南建議，嬰兒每日至少補充VD 400 IU，存在VD缺乏的嬰幼兒應每日補充2 000 IU，連續服用6周可明顯改善患兒體內VD的水平［49］。美國兒科學會建議，早產兒生后1周開始每日補充VD 400 IU［50］。

研究發現，早產兒生后補充200 ～ 400 IU∕d的VD可防止VD不足，口服800 IU∕d可能會引起不良反應［51］。一項國外的前瞻性隊列研究對極低出生體質量兒生后第1天開始以160 IU∕kg的劑量通過腸外營養的方式補充VD，在腸內喂養達到總攝入量的50%或生后第15天時開始每日口服VD 400 IU，在生后第30天時檢測25-（OH）D達到了適宜水平［52］。劉億榮等［53］的研究將67例早產兒（胎齡 ≤ 34周）出生后完全耐受腸內喂養后隨機分為2組，開始每日分別口服VD 400 IU和800 IU，結果顯示，2組早產兒出生時VD缺乏率及臍帶血中25-（OH）D水平比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。在出院時，800 IU組早產兒血清25-（OH）D的水平明顯高于400 IU組早產兒，差異有統計學意義（P＜0.05），但是800IU組早產兒出院時發生VD缺乏或不足的概率為28.6%，提示每日口服VD 800 IU仍不能將所有早產兒血清25-（OH）D的水平提升到正常范圍，提示對于基礎25-（OH）D水平較低者，可適當加量，并監測早產兒25-（OH）D的水平。一項國外研究將109例胎齡在24 ～ 32周的早產兒隨機接受500 IU VD的標準治療（n= 55）或監測治療（n=54），并檢測了早產兒在出生時、生后4周、矯正胎齡35周、矯正胎齡40周和矯正胎齡52周時25-（OH）D的水平，結果顯示，在矯正胎齡52周時，標準治療組早產兒25（OH）D的水平高于監測治療組（P=0.03），監測治療組中VD水平在安全范圍內的百分比明顯較高（P= 0.017），在25-（OH）D監測下對早產兒補充高劑量VD，可以防止VD的過量服用和腎臟疾病的發生［54］。Aristizabal等［55］的研究將73例早產兒隨機分為3組，安慰劑組給予腸內及腸外營養，不額外補充VD，200 IU組每日補充VD 200 IU，800 IU組每日補充VD 800 IU，并檢測早產兒生后第28天時血清25-（OH）D的水平，結果顯示， 800 IU組可以明顯減少VD缺乏的發生（P＜ 0.001）。國外一項前瞻性研究納入了63例早產兒，體質量 ＜ 2 kg的早產兒在出生后2 ～ 6周內每日補充VD 600 IU，而體質量 ＞2 kg的早產兒每日常規補充VD 400 IU。檢測早產兒出生后24 h及出院前血清25-（OH）D水平，結果顯示，對于體質量 ＜2 kg的早產兒，給予VD（600 IU∕d）的補充可有效提高血清25-（OH）D水平，對于體質量 ＞2 kg的早產兒，400 IU維生素D補充方案不足以提供最佳VD攝入量，但可以達到足夠的血清25-（OH）D水平［56］。目前關于早產兒VD補充的推薦劑量，國內外研究有所不同，可以根據25-（OH）D水平的不同，個體化補充VD，并動態監測25-（OH）D的水平。

目前的研究發現有多種早產兒疾病與VD的缺乏有關，25-（OH）D對于預測早產兒疾病的嚴重程度起著至關重要的作用，動態監測25-（OH）D可以很好地評估患兒體內VD的水平以幫助患兒的生長發育，目前尚無統一共識指導臨床醫生補充VD的類型及劑量。因此，期待未來有更多25-（OH）D與早產兒疾病的相關臨床研究，探索出補充VD的最佳時間及劑量，為預防和治療疾病提供參考，避免患兒出現嚴重的不良結局。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突