定量磁共振技術對腰椎間盤退變的研究進展

劉博寧 張玫

山東第一醫科大學第二附屬醫院放射科，山東 泰安 271000

椎間盤退變（intervertebral disc degeneration，IVDD）是指由于年齡增長、積累性損傷、免疫炎癥等原因造成椎間盤髓核以及纖維環脫水，椎間盤高度下降以及失去其正常的彈力和緩沖能力為主要表現的的一種綜合癥。隨著學習和工作方式的變化，久坐在一天活動中的占比正在逐漸提高，非生理性的IVDD在老年人中愈加普遍并逐漸年輕化。MRI是評估IVDD的重要工具， Pfirrmann半定量分類是IVDD視覺分級應用最廣泛的方法［1］。目前基于磁共振T2序列的椎IVDD Pfirrmann分級進行主觀評價一致性較好［2］。傳統T2加權MR成像只能大致反映椎間盤脫水、膠原變性和形態學變化，不能定量檢測且無法檢測蛋白聚糖或糖胺聚糖的丟失［3］。定量磁共振技術是一種基于核磁共振的定量分析方法，可以通過測量特定核磁共振峰的積分強度，確定樣品中目標物質的含量。近年來，越來越多的定量磁共振技術應用于椎間盤，如：彌散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging， DKI）、T2-mapping、旋轉坐標系下的自旋-晶格弛豫時間（the spin-lattice relaxation time constant in the rotating frame， T1ρ）成像、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等。本文將對定量磁共振技術在IVDD應用的研究進展進行綜述。

1 IVDD的病理改變

腰椎間盤位于2個椎體之間，由中央的髓核、周圍的纖維環和上、下軟骨終板3部分構成。髓核作為椎間盤的核心，由較大脊索細胞和較小的軟骨細胞樣間充質細胞的混合物組成［4］。纖維環由15 ～25層環繞髓核的膠原纖維組成，從外到內纖維環蛋白多糖、水和II型膠原蛋白含量增加，而I型膠原蛋白含量降低［5］。軟骨終板是薄層的透明軟骨，充當髓核和椎骨之間的機械屏障，也是營養物質從鄰近血管轉運到椎間盤的門戶［4］。髓核中細胞的減少被認為是椎間盤變性的起始過程，髓核細胞數量的下降會導致髓核細胞外基質合成與分解失衡［6］。細胞外基質的減少會引起蛋白多糖、糖胺聚糖的減少和髓核水合作用的下降，進而導致髓核滲透壓下降［7］。纖維環退變表現為分層增多和破裂增加。之后，炎癥因子開始參與并進一步加速椎間盤的退變，椎間盤脫水并降低高度，髓核產生更致密的組織與終板通透性降低，導致代謝交換減少［4］。晚期，纖維環出現裂縫，中央髓核受到擠壓，椎間盤失去了其生物力學功能［8］。IVDD進一步發展將會導致髓核壓迫突出，引起一系列神經壓迫癥狀。

2 DTI與DKI

DTI基于水分子在不同結構的擴散方向和速度差異，在多方向上施加擴散梯度，在三維立體空間定量分析水分子的擴散運動并通過測量各向異性（fractional anisotropy， FA）值、表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient， ADC）等來反映組織內水分子擴散能力。在纖維環中，層狀的膠原纖維結構可以使水分子更容易在平行于膠原纖維的方向擴散。纖維追蹤技術可以通過DTI數據來定量和定性的分析纖維環中纖維束的長度、數量、傾斜角度等，并生成水分子擴散路徑的三維圖像［9］。IVDD時，髓核膠原纖維網狀結構破壞，外周纖維環損傷，會使外周纖維環的纖維逐漸取代蛋白多糖，髓核和纖維環趨于融合［10］，并會使水分子擴散方向各向異性增強，FA值升高。髓核水分子含量降低及膠原纖維結構改變，引起水分子擴散受限，ADC值降低［11］。個體間和各水平椎間盤之間物質組成的不完全相同，因此在定量測量時統一IVDD的標準較為困難。在DTI掃描中，髓核和纖維環的各向FA值比率隨著退變逐漸下降，使用椎間盤健康評分量表可能有助于檢測椎間盤早期退行性變［12］。在無腰痛年輕人的椎間盤中，髓核不同位置的ADC值和FA值不同，在計算平均值后ADC值從髓核中央區到邊緣逐漸下降，而FA值在中央區較低并在向邊緣區域的過程中逐漸升高［13］。這可能與椎間盤髓核及纖維環的膠原纖維分布有關。所有脊柱水平的椎間盤的退行性變程度都與ADC值呈負相關，這種負相關關系在L5∕S1椎間盤尤為明顯［14］。表明ADC值可以用于評估IVDD。但Li等［15］的研究表明， DWI中假設的高斯擴散條件可能嚴重低估了椎間盤微觀結構的復雜性。在組織內細胞膜、細胞器、細胞間隔結構以及水分子理化性質的差異和病變后組織不均質度增加及微結構改變均可導致水分子擴散位移偏離高斯分布［16］。

DKI是DTI技術的延伸，可以反映組織內非高斯分布的水分子擴散成像，非高斯性的程度可以通過特有參數值量化，如平均擴散峰度（mean kurtosis， MK）、平均擴散系數（mean diffusivity， MD）等。相較于其他MRI擴散成像技術，DKI可以敏感的反映椎間盤髓核內水分子擴散運動和微觀結構的真實變化［17］。DKI允許估計擴散峰度張量（diffusion kurtosis tensor， DKT），它量化了水擴散的非高斯行為，并提供比DTI更準確的牽引成像［18］。DKI提供的額外峰度信息可能有助于改進基于DTI的纖維追蹤方法。Li等［19］使用DKI多參數評估髓核的微觀結構變化，并使用DKT來顯示纖維環的整體性，發現無論是否存在椎間盤突出，纖維環撕裂都是腰痛產生的關鍵特征。DKI纖維束造影可以直接顯示IVDD時纖維環的完整性或損傷，克服了DTI在評估多根交叉纖維區域的纖維完整性方面的局限性，可以評估患者背痛的原因并幫助做出治療決策。Li等［20］的研究在Pfirrmann分級基礎上提出了大鼠的五級退變分級系統，發現與一級相比，二級IVDD的ADC值降低、FA和MK均升高，其中特異性最高的為FA分數，敏感性最高的是MK。FA升高的結果與DTI的發現一致，MK的增加可能與椎間盤髓核的致密度增加和細胞外基質下降有關。MK值與組織結構復雜性有關，MK值越高，說明擴散受限越嚴重，組織結構復雜性越高；MD值與組織內未結合水含量變化有關，值越高代表組織水分含量越多。隨著IVDD，髓核蛋白多糖合成的數量和質量下降，膠原纖維的排列方式由有序向無序的結構轉變，MK值增加；髓核儲水能力受限，含水量逐漸減少，膠原纖維成分逐漸增加，椎間盤內水分子擴散受限加重MD值降低［21］。在對比磁共振T2-mapping序列與DKI序列后，發現DKI對早期腰椎間盤退變的定量檢測比T2-mapping更敏感［22］。DKI可以早期診斷IVDD，并對椎間盤的微小變化較為敏感，可能會有助于臨床治療療效評價并發現更多IVDD的影響因素。

總之，DTI與DKI可以反映出IVDD時髓核和纖維環內水分子的擴散，并在此基礎上通過纖維追蹤技術一定程度上重建纖維環的三維結構，DKI作為DTI技術的延伸，擁有更多的彌散方向和B值，可以更好地顯示IVDD產生的復雜結構。但隨著IVDD程度的增加，水分子含量逐漸下降，可能會在一定程度上影響測量結果。

3 T2-mapping

T2-mapping是一種對空間大分子結構以及基質化合物與水分子遷移率之間的相互作用的超微結構評估技術，也可用來評估椎間盤的含水量、蛋白多糖含量及膠原蛋白的完整性。T2-mapping可以將每個部位的水分含量、蛋白多糖含量和膠原蛋白序列數字化為弛豫時間（T2映射值）。T2弛豫時間值的減少與椎間盤內水或蛋白多糖的減少有關，而且對膠原完整性敏感［23］。關于T2映射值與髓核退行性變化之間的相關性研究，證實了該序列評估椎間盤成分的敏感性和臨床可行性［24-27］。Pachowsky等［28］通過將T2-mapping掃描的椎間盤分為6個區域，發現在脊柱后凸成形術后鄰近椎間盤退行性變增加。T2-mapping可用于研究椎體術后對椎間盤的影響，這種影響可能是長期緩慢且不易從常規序列觀察到的。在對化學溶解治療的患者前纖維環、髓核和后纖維環的T2弛豫時間值進行隨訪后，發現髓核的T2映射值和椎間盤面積的降低及殘疾指數的改善顯著相關［29］。T2-mapping成像可能是預測椎間盤收縮和化學溶解治療預后的指標。Iriondo等［30］采用T1ρ和T2-mapping序列開發了一種基于深度學習的圖像自動分割調整和統計參數分析方法，用于定量脊柱成像的自動分析。在此基礎上可以進行進一步的基于深度學習的病理生理學研究、臨床隊列選擇和治療監測。長期運動可以增加椎間盤的前部纖維環與髓核T2弛豫時間值［31-32］。T2弛豫時間值的增加表明椎間盤的水合作用更高，提示運動對于椎間盤變性的積極影響。對于早期IVDD（PfirrmannII ～ III級），T2-mapping較T1ρ具有高靈敏度，表明T2-mapping對于早期椎間盤退行性改變可能更準確，但在檢測晚期IVDD（PfirrmannIV～ V級）、椎間盤膨出、椎間盤突出和環狀撕裂方面，T2-mapping和T1ρ的表現相似［23］，這表明T2-mapping在檢測早期IVDD方面可能優于T1ρ， T2-mapping能夠檢測IVDD的早期和晚期變化以及監測新興再生療法的治療效果。

4 T1ρ

T1ρ加權成像是定量磁共振新技術，可以將軟骨基質內的水分子分散數字化，以評估軟骨變性的程度［33］。來自T1ρ成像的T1ρ值對椎間盤內蛋白多糖濃度的變化高度敏感，進而可以對椎間盤變性進行定量評估［34］。健康人群髓核的T1ρ值最高，且纖維環外層T1ρ值較低，在T2-mapping中也能觀察到同樣的結果［35］。相對于白天，夜間T1ρ弛豫時間顯著縮短，表明椎間盤中的蛋白多糖濃度更高［36］。人在載荷后腰椎間盤高度也會下降，腰椎間盤壓縮的程度與T1ρ值呈反比關系，T1ρ值隨著Pfirrmann的升高而減少［37］。但T1ρ值在Pfirrmann I級和Pfirrmann II級之間的差異無統計學意義（P＞0.05）［23］。這與陳江波等［38］在恒河猴上發現的Pfirrmann分級Ⅰ～Ⅳ級之間腰椎間盤髓核T1ρ值及T2mapping值差異均有統計學意義（P＜ 0.05）不同。PfirrmannI級髓核的T1ρ弛豫時間顯著高于PfirrmannIII級、IV級和V級［23］， T1ρ弛豫時間對于椎間盤正常衰老產生的PfirrmannI、II級改變的敏感性有助于區分中老年人群的非生理性IVDD。Krug等［39］通過T1ρ成像掃描了37例腰痛患者和9例健康者的椎間盤，較高的椎體骨髓脂肪含量與較低的椎間盤T1ρ均值相關，且腰痛組和健康患者組都能觀察到這種相關關系?？赡苁且驗閺脑煅撬璧街竟撬璧霓D化過程損害了椎間盤細胞的營養供應，加速了椎間盤的退變。治療方面，有研究使用手術導致IVDD的兔子模型，發現在注射透明質酸水凝膠后8周T1ρ弛豫時間顯著增加［40］。一定程度上表明透明質酸水凝膠具有促進組織水合作用以進行結構修復等方面的作用。且在中度退行性階段（T1ρ值為95 ～ 80 ms）可能是以再生為目標的水凝膠注射的最佳時間［41］。然而，這些研究仍然存在一些局限性，如納入的研究人群有限、重度退變的椎間盤數量較少、隊列缺乏一致性等，尚待進一步的研究。并且T1ρ的臨床應用存在掃描時間過長和多個長自旋鎖定脈沖所需的高比吸收率的限制［3］。但T1ρ仍然在臨床IVDD的定量研究方面具有相當大的潛力。磁共振指紋（MR fingerprinting， MRF）技術可以在一次采集中生成多個MR相關組織特性的圖譜，該技術已經證明了在短時間內進行容積多參數成像的高掃描效率，在掃描身體不同部位具有高穩健性，以及在模型和人體驗證中的高準確性和可重復性。多參數映射技術（如MR指紋）可以顯著節省掃描時間。有研究使用3D-MRF技術同時測量健康受試者和IVDD者的T1、T2和T1ρ值，發現椎間盤的平均T1ρ與年齡的相關性最強，表明在老化過程中，用T1ρ測量得到IVD蛋白聚糖含量的下降相比用T1和T2測量的自由水含量的下降更明顯［42］。

IVDD時的T2弛豫時間與T1ρ弛豫時間密切相關?？赡芤馕吨鳷2和T1ρ弛豫時間從根本上相關，這可能是因為它們都與蛋白多糖和含水量有關。

5 MRS

MRS可以利用化學位移和自旋耦合現象對生化環境和代謝產物等進行定量分析，波譜內不同共振峰反映不同代謝物的濃度，通?？梢詼y量包括N-乙酰天門冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰氨、肌酸、膽堿等，顯示內部組織的代謝變化。在IVDD的早期，細胞數量的下降引起髓核細胞外基質合成與分解失衡，導致細胞外基質數量下降［6］。 Toczylowska等［43］的研究也支持IVDD可能是正常椎間盤的合成代謝和分解代謝過程之間的不平衡所致。同一位患者的退變椎間盤與對照椎間盤的MRS測量結果中，變化最大的化合物是纈氨酸、鳥嘌呤∕黃嘌呤、3-羥基丁酸、α-酮異戊酸、甘氨酸、乙酸胍、肌醇、賴氨酸、丙氨酸和戊二酸，在脂質中幾乎所有化合物都增加了［43］。其中鳥嘌呤∕黃嘌呤的含量可以間接的反映尿酸的濃度，用來估計氧化應激對椎間盤退變的損傷［44］。飽和、單不飽和和多不飽和脂肪酸的升高可能提示產生了過多的炎癥因子，導致椎間盤受損［43］。與對照椎間盤相比，退行性椎間盤的乳酸水平降低至60%，在一定程度上支持了Wang等［45］提出的乳酸依賴性代謝共生的椎間盤代謝模型。Wu等［46］通過利用MRS分析代謝物、 DTI反映結構完整性和水分子代謝等方式，建立了相應的體外代謝組學和體內組學成像模型，發現椎間盤變性后代謝途徑變化主要與碳水化合物利用（氨基糖和核苷酸糖代謝、磷酸戊糖途徑等）、抗氧化途徑（谷胱甘肽代謝、半胱氨酸和蛋氨酸代謝）及結構蛋白合成和降解（Gly-Ser-Thr代謝）有關，且IVDD的前期主要涉及碳水化合物代謝途徑，包括磷酸戊糖途徑、糖酵解、糖異生等［46］。MRS足夠靈敏，可以根據代謝物研究區分對照椎間盤和病變椎間盤，并一定程度上觀察到氧化應激和炎癥反應對IVDD的影響。

6 總結及展望

綜上所述，磁共振的DTI、DKI、T2-mapping、T1ρ及MRS定量技術都可以在一定程度上反映椎間盤退行性變不同方面的病理改變。磁共振定量技術可以在椎間盤的代謝、病理改變及結構認識等方面發揮作用，能夠定量的反映椎間盤正常代謝和退變代謝的特點，在進一步認識椎間盤的生理結構方面發揮作用。短期治療對IVDD療效在T2加權成像的表現并不明顯，因而Pfirrmann分級不再適用，但磁共振定量技術可以顯示出椎間盤的微小改變，反映藥物的療效。雖然個體間椎間盤成分的差異使得制定IVDD定量標準較為困難，但相信隨著各種定量磁共振技術廣泛的應用，可以結合各種磁共振技術進一步提高對IVDD的認識，在IVDD的程度方面具有更加細致的區分，以便更細致的指導臨床治療并準確的把握療效。作為未來趨勢，人工智能和深度學習也有望提高MRI的診斷價值［47］。

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