絕經后女性盆底及下尿路癥狀的研究進展

張正望 鄭吉瓊

女性一生中有三分之一到一半的時間處于圍絕經期和絕經后狀態。這一時期中,體內生殖相關激素水平出現斷崖式下降,并引起泌尿、生殖道及盆底支持結構及功能出現顯著的退行性改變。為更好地描述這一時期因雌激素和其他性激素水平降低對女性生殖泌尿系統的廣泛影響,北美絕經學會(The North American Menopause Society, NAMS)和國際婦女性健康研究學會(International Society for the Study of Women’s Sexual Health, ISSWSH)于2014 年提出了絕經期泌尿生殖綜合征(genitourinary syndrome of menopause, GSM) 這一概念,將其定義為絕經過渡期及絕經后婦女所出現的泌尿生殖道及盆底功能障礙的癥狀和體征的集合,以此替代既往局限于描述女性生殖道變化的兩個名詞:外陰陰道萎縮癥(vulvovaginal atrophy,VVA)和萎縮性陰道炎(atrophic vagintis)[1]。

GSM被定義為與雌激素和其他性激素減少相關的一系列癥狀和體征,主要表現為陰道外陰干燥、灼痛、刺激等生殖器癥狀和性交不適或疼痛等性癥狀以及尿急、尿痛、復發性尿路感染(recurrent urinary tract infections,rUTI)等泌尿系統癥狀[1],這些癥狀可部分或全部出現。GSM是一類慢性進行性疾病,早期干預及長期的規范化管理對于改善癥狀、提高生活質量具有重要的意義。在我國,這一跨學科的概念并未得到很好地普及和推廣。由于缺乏統一的診療指南,無論是婦科或泌尿科,對于女性絕經后盆底及下尿路癥狀的認知仍然局限于本學科知識體系。本文擬從發病機制和治療選擇兩方面闡述GSM的研究進展。

一、發病機制

女性生殖道和泌尿道具有共同的胚胎學起源,均起源于富含激素受體的泌尿生殖竇并且在整個生命過程中都對女性性類固醇激素的作用敏感[2]。膀胱三角區、尿道、陰道前庭以及陰道等泌尿生殖道及其周圍支持結構如尿道周圍組織和盆底肌肉組織內的細胞增殖和成熟均受性激素調節,性激素尤其是雌激素對維持盆底及泌尿生殖道結構和功能至關重要[3]。

雌激素可增加外陰陰道組織中血流量,促進上皮細胞增殖從而保持陰道潤滑、增加陰道張力[4]。絕經后循環雌激素水平迅速降低,導致組織中膠原蛋白、彈性蛋白含量減少,上皮變薄、平滑肌細胞增殖受損、結締組織密度增加,陰道壁失去彈性,導致明顯的性交困難、出血、疼痛等[5],陰唇變薄萎縮,尿道口相對突出,易受刺激和創傷。逼尿肌自發收縮幅度和頻率增加,膀胱順應性降低,尿道黏膜變薄、長度縮短、閉合壓下降,盆底肌張力下降,引發尿急、尿頻、夜尿等膀胱過度活動癥(overactive bladder,OAB)以及尿失禁,盆底器官脫垂等[6]。

GSM發展中另一起重要作用的因素為泌尿生殖道微生物群組變化。陰道菌群中的乳酸桿菌可將糖原轉化為乳酸和乙酸,降低陰道 pH 值,抑制腸桿菌屬等病原微生物增殖,維持陰道微環境穩定[7]。傳統觀念認為,健康尿液內是完全無菌的,一旦檢測出細菌即認為存在尿路感染或無癥狀性菌尿。但隨著16s rRNA高通量測序以及增強量化尿液培養(expanded quantitative urine culture,EQUC)等新技術的成熟,泌尿道微生態研究顯示,健康人群泌尿道中同樣存在常駐菌群[8],且女性膀胱與陰道中的常駐菌屬(乳酸菌屬)有明顯重疊。循環雌激素的喪失導致乳酸桿菌減少,陰道內pH 值升高,無法維持抑菌的酸性環境,泌尿生殖道微生態平衡被打破,導致rUTI的發生。絕經后女性殘余尿較高,導致膀胱內細菌無法完全清除,增加泌尿道感染的風險。殘余尿量增加和陰道菌群改變是已知的UTI危險因素。

二、治療選擇

治療的主要目的是緩解癥狀、恢復陰道 pH 值和預防 UTI 的復發,最大限度地提高泌尿生殖功能和舒適度。主要包括藥物治療及物理治療。

1.藥物治療:(1)雌激素:雌激素可以恢復乳酸桿菌和其他保護性菌群,降低陰道 pH 值,改善微生物群,促進上皮增厚和增加陰道彈性,從而保持盆底組織的完整性、彈性和柔韌性[9]。局部陰道內應用較全身補充更常用。低劑量陰道局部補充雌激素是GSM治療的基礎,甚至被認為是金標準?？赏ㄟ^陰道乳膏、軟凝膠插入物、陰道內片劑或陰道環等方式應用。能緩解陰道瘙癢、灼熱、干燥,改善性體驗,降低UTI的頻率,還可與抗膽堿能藥物聯用作為治療OAB的一線用藥,有研究顯示對尿失禁也有一定療效[10]。局部補充雌激素全身吸收極少,偶爾出現頭痛、乳房脹痛、惡心等不適,長期觀察性研究并未顯示陰道雌激素治療與罹患子宮內膜癌或乳腺癌間存在相關性,與早期乳腺癌病人的復發或死亡風險增加無關[11],因此,局部低劑量激素補充是安全的。有不明原因的絕經后陰道出血的病人建議在使用雌激素之前咨詢醫生,起始一般使用最低有效劑量的陰道雌激素。(2)脫氫表雄酮 (dehydroepiandrosterone,DHEA) :DHEA是一種內源性類固醇激素,主要由腎上腺皮質分泌,是人體內雌激素和雄激素的前體,到70歲左右時,DHEA在體內的濃度僅為高峰時期的20%～30%,是絕經后所有性激素的唯一來源[12]。普拉睪酮(Prasterone)是一種植物來源的內源性DHEA,可通過陰道內的酶轉化為具有生物活性的雌激素和雄激素,已獲得FDA批準用于治療絕經期中度至重度性交困難。一項為期12周的RCT發現,每天 6.5 mg DHEA陰道局部應用可改善GSM 婦女的陰道成熟指數(vaginal maturation index,VMI)、陰道pH 值、性交困難和陰道干澀[13]。最近的研究還顯示,DHEA 可以改善輕度至中度急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence,UUI)。DHEA不會引起子宮內膜增厚,安全性高。(3)選擇性雌激素受體調節劑 (selective estrogen receptor modulator,SERM) :SERM可改善絕經期女性的陰道pH值和VMI。奧培米芬(Ospemifene)屬第三代SERM,是一種雌激素激動劑/拮抗劑,可對雌激素受體產生多種影響,改善陰道結構和pH值,已被FDA批準用于治療與VVA相關的中至重度性交困難和陰道干燥。研究顯示,口服20 周后陰道狹窄、尿道口突出和陰道前庭萎縮等有肉眼可見改善[14]。一項為期12周的研究發現,對有中度至重度VVA和OAB或UUI的絕經后婦女,服用 60 mg奧培米芬可顯著改善排尿、尿急和夜尿癥狀[15],另有報道可緩解經尿動力學檢查證實的逼尿肌的過度活動。另一項為期 6 個月的回顧性觀察研究中,奧培米芬被證明可以減少rUTI[16]。對子宮內膜的影響小,奧培米芬是雌激素很好的替代品。應注意避免與氟康唑或利福平一起使用,因可能會增加相關不良反應或降低臨床效果。(4)陰道睪酮:雄激素在陰道分化以及維持產后結構完整性和功能方面起重要作用。陰道中傷害感受、炎癥和黏液分泌均受睪酮調節。一項針對患乳腺癌的絕經后女性的小樣本Ⅱ期研究發現,陰道睪酮可以改善性交困難、陰道干澀和VMI,同時不會增加血清雌二醇水平[17]。已有嘗試用于治療外陰陰道疾病,例如硬化性苔蘚和前庭痛等。(5)陰道潤滑劑和保濕劑:潤滑劑和保濕劑是GSM非激素治療的一線用藥,能快速有效緩解輕至中度陰道干燥及性交疼痛,短期效果明顯,長期效果尚需觀察。潤滑劑可以減少性活動期間的摩擦和組織創傷,減少刺激感,提高舒適度;陰道保濕劑通過被組織吸收而補充水分,維持陰道濕潤環境,可能還能緩解陰道瘙癢和不適。保濕劑一般較潤滑劑的效果更持久。兩者可以結合使用,或作為其他療法的補充,且作為非激素療法,不適合雌激素治療的女性可以毫無保留地使用,無需擔心雌激素的副作用。潤滑劑有多種制劑形式,包括水基、硅基、礦物油基和植物油基等,應選擇pH值和滲透壓與陰道分泌物盡可能接近的產品,以減少內皮刺激和不良反應。(6)透明質酸(hyaluronic acid,HA):HA是一種在軟骨和身體其他軟組織中發現的聚合物,可以將水分子釋放到陰道組織中,維持組織完整性和水合作用并增加血液供應,可以緩解陰道干燥和性交疼痛,與局部雌激素具有相似的功效?？蓡为毷褂没蚺c其他局部保濕劑聯合使用,作為非激素類藥物,副作用小,耐受性良好,對不適合雌激素治療且癥狀不能通過陰道潤滑劑和濕潤劑緩解的病人來說,HA可能是一個很好的替代品。(7)維生素E:維生素E是一種抗氧化劑,可保護組織免受氧化和細胞損傷。最新一項系統回顧顯示,維生素E在緩解GSM癥狀(刺激、瘙癢、陰道干燥和性交疼痛)方面優于安慰劑,并且使用12周后效果不差于陰道雌激素[18]。維生素E陰道栓劑可以作為GSM病人的激素替代療法。

2.物理治療:(1)盆底肌訓練(pelvic floor muscle training, PFMT):薈萃分析顯示,PFMT對尿失禁和泌尿生殖道功能恢復具有積極作用,對性功能障礙的改善可能不及前兩者。針對患有與GSM相關的性功能障礙、尿失禁或盆底器官脫垂的病人,PFMT可能更有受益。PFMT通過持續使用漸進式陰道擴張器訓練、反復收縮鍛煉盆底肌肉以增加血流量,以及改變性姿勢的教育。對于有泌尿系統癥狀的病人,治療可以集中在提肛肌上,以改變改善功能所需的血流、張力和耐力。PFMT可以與任何藥物療法相結合,無需擔心安全性或不良反應。目前已有家用盆底訓練設備,功能包括使用陰道肌力訓練、生物反饋、電刺激、機械刺激、磁力和各組合方式等,使用更便捷,隱私更高。(2)低強度體外沖擊波(low-intensity extracorporeal shock wave ,Li-ESW):Li-ESW可以改善血管分布和組織完整性,較多用于治療勃起功能障礙,SUI的治療也在研究中。一項研究發現,使用 Li-ESW治療4周后,與對照組相比,患有 OAB 的絕經后女性可顯著改善尿急、夜尿和急迫性尿失禁[19]。另一項隨訪半年的研究顯示,Li-ESW可以減少殘余尿,改善OAB癥狀且效果至少可以維持6個月,可作為具有潛力的治療GSM的方法[20]。(3)基于能量平臺(energy based device, EBD)的經陰道療法 :經陰道EBD療法可以刺激陰道組織的膠原蛋白合成、彈性蛋白生成、血管擴張和血管生成,也可以刺激乳酸菌和其他絕經前菌群并再生陰道結締組織,有效恢復陰道結構改善陰道健康并恢復正常的陰道 pH 值。當前應用于GSM的經陰道EBD療法主要有3種,分別是微剝脫型點陣式CO2激光、Smooth模式非剝脫型鉺激光(Er:YAG)和射頻(radiofrequency,RF)。點陣式CO2激光以CO2氣體為介質產生波長為10 600 nm的矩陣激光,于照射表面形成具有相應深度的柱狀微熱損傷區(microscopic thermal zone,MTZ), 可誘導熱休克反應,產生細胞外基質和膠原蛋白,促進皮膚黏膜愈合,并使局部血管重建、增加局部血流量,以往較多用于皮膚瘢痕的處理,在陰道中可以刺激彈性纖維、膠原纖維重塑,使陰道壁組織再生、黏膜增厚,縮緊陰道,增加陰道血流量,緩解陰道灼熱、干澀,提升性生活質量[21]。一項前瞻性研究發現,CO2激光治療可能有助于絕經后女性完全緩解性交困難和陰道干燥、恢復正常的性功能[22]。Er:YAG激光是波長為2 940 nm的固態激光,在富含水分子的組織中可以被強烈吸收,在組織中的穿透深度約為1 μm。Smooth模式是非剝脫模式,不會導致組織消融,無黏膜表面和深層組織損傷,因此不會產生瘢痕化,該模式下鉺激光僅僅產生對組織的加熱效應,引起膠原蛋白的重塑,使膠原纖維縮短、變厚,并向上提拉深層組織,從而使陰道壁增厚緊縮,尿道后壁的支撐作用加強,達到點陣式CO2激光類似的效果[23]。目前,尚無兩種激光治療的頭對頭研究報道,兩者治療時對于黏膜組織的光熱效應利用的均為激光波長所在波段的水吸收峰,并且激光照射后陰道黏膜上皮修復再生及黏膜下真皮組織內的膠原蛋白新生重塑機制極為相似,特別是運用點陣激光技術后,二種激光均可達到黏膜基本無剝脫的無創效果。對于女性Ⅲ型壓力性尿失禁(內括約肌缺乏癥),鉺激光更有優勢,因其配有專用的經尿道治療配件。RF原理為經陰道射頻非消融設備發射電磁波在組織中產熱,熱效應刺激膠原蛋白和彈性蛋白纖維促使陰道深層與尿道周圍組織的微循環改善,并使組織膠原蛋白收縮變性纖維再生。系統回顧顯示,RF可有效治療陰道松弛癥和陰道萎縮[24]。也有報道認為能夠改善壓力性尿失禁和陰道松弛癥狀,需要進一步研究確定適應證、治療持續時間以及長期安全問題。(4) 經尿道膀胱三角區電灼術(electrofulguration,EF):研究發現,患有rUTI的絕經后女性的膀胱三角區可能是 UTI 再感染的細菌儲存部位。De等[25]在麻醉下對患有rUTI 的絕經后婦女的膀胱三角區進行了活檢,通過熒光原位雜交方法觀察到細菌存在的直接證據,表明這些慢性炎癥部位與細菌的持續存在相對應。Stevens等[26]對抗生素耐藥的膀胱三角區炎癥病變采用EF治療發現,術后6個月以后85% 患有rUTI的女性三角區炎得到內鏡下緩解,大多數病人的rUTI得到持久的臨床治愈或改善,無需長期連續抗生素治療,且該項治療甚至無需住院。另一項研究中,EF治療患有涉及膀胱三角及其他部位的各種膀胱炎病變的女性 rUTI,炎性病變消退75%,UTI發生率降低80%以上[27]。對于持續的膀胱三角區炎及rUTI,該技術效果值得期待。

三、總結

GSM是一種慢性、進行性疾病,早期診斷和適當地管理可以對泌尿生殖系統健康和生活質量產生積極的影響,其涵蓋了泌尿道及生殖道等一系列癥狀,需根據病人癥狀體征進行早期識別,選擇最適合的方式進行管理。當癥狀緩解不充分持續存在時,可能需接受長期治療并定期評估。另有一些值得關注的新型療法,如陰道菌群調節劑、催產素凝膠、植物雌激素、微脂和納米脂肪移植等尚需后續進一步驗證。