肝性脊髓病的發病機制及診治研究進展

李旭，李坤，王小寧

1 山東第二醫科大學臨床醫學院，山東濰坊 261053；2 山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）消化內科

慢性肝病最常見的神經系統并發癥是肝性腦?。℉E），少見的有肝性脊髓病、肝硬化相關性帕金森病和滲透性脫髓鞘病。肝性脊髓病最早由LEIGH 等［1］于1949年報道。1967年，READ等［2］報道了5例進行性痙攣性截癱，起病時間從門靜脈系統分流（PSS）手術后18個月到10年不等。自此，逐漸有關于肝性脊髓病的個案報道。肝性脊髓病好發于男性，約占87.7%，發病年齡23～68歲［3］。其病因主要是乙型肝炎肝硬化，次之為酒精性肝炎肝硬化，丙型肝炎肝硬化、先天性肝纖維化等。在急性暴發性肝功能衰竭之后出現肝性脊髓病少見［4］。在多數報道的病例中，肝性脊髓病主要表現為雙下肢痙攣性截癱，極少數出現四肢癱［5］。查體主要表現為雙下肢肌張力增高和反射亢進，通常無感覺或括約肌功能損害。男性患者，因門脈高壓而行脾切除手術、脾腎分流手術、TIPS 術患者易發生肝性脊髓病，尤其是肝性腦病反復發作的患者［6］。2006 年CONN 等［7］對門靜脈系統分流術后肝性脊髓病患者的病程時間進行了評估，結果顯示，門脈分流術后發生肝性脊髓病要早于部分、非門脈分流患者。近年來，何益新等［8］發現，高血氨及TIPS術后肝硬化失代償期患者更易發生肝性脊髓病。TIPS術是治療肝硬化門靜脈高壓及其相關并發癥的一種有效方法，是難治性靜脈曲張出血的標準手術，隨著臨床應用越來越廣泛，肝性脊髓病的報道越來越多。另外，門靜脈系統分流可能是自發性的，如臍靜脈分流，即再通的臍靜脈將門靜脈血液引流至髂外靜脈，這是一種相對少見的分流。據報道，20%的肝硬化患者會出現臍靜脈再通［9］。極少數沒有門靜脈系統分流的患者仍能發展為肝性脊髓?。?0］。這可能與大量血液從門靜脈系統經小側枝進入體循環有關。肝性脊髓病起病多隱匿，診斷標準以排除性診斷為主，在高度懷疑的臨床背景下，需排除各種結構性和原發性神經系統疾病。降血氨及其他藥物保守治療效果并不理想，肝移植治療對早期患者可完全逆轉，因此，早期診斷至關重要?，F將肝性脊髓病的發病機制及診治研究進展綜述如下。

1 肝性脊髓病發病的神經病理學基礎

2014 年，NARDONE 等［11］首次利用體感誘發電位（SEP）和運動誘發電位（MEP），從電生理學上描述了肝性脊髓病患者運動和感覺中樞通路的功能參與，該疾病的患者中樞運動傳導時間（CMCT）延長，表明這部分患者大腦到脊髓的信號傳遞受損。此外，在HM 患者表現出感覺障礙之前，可通過中樞感覺傳導的電生理來評估中樞感覺通路損傷。因此，運動誘發電位研究可能適用于肝性脊髓病的早期診斷，甚至適用于臨床前階段的患者。CMCT 為運動誘發電位常用參數，是運動皮質神經元到脊髓運動神經元的傳導時間，反映沿皮質脊髓束的傳導時間，CMCT 延長反映皮質脊髓束通路損害。皮質脊髓束是人類脊髓中最大的下行神經纖維束，其神經元在大腦皮質的中央前回運動區及皮質的其他區域。此束的功能是支配骨骼肌的隨意運動。肝性脊髓病以胸脊髓皮質受累為主，主要表現為外側錐體束對稱性脫髓鞘，并伴有不同程度的軸突損害［12］。頸脊髓受累較罕見。發病初期，主要表現為脊髓脫髓鞘病變，但隨病情發展，出現軸索損害，病情將無法逆轉。

2018年，CUI等［13］認為，肝性脊髓病患者的右側運動輔助（SMA）與腦島、丘腦和中腦、左側小腦和顳中回以及右側中扣帶回的功能連通性降低，其中右側腦島和左側小腦灰質體積減少。另有研究發現，右SMA 與腦島的連接強度與葉酸水平呈正相關。這些異常對TIPS 后肝性脊髓病的預測和診斷有一定幫助。2019年，LIU 等［14］指出，肝性脊髓病患者與非肝性脊髓病患者大腦皮質體積具有統計學差異，肝性脊髓病患者大腦皮質體積異常不對稱，右側尾狀核皮質體積增加，左側丘腦、腦島、額上回和右側中扣帶回皮層皮質體積減少。大腦皮質不同的腦葉或功能區參與不同的功能系統，這些皮質異常的區域可能涉及運動功能，從而引起一定的運動功能障礙。右尾狀核的增大可能有助于預測TIPS 術后臨床前肝性脊髓病患者下肢運動能力的減弱。因此，這可以作為預測TIPS 術后繼發肝性脊髓病的神經影像學標志物。

2 肝性脊髓病發病的病理生理學機制

由于肝性脊髓病的罕見性，目前國內外尚無成熟的動物模型，對其發病機理尚未完全了解。目前研究報道的病理生理學機制有毒物損害、營養缺乏、血流動力學改變、免疫損傷。

2.1 毒物損害 肝性脊髓病早期脊髓損傷的特征是由于氨等含氮毒素導致皮質脊髓束對稱脫髓鞘［5］。急性肝衰竭或嚴重慢性肝硬化導致肝功能受損，肝功能障礙和門體分流導致有毒物質在體內積聚，如血氨、尿素及部分重金屬（如鐵、銅、錳等），這部分有害物質繞過肝臟直接進入體循環，進而通過血腦屏障破壞了神經元的電活動和能量代謝，從而導致脫髓鞘改變，進而誘發肝性脊髓病。申力軍等［15］指出，肝性脊髓病常伴有明顯的肝性腦病和血氨增高。

2.2 營養缺乏 由于肝功能不全，維生素、磷脂等保護和營養神經的物質吸收和合成出現紊亂。另外，血液分流減少了大腦中必需的維生素和氨基酸。營養不足、毒素增加，會造成脊髓神經纖維細胞中蛋白質、酶的缺乏，從而造成神經遞質的合成或更新受阻，脊髓神經營養不良、脊髓變性和脫髓鞘損傷，最終誘發肝性脊髓?。?6］。

2.3 血流動力學改變 門靜脈高壓的典型征象之一是自發形成門靜脈系統分流，如脾腎分流。普遍認為門靜脈分流和較小程度的脾腎分流在沒有肝功能障礙的情況下對肝性脊髓病的發生起重要作用［17］。另外，長期的門脈高壓會導致胸腰段的椎體靜脈叢淤血，導致胸腰段的脊髓慢性缺血、缺氧、代謝紊亂。由于脊髓的血液供應有節段性的特征，如兩個不同供血來源的區域發生缺血，第四胸節和第一腰節的腹部側壁，脊髓損害更加明顯。解剖顯示，肝性脊髓病患者脊髓軸索脫髓鞘多發生在胸腰段［18］。

2.4 免疫損傷 免疫損傷可能在肝性脊髓病的發病機制中發揮作用，慢性肝病主要病因是病毒感染，病毒感染累及神經系統，造成免疫損傷。大量病毒表面抗原釋放入血，形成免疫復合物沉積于神經系統，導致脊髓神經損傷［19］。免疫損傷在肝性脊髓病的發病機制中可能發揮重要作用，但相應病例少見，需更多病例驗證。

3 肝性脊髓病的診斷

對于肝性脊髓病的診斷，重要的是在高度懷疑的臨床背景下，同時排除結構性和原發性神經系統疾病。具體如下：①在慢性肝臟疾病的基礎上，表現為雙下肢逐漸無力，剪刀式步態或無法走路；②神經系統檢查示痙攣性截癱，未見明顯肌肉萎縮和淺感覺異常，肌張力增加，跖伸肌反射加強；③脊髓MRI或CT檢查未見異常，或皮層下皮質脊束Flair信號變長，無脊髓受壓癥；頭顱增強MRI、CT掃描均無異常，或在中腦黑質區發現T1W1呈對稱性高信號，并排除腦脫髓鞘病變、腦水腫、矢狀竇旁空隙占位性病變、Arnold-Chiari（小腦扁桃體下疝）和顱頸交界區其他結構的異常；④其他診斷方法：腰穿檢測腦脊液，排除脊髓炎性損傷；MEP 檢查可排除因早期肝性脊髓病引起的CMCT異常；⑤既往有門體分流術或TIPS手術病史，或腹部超聲、CT或MRI檢查發現側支循環，提示門脈系統存在自發性門體分流。根據上述情況，排除其他神經系統疾患，則可認為是肝性脊髓?。?0］。在臨床中，慢性肝病患者如果出現下肢運動障礙、疲乏無力、運動受限等癥狀，特別是伴有TIPS 手術史、肝性腦病史、高血氨、MRI有特征性改變，應多加考慮，盡早發現和啟動治療，以改善患者生存質量。

4 肝性脊髓病的治療

肝性脊髓病是一種進行性疾病，晚期不可逆，預后差，這與常見的特征明確的、可逆的肝性腦病明顯不同。目前沒有專門、針對性的治療手段。肝性脊髓病的保守治療主要以治療原發病為主，輔以降血氨、補充氨基酸和白蛋白、營養神經等對癥支持治療。然而傳統藥物對該疾病的治療效果并不理想，遠沒有降血氨對肝性腦病的治療效果顯著。但也有文獻報道，肝性脊髓病患者在原發病得到有效改善后，脊髓的病變會逐漸好轉。如CHANG 等［5］報道的1 例酒精性肝硬化伴復發性肝性腦病患者，在完全戒斷酒精并對并發癥進行系統管理后，脊髓受累癥狀得到緩解。但上述僅為個案報道，尚缺乏大量的病例支持。

肝性脊髓病的治療方法除藥物保守治療外，還包括肝移植、脾動脈栓塞、分流阻斷術、分流限制術和糞便菌群移植等。早期肝臟移植是一種有效的治療手段，能顯著減輕甚至逆轉HM，KOUL［4］、ZHU［21］等報道中均有體現。肝性脊髓病患者肝移植后的恢復是緩慢的，盡管肝移植在肝性脊髓病中取得很好療效，但仍然存在失敗的情況。這可能由于晚期肝性脊髓病，已造成不可逆的軸突損害有關。相反，急性肝功能衰竭繼發的肝性脊髓病，僅出現脊髓脫髓鞘，并未引起軸索損害，因此可隨原發病的恢復而痊愈。QU等［22］認為，肝臟移植對肝性脊髓病的治療效果，很大程度上依賴于患者在移植之前的臨床癥狀持續時間。過去亦有報道指出，肝性脊髓病的診斷需在病情進展中及早確診，以提高脊髓功能恢復的機會。因此，早期診斷顯得尤為重要，早期診斷并盡早進行肝臟移植或介入治療可提高療效，特別是在脊髓脫髓鞘階段獲得及時的肝移植或介入治療。目前普遍認為在肝性脊髓病表現出癥狀后的18 個月內進行肝移植，疾病逆轉的可能性更高［23］。KOUL［4］、ZHU［21］等報告進一步證實這個觀點。然而，高昂的手術費、有限的肝源、復雜的肝移植過程，限制了肝移植治療肝性脊髓病的可及性，因此這一治療策略仍面臨巨大挑戰。

雖然肝性脊髓病的發病機制尚未完全明了，但廣泛的門靜脈系統分流顯然與之有關。對于繼發于TIPS 術或外科脾腎分流術的肝性脊髓病，有報道顯示，及時的阻斷分流術或限制分流術可改善患者臨床癥狀。如，PHILIPS等［24］報道一例肝性脊髓病患者，經部分脾動脈栓塞治療后，其臨床癥狀有所好轉，這可能是脾動脈部分栓塞，導致脾動脈血流量下降，間接地提高了肝動脈的血液供應，改善了肝功能，從而使患者的病情得以好轉。WANG等［25］首次采用血管內介入方法治療該疾病，起初應用閉塞球囊導管阻塞脾腎分流，患者的臨床表現有所好轉，亦無肝性腦病、靜脈曲張、腹水等并發癥發生，隨后使用Amplatzer血管塞（AVP）阻斷脾腎分流，術后患者臨床癥狀持續好轉。但由于門靜脈分流栓塞后門靜脈壓力升高，導致食管靜脈曲張加重及形成新的靜脈曲張等風險增加。因此，對于Child-Pugh B級和C級失代償性肝硬化患者，肝移植仍是治療肝性脊髓病的根本方法。對于肝功能正?；駽hild-Pugh A 級肝硬化的患者，分流閉塞可能是肝移植的一種合適的替代療法。然而該說法仍存在爭議，仍需更多病例驗證。

TIPS 術后一旦確診肝性脊髓病，必須盡早積極干預，特別是在癥狀出現后的前6個月內。在藥物治療的基礎上實行分流限制手術，可顯著改善患者的癥狀，但門靜脈壓力在分流限制手術后會有所升高，因此不建議完全阻斷TIPS分流通道。術后要注意完善門靜脈系統的影像學檢查，如出現異常的靜脈曲張，應該小心防止致命性的出血。ZHAO等［26］在經頸靜脈TIPSR治療TIPS后繼發肝性脊髓病的中期和長期臨床療效的評估中也證實了TIPS后應用TIPSR治療可改善肝性脊髓病帶來的中長期癥狀。

許多中樞神經系統疾病與腸道菌群有著密切聯系，有研究表明，改善腸道微生物群可降低門靜脈高壓、修復血腦屏障［27］?；谠絹碓蕉嗟难芯看_定腸道菌群和大腦之間的關系，SUN 等［28］對1 例肝性脊髓病患者進行了FMT 治療，這是第一個使用FMT 治療肝性脊髓病并取得良好療效的報道，為該疾病的治療提供了一個可行的方案。但目前還沒有更多的FMT試驗以明確這一方法能否取得更好結果。

綜上所述，肝性脊髓病臨床較罕見，其起病隱匿且晚期預后差，目前對于此病的治療缺乏有效手段。了解肝性脊髓病發病的相關危險因素及臨床特點，對疾病做到早期發現、早期預防、早期采取干預措施，以減少肝性脊髓病的發生風險。