超聲影像組學在乳腺腫瘤診斷中的應用進展

任靜，嚴翔，袁紅梅

川北醫學院附屬醫院超聲科，四川南充 637000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，亦是世界上癌癥死亡的第五大原因［1-3］。據估計，2020 年約有230 萬女性被診斷出患有乳腺癌，約占全球癌癥病例的24.5%，其中中國乳腺癌病例最多，約占全球乳腺癌病例的18.4%，美國次之［3］。中國有大量的乳腺癌病例，死亡人數在全世界范圍內處于首位，約占所有癌癥死亡人數的17.1%［3］。乳腺疾病的常見篩查手段包括超聲、X 線及MRI，這些檢查方法根據乳腺腫瘤的形態學等相關特征，如形態、邊界、內部回聲、后方回聲、有無毛刺成角、周圍情況、鈣化情況、血流供應等進行診斷，彈性成像這一技術逐漸應用于乳腺癌的診斷評估中。超聲是最合適中國人乳腺疾病篩查的方法，并且《中國女性乳腺癌篩查指南》中提出超聲是乳腺癌首選和主要的篩查手段。但超聲對乳腺腫塊的診斷準確性仍有所局限，可能會受到超聲科醫生經驗的限制。精準醫療、個性化治療是未來臨床治療趨向，利用現有信息準確診斷出乳腺的惡性腫瘤及對治療效果及時監測至關重要，這不僅可為患者提供及時有效的臨床干預，改善患者預后，還可減少國家的民生負擔?；谟跋竦娜斯ぶ悄茌o助腫瘤診斷的發展是提高影像診斷效率和準確性的理想策略，影像組學是通過自動化的方式將醫學影像圖像轉化為可發掘的特征空間，從中提取并分析大量高級、定量的影像學特征，利用篩選出的關鍵特征進行建模，從而應用于臨床。超聲影像組學通過對圖像數據輸入的學習、構建算法模型，實現對腫瘤病灶的識別、分割和診斷，具有廣闊的應用前景［4］。此外，超聲影像組學的快速發展使我們對癌癥本質有了更深入、更全面的認識?，F就超聲影像組學在乳腺疾病中的應用進展綜述如下。

1 影像組學流程

1.1 圖像采集 確立研究目的之后，首先進行數據收集，標準化、高質量的數據是超聲影像組學研究的首要一步。為了保證圖像的標準化及分析的可重復性，數據的來源需保證統一性，即數據采集儀器的統一；為保證圖像數據的完整性，所獲取的圖像必須是未進行過任何操作及治療的原始圖像，即未進行過穿刺活檢及放療、化療等診療手段。

1.2 感興趣區勾畫及圖像分割 圖像分割是在所收集的圖像中利用軟件對目標結節進行勾畫，從而獲得目標結節的輪廓范圍。常用軟件包括3D-Slicer、ITK-SNAP、MIM 和ImageJ 等，常用的分割方法包括自動分割、半自動分割和手動分割方法，其中半自動分割是目前組學研究中最常用的分割方法，半自動或自動分割具有重復性高且高效的特點。面對海量處理數據，由計算機進行輪廓自動或半自動勾畫，操作者只需進行細微調節，這樣可大幅節省操作者的時間和精力，提高研究效率。但對于形態不規則、邊界不清楚的結節該方法可能會存在勾畫不適宜、重復性差等缺點，從而導致數據的喪失。手動分割可補足這一缺點，但耗費時間長，需更多的耐心和細心。不同分割方法各具優劣，需根據研方案選取最優方法。

1.3 特征提取與選擇 特征提取是超聲影像組學的關鍵步驟，影像組學特征包括一階灰度直方圖特征（通過統計感興趣區內不同灰度的頻率分布獲取相關統計特征）、二階和高階紋理特征（用于描繪圖像中灰度值的空間分布關系）、形態學特征及基于濾波和變換的特征。特征提取主要方法有統計法、頻譜法、模型法和結構法。目前常用的提取軟件包括IBEX、MaZda、Pyradiomics、CERR、PORTS 3D程序等。

提取出的眾多影像學特征并非都具有診斷意義，且當特征數量大于樣本數量時，會產生過擬合的現象，不利于研究的進行。此時需篩選特征、降低特征的維度，通過相關算法將相關性低或無關的特征參數刪除，選出最具代表性的特征進行模型建立。目前最常用的特征選擇方法包括過濾法、包裝法、最小絕對收縮和選擇算子法等。

1.4 模型建立 通過機器學習算法來建立預測模型。常見的機器學習算法包括決策樹、邏輯回歸、K 最近鄰算法、K 均值聚類算法、支持向量機、人工神經網絡、層次聚類算法和相似度聚類算法等。同一研究中運用不同的機器學習算法可能得出不一的結果，根據研究目的匹配最優算法是研究的重要一步。

2 超聲影像組學在乳腺疾病中的應用進展

2.1 超聲影像組學在乳腺癌診斷中的應用 乳腺癌是女性最常見的腫瘤疾病，尤其是中年女性，作為乳腺癌的高發人群，應及時、按時篩查。目前乳腺癌的檢查手段主要有X 線、MRI、超聲等。中國女性致密型乳腺占比大，以X 線為主的篩查不適于中國女性，而MRI用于乳腺篩查成本較大，亦不適用。研究表明，超聲在準確性及成本效益高于前兩者，更適用于中國女性。乳腺影像報告和數據系統（BI-RADS）是公認的乳腺疾病診斷分級標準［5］，該標準將乳腺疾病分為了6類，其中4～6類的惡性可能逐級遞增，尤其是4 類結節，部分結節具有良惡性重疊的影像學表現，該類惡性程度跨度范圍大（2%～95%）［6］。超聲雖是乳腺良惡性病變最常用的檢查手段之一，但肉眼仍難以準確、穩定地識別部分病變。臨床對于乳腺結節的初步處理方案多依賴于超聲的分級結果，指南建議4 類結節需行介入性診斷。但通過隨訪發現，許多4類結節穿刺活檢結果為良性病灶，這表明提高對4類結節的診斷十分重要。超聲組學作為一種新興的技術，可對大量超聲圖像進行分析并提取出大量肉眼無法識別的高通量特征，這一技術可有效減少超聲醫師的工作量，提高疾病診斷效率及準確率，在乳腺病灶良惡性診斷中具有較大優勢［7］。CIRITSIS 等［8］對比了深度卷積神經網絡模型和兩位超聲醫師對乳腺超聲圖像中病灶的分類結果，結果顯示組學模型在BI-RADS 2-3 與BI-RADS 4-5 的分類相比，分類準確率為93.1%，略高于超聲醫師的診斷準確率。米拉·也爾蘭等［9］回顧性分析905 例分級為BI-RADS 4a 類的形態不規則乳腺結節，通過Logistic 回歸模型構建超聲影像組學模型，訓練隊列及驗證隊列組學模型曲線下面積（AUC）分別為0.927、0.946，表明該模型能提高超聲對BI-RADS 4a 類形態不規則乳腺結節的診斷效能。這不僅可減少患者不必要的穿刺活檢、減少不必要的創傷，還可降低患者的心理壓力。常規超聲聯合其他超聲成像模式能提高對乳腺腫塊的診斷效能，GONG 等［10］利用放射組學工具包和最大相關性最小冗余算法提取和選擇特征，構建常規超聲、對比增強超聲及兩者結合的超聲組學多元邏輯回歸模型來檢驗其對乳腺癌的診斷效能，結果顯示常規超聲及對比增強超聲組學模型的AUC分別為0.919、0.872，準確性分別為81.3%、78.6%；聯合模型的AUC為0.953，準確性為85.4%，聯合模型的診斷性準確性高于常規超聲及對比增強組學模型。MA 等［11］從自動乳腺全容積掃描、B 型超聲和應變彈性成像圖像中提取病變的放射組學特征，分別建立單一模型及多模態模型，結果證明多模態模型在訓練集和驗證集上均優于單一模型。

2.2 超聲影像組學在乳腺癌分子分型及受體狀態預測中的應用 乳腺癌分子分型及受體狀態主要通過病灶的免疫組織化學檢測來確定，2013 年《St.Gallen 共識》將乳腺癌分子分型歸納為五類：①Luminal A 型；②Luminal B 型（HER-2 陽性）；③Luminal B 型（HER-2 陰性）；④HER-2 過表達型；⑤三陰性［12］?；诜肿由飳W的分型是臨床選擇治療方案的必要依據，對于個體化治療而言具有重要意義。但活檢穿刺取樣和分析的具有一定局限性，取樣病灶的局限性可能導致無法得出準確的分子分型及受體狀態，臨床無法為進一步治療制定最佳方案。超聲組學能將超聲圖像轉化為可挖掘的特征空間并從中提取出大量高級、定量的影像學特征，這些肉眼無法察覺的特征與腫瘤基因、分子生物信息相關聯，非侵入式的評估腫瘤及其遺傳異質性，為乳腺癌分子分型及判斷受體狀態提供依據。

GONG 等［10］選取170 個病灶，根據免疫組化分析結果和2013 年圣加倫會議中乳腺癌分子亞型專家共識，將乳腺癌病變分為六類Luminal A 型和非Luminal A 型，Luminal B 型和非Luminal B 型，HER-2過表達和非HER-2 過表達，三陰性乳腺癌（TNBC）和non-TNBC，HR陽性/陰性和HER-2陽性/陰性，構建常規超聲、對比增強超聲及兩者結合的超聲組學模型，結果表明常規超聲結合對比增強超聲組學模型在預測Luminal B 型、TNBC 、HR 陽性、HER-2 陽性具有較大價值；對比增強超聲組學模型顯著提高了常規超聲組學模型在預測Luminal A、HER-2 過表達、HR 陽性和HER-2 陽性乳腺癌亞型方面的效能，在預測其分子分型中具有顯著的輔助價值，對臨床治療具有重要的指導價值。馬夢偉等［13］通過X線及超聲乳腺影像報告和數據系統構建不同機器學習模型，如隨機森林、極端梯度提升、支持向量機及邏輯回歸模型，評估不同模型在檢驗乳腺癌Luminal 型及非Luminal 型中的效能，結果顯示隨機森林模型預測乳腺癌不同分子分型效能較好，其中腫塊呈毛刺狀是乳腺癌的重要征象，也是隨機森林模型中的重要特征。Ki-67是腫瘤細胞增殖的標志指標，其表達與腫瘤細胞增殖能力密切相關，除此以外還與患者的生存期預測相關［14］。有研究表明，Ki-67高表達是低無復發生存率的獨立預測因子，特別是在Luminal 型腫瘤患者中［15］。乳腺癌的分子分型與超聲特征具有一定聯系，HER-2 陽性乳腺癌更易發生鈣化及后方回聲增強，而TNBC 發生鈣化少見［16］。CUI 等［17］通過超聲放射特征與生物學功能預測乳腺癌HER2 狀態，從86 個放射特征中提取出8 個特異性特征，并發現有25個基因及超聲放射特征具有相關性，其中區熵特征與調節鈣化形成的免疫細胞活性有關，證明基于Logistic 分類器和超聲放射特征的組學模型相對準確地預測了乳腺癌中的HER2狀態。

2.3 超聲影像組學在乳腺癌治療效果評估中的應用 新輔助化療是治療乳腺癌的常見方法，在首次診療中未發現遠處轉移的患者于進行局部治療前所進行的全身性化療，其目的是縮小腫瘤的體積及殺死看不見的轉移細胞，為晚期或不能手術的患者降低腫瘤的分期，增加手術可行性，將不可保乳保腋的患者轉為可行保乳保腋手術治療的患者。伴隨精準醫療的提出，新輔助化療已逐漸成為乳腺癌治療的重要部分。乳腺癌作為具有高度異質性的癌癥，癌細胞中可有多種生物標志物表達，構成不同的分子分型，其不僅與新輔助化療的方案相關，同時也影響了患者對不同治療方案的敏感性和預后［18］。蘆潔等［19］收集459 例行新輔助化療乳腺癌病人的臨床相關信息，探討乳腺癌分子分型與新輔助化療療效之間的相關性，結果證明HER-2 過表達型和三陰性型對新輔助化療更敏感，能通過新輔助化療獲得更好療效。付愛玲等［20］認為與Luminal A 型患者相比，Luminal B 型、HER-2 過表達型、三陰性均是乳腺癌預后的危險因素，三陰性乳腺癌患者發生死亡的風險高達Luminal A 型患者的6 倍。目前報道的與新輔助化療療效預測指標除分子分型外，還包括乳腺癌的組織學類型、相關受體狀態、腫瘤增殖指數、腫瘤微環境、基因突變等。有研究表明，激素受體在新輔助化療術后的改變與預后相關，激素受體由陰性轉變為陽性者具有更好預后［21］。超聲組學挖掘超聲圖像中的影像學特征，這些肉眼無法察覺的特征與腫瘤基因、分子生物信息相關聯，非侵入式的評估腫瘤病灶對于新輔助化療的反應。YANG 等［22］利用放射組學列線圖基于組學特征、臨床病理危險因素建立治療前及早期治療組學模型，以早期預測乳腺癌對新輔助化療反應，結果表明包含治療前、早期治療及Ki-67 的列線圖（AUC為0.866）優于單一模型（AUC分別為0.725、0.793、0.643）對新輔助化療的預測能力，結合治療前、早期治療的組學特征和Ki-67 表達的列線圖對于新輔助化療反應具有良好的預測能力，為患者個性化治療、精準治療及治療方案的及時調整提供了重要依據。JIANG 等［23］運用一種深度學習放射學列線圖在基于治療前和治療后的超聲圖像評估新輔助化療后的乳腺癌病理完全緩解，該模型AUC為0.94，與兩名放射科高年資醫師相比，其預測準確性顯著提高。GU等［24］利用深度學習放射組學列線圖預測484 例新輔助化療乳腺癌患者術后腫瘤狀態，基于新輔助化療前和化療后的超聲圖像，建立了個性化預測新輔助化療后腫瘤的病理完全緩解組學模型。在驗證和測試隊列中，病理完全緩解列線圖模型顯示AUC分別為0.903 和0.896，靈敏度分別為91.2%和75.0%，表明所提出的深度學習放射組學列線圖模型能準確預測新輔助化療后的腫瘤病理完全緩解。

2.4 超聲影像組學在乳腺癌腋窩淋巴結狀態預測中的應用 腋窩淋巴結狀態是乳腺癌患者治療方案及預后的決定因素之一，淋巴結清掃可明確腫瘤的轉移情況，防止癌癥的復發以及提高患者的生存率。但并非乳腺癌患者都需進行淋巴結清掃，臨床研究表明如果前哨淋巴結活檢有3枚以上淋巴結結果為陰性，就可不必行腋窩淋巴結清掃。這可減少患者因清掃所帶來的不良反應，如上肢難消性水腫、肢體活動受限等，因此術前評估是否存在腋窩淋巴結轉移十分重要。目前常見的腋窩淋巴結檢查包括二維超聲、超聲彈性成像、腋窩淋巴結超聲引導下進行細針針吸細胞學檢查等。細針針吸細胞學檢查具有較高的預測能力，但屬于有創檢查。超聲組學挖掘超聲圖像中的潛在生物學信息，可以非侵入式的預測腋窩淋巴結狀態。QIU 等［25］回顧性分析196 例乳腺癌患者的超聲資料，基于放射組學特征和淋巴結狀態建立放射組學列線圖，決策曲線顯示，放射組學特征和列線圖在預測淋巴結狀態中均顯示出良好的臨床效用。有研究表明，基于自動乳腺容積成像三維圖像和最大冠狀面構建的超聲組學模型在預測乳腺癌患者腋窩淋巴結負荷中取得了較好的診斷效能，其AUC分別為0.767、0.733［26］。GU［24］等利用深度學習放射組學列線圖預測484 例乳腺癌患者新輔助化療后淋巴結轉移狀態，基于新輔助化療前和化療后的超聲圖像，建立了個性化預測新輔助化療后腫瘤的淋巴結轉移狀態組學模型。在驗證和測試隊列中，淋巴結轉移狀態列線圖的AUC分別為0.853和0.863，特異度分別為82.0%和81.8%，陰性預測值分別為81.3%和87.2%，表明所提出的深度學習放射組學列線圖模型能夠準確預測新輔助化療后的腫瘤淋巴結轉移狀態。SUN等［27］對比評估深度卷積神經網絡與放射組學分析在乳腺超聲預測淋巴結轉移方面的表現，結果表明與放射組學模型相比，深度卷積神經網絡在預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移方面表現出更好的整體性能。

總之，超聲作為乳腺疾病的首選檢查方式，在乳腺疾病診斷和療效評估中有重要價值，可為臨床醫生選擇治療方法時提供參考依據并在治療過程中提供及時反饋，以達到個性化、精準化治療。超聲影像組學將醫學圖像中肉眼無法觀察到的信息轉換為高維、定量數據，可高效診斷乳腺癌，在乳腺癌診斷、分子分型及受體狀態預測、治療效果評估及淋巴結狀態預測方面有顯著優勢。但影像組學所需數據繁多，且圖像要求較高。影像組學在圖像分割這一步驟中數據量大，勾畫選擇與醫生的經驗性相關，因此具有一定主觀性。影像組學的數據圖像需具有統一性，即數據采集儀器的統一，由于超聲科機器型號不一致，為保證統一性需犧牲數據量。圖像數據需完整性，所獲取的圖像必須是未進行過任何操作及治療的原始圖像，即未進行過穿刺活檢及放療、化療等診療手段，對于有相關診療手段的數據圖像不宜納入研究對象。此外，目前的超聲影像組學研究多為單模態，僅分析單一成像模式下的數據，缺乏多模態、更具說服力的研究。隨著超聲影像組學的不斷應用，這些問題會逐步解決。超聲影像組學在乳腺癌患者臨床管理中有較大應用價值，是一種很有前途的個性化精準醫療工具。