膀胱過度活動癥的熱點問題及治療進展

吳若愚 湯康敏 宋奇翔

根據國際尿控學會(International Continence Society,ICS)的定義,膀胱過度活動癥(Overactive Bladder,OAB)是以尿急(或伴有急迫性尿失禁)為主要特征,尿頻和夜尿為主要伴隨癥狀,且不存在尿路感染或其他的尿路病理性改變[1]。對于OAB病人,發生上述癥狀的主要原因是逼尿肌的過度活動。其中,尿頻通常定義為日間排尿超過7～8次,而夜尿則定義為夜間睡眠期間排尿次數≥2次[2]。OAB作為一種極為常見的泌尿系統疾病,每年影響約3300萬人。這個數字可能更高,因為多數病人由于心理障礙而不愿求助于醫學手段的治療。本文對目前OAB的主要治療方式進行回顧,并對當前的熱點研究方向進行探討。

一、OAB的定義、發病機理及分類

OAB是一種復雜的、多因素的癥狀癥候群,由多種潛在的病理生理機制引起。多種因素可能與OAB的發病機制有關,且在不同病人中存在著顯著的異質性,這些高危因素包括:高齡、性別、肥胖、胃腸道疾病、種族、神經損傷、尿道菌群等。OAB的發病機制目前尚有待進一步研究。目前關于OAB的病理生理機制理論主要有兩種[3]:(1)神經源性理論:中樞神經系統對下位神經中的抑制減弱,膀胱的抑制性神經沖動減少、興奮性傳入沖動增加,從而觸發尿意感和尿急感;(2)肌源性理論:逼尿肌對膽堿能刺激變得更加敏感,導致肌肉自發活動增加。還有觀點認為OAB的發病與以下機制有關:毒蕈堿刺激會導致逼尿肌的階段性活動增加;膀胱充盈期間自發收縮增加,從而增加膀胱充盈的信號傳導;膀胱起搏細胞的自主興奮及代謝性因素。

二、 OAB的治療策略

1.行為療法:行為療法的目的是通過非藥物療法幫助OAB病人控制癥狀,并維持療效的長期穩定。主要包括生活方式的改變和不良習慣的改善,比如戒煙、減重、有氧運動及控制液體攝入量,調整所攝入液體的種類(減少濃茶、咖啡因、酸性和酒精飲用)等。另一種非藥物治療是膀胱和盆底肌肉訓練,主要包括:(1)定時排尿:即對于膀胱感覺受損的病人采用鬧鐘定時來提醒排尿;(2)膀胱訓練:對于排尿正常但存在尿頻的病人,可囑其適當推遲一段時間再排尿,從而緩慢增加膀胱容量,降低膀胱興奮性;(3)盆底肌訓練:即Kegel運動,是一種抑制盆底反射,減少逼尿肌收縮的治療方法,能夠減少尿急和急迫性尿失禁的發作。行為療法往往需要病人長期堅持,且與口服藥物相結合時效果更佳。

2.藥物治療:(1)抗毒蕈堿藥:逼尿肌收縮主要是由膀胱平滑肌毒蕈堿受體受到乙酰膽堿(ACh)的刺激而引發。因此ACh拮抗劑與這些受體結合可以抑制逼尿肌異常收縮。在人類已鑒定的五種毒蕈堿受體亞型(M1-M5)中,M3受體是介導大部分膀胱平滑肌收縮的主要亞型?？苟巨A藥物對OAB病人排尿次數、平均排尿量、尿急發作和排尿頻率等癥狀的改善方面具有顯著作用,是最廣泛使用的急迫性尿失禁治療藥物,并得到了多個OAB治療指南的強烈推薦[4-6]。用于成人OAB的抗毒蕈藥物主要包括奧昔布寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、曲司氯銨(trospium chloride)、達非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、咪達那新(imidafenacin)、丙哌維林(propiverine)和非索羅定(fesoterodine)。但抗毒蕈藥物不對膀胱具有顯著的特異性,因此不可避免的會帶來一系列不良反應如口干、視力模糊、便秘、腹部不適、嗜睡、頭暈和意識混亂等。每種藥物具有特定的藥理學特性,且病人服藥方案及合并用藥不盡一致,因此對OAB病人進行個體化治療至關重要。(2)β3腎上腺素受體激動劑:松弛逼尿肌的另一種方法是激活逼尿肌細胞膜上的β腎上腺素受體,其中β3腎上腺素受體(β3-AR)占主導地位?；罨摩?-AR會激活腺苷酸環化酶和環AMP(cAMP),從而刺激cAMP依賴性蛋白激酶A,進而抑制肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK),從而導致肌肉松弛。米拉貝隆(mirabegron)于2012年獲得FDA和EMA批準,成為第一個,也是目前主要用于OAB治療的β3-AR激動劑,能夠顯著改善OAB癥狀和生活質量。米拉貝隆對男性病人正常逼尿肌收縮沒有影響[7],導致的認知功能改變等風險較小,其最多見的不良反應為尿路感染和心動過速[8],因此是乙酰膽堿禁忌或耐藥病人的良好選擇。同時也能夠增加藥物治療的持續性。最近,第二種β3-AR激動劑維拉貝隆(vibegron)分別于2018年和2020年獲得日本衛生當局和FDA的許可用于治療OAB,但其功效和安全性尚未與米拉貝隆進行比較,也缺乏與其他藥物聯合使用的評估?？苟巨A藥物和β3-AR激動劑是通過不同的細胞信號傳導途徑發揮作用。因此,這兩類藥物的聯合使用可能有助于OAB治療。米拉貝隆等β3腎上腺素受體激動劑與抗膽堿能藥物的組合使用已被證明可以提供更好的療效,同時避免抗毒蕈堿劑量增加而導致的毒副作用[9]。

3.中醫療法:(1)中藥治療:膀胱過度活動癥在中醫里歸屬“淋證”、“勞淋”等范疇,本病多由于腎氣不足,膀胱氣化不利,下元虛冷所致的小便頻數,尿急,尿不盡等癥狀,故從中醫角度主要以溫腎納氣祛寒,固攝縮尿為主要治則。臨床常用的縮泉丸即有暖腎縮尿的功效,可改善逼尿肌反射亢進所導致的尿頻、尿急和急迫性尿失禁?，F代研究也證實,縮泉丸可能是通過調節TRPV1的表達來穩定膀胱充盈時的平滑肌的興奮性,從而降低膀胱興奮性,減少膀胱收縮頻率[10]。Wang等[11]也證實,縮泉丸可減少糖尿病小鼠肌球蛋白Va和SLC17A9的表達,同時降低三磷酸腺苷(ATP)的釋放,緩解平滑肌的收縮作用,從而改善尿頻癥狀。除了內服用藥之外,中醫外治肉桂貼片對緩解膀胱過度活動癥也有療效,貼片貼于腹部穴位,經過2周治療,尿急、夜尿和尿失禁的癥狀有顯著改善,同時療效可以持續4周左右[12]。(2)針灸治療:針刺是臨床治療泌尿系統疾病的有效方法之一,《黃帝內經》中就提出,“內閉不得溲,刺足少陰、太陽于骶上以長針”。根據經脈歸屬總結,治療OAB主要以足太陽膀胱經、任脈、足少陰腎經等經脈為主,形成以次髎、會陽、關元、中極等穴位為主的有效組穴方案[13]。同時在針刺過程中,需要產生“氣至病所”的針感,以達到最佳的臨床效應。其有效率達72.7%,OABSS尿急癥狀評分、總分及生活質量評分都有明顯降低[14-15]。另外,基礎研究結果也證實,針刺可有效抑制膀胱過度活動,降低排尿頻率[16]。

除了中藥、針灸之外,中醫還有許多治療方法皆對OAB有不同程度的改善作用,但目前還缺乏大樣本、系統性研究,期望未來經過規范化、系統性臨床和基礎研究提供高等級的循證醫學依據。

4.微創及手術治療:(1)骶神經調節治療:當藥物治效果欠佳時,可以考慮微創治療方案。通常對于嚴重的OAB病人,需要考慮植入電脈沖發生器刺激骶神經,從而緩解OAB癥狀,即骶神經調節(SNM)治療。該方法通過刺激S3或S4神經根,增強盆底肌及括約肌力量,改善盆底及尿道松弛,同時減少逼尿肌的不穩定收縮。SNM通常需要采用兩階段方法,第一階段將電極在熒光鏡引導下放置到骶孔中以刺激S3或S4神經根。如果癥狀改善>50%,則在第二階段植入永久性電極。在一項持續23年的隨訪中,治療成功率為69.3%,且沒有出現危及生命或不可逆轉的不良事件(報告最多的是種植部位疼痛和不良刺激變化)[17-18]。然而,接受SNM的病人需要定期給設備充電,對病人的認知水平和依從性都有著較高的要求,因而可能會限制其應用。目前SNM的治療正向著智能化、人性化的方向發展,如可充電式植入設備結合微型電脈沖發生器等,使得這一治療更加微創,病人接受度也更高。(2) 脛神經刺激療法:經皮脛神經刺激(PTNS)是另一種臨床常用的神經調節技術,其治療理念與傳統中醫經絡思維有著相似之處,主要用于調節膀胱功能并促進膀胱存尿,從而改善OAB癥狀。PTNS通過放置在腳踝內側上方的細針向骶骨的排尿神經中樞進行電刺激,每次刺激30分鐘,持續3個月。PTNS帶來的風險較低,而回顧性研究顯示成功率為60%～80%[19]。在北美和歐洲不僅用于治療OAB,還用于治療大便失禁?，F階段PTNS已由需經皮針刺發展為貼片無創式電刺激,但仍然存在需反復長時間治療的缺陷,并產生通勤問題和經濟負擔,因此發展非永久植入式設備將為這一療法帶來更好的前景。(3)膀胱腔內肉毒桿菌毒素A注射療法:2013年,FDA批準擴大肉毒桿菌毒素A(Botox)的用途,允許通過膀胱鏡下進行逼尿肌局部注射,用于治療抗膽堿能藥物禁忌或療效不佳的頑固性OAB病人。該方法可以選擇性地阻止神經末梢突觸前釋放乙酰膽堿,并在注射部位出現肌肉萎縮,從而降低膀胱收縮性。與抗膽堿能藥物相比,逼尿肌內注射肉毒桿菌毒素A治療OAB效果類似[20-21],并且具備不透過血腦屏障的優點。國內臨床研究發現,應用Botox后,OAB病人每天日間排尿次數,平均每次排尿量,夜尿次數,尿急次數以及OABSS評分,QOL評分,最大膀胱容量等均有明顯改善(P<0.05),對于不同類型的OAB均取得較好療效[22-25]。但該方法可能會導致一過性尿潴留(11%),并且需要周期性注射以保證持久的療效(13%)[26],因此可能導致病人依從性降低。(4)膀胱增大成形術:若經過上述藥物和微創治療都難以控制OAB癥狀,可考慮行膀胱擴大成形術。該術式通過腸道或胃或新型人工材料,增加膀胱腔內表面積來擴大膀胱的容量,同時還能有效增加膀胱順應性和降低膀胱內壓力[27-28]。應當注意,該手術不可逆且創傷較大,病人術后恢復期較長,且新膀胱可能一過性或永久性不完全排空,需要終生進行間歇性自家清潔導尿,因此,在實施前需要與病人及家屬進行充分地溝通和告知。

三、OAB治療新的熱點方向

抗膽堿能藥物和β3-AR激動劑是目前僅有的兩類被批準用于OAB的口服藥。然而膀胱感覺、收縮和松弛是由多種受體和神經化學機制介導的,其中一些靶點正在被探索作為OAB的潛在目標。

1.TRP受體抑制劑:膀胱中存在豐富的瞬時受體電位(TRP)離子通道,與膀胱興奮性傳遞和傷害性感受有關。由于OAB病人的膀胱感覺敏感,因此通過TRP受體調節傳入神經信號傳導可能會改善其癥狀。TRPV1是TRP受體家族重要的一員,臨床前研究已證明多種TRPV1抑制劑對OAB癥狀具有改善作用[29]。目前TRPV1與下尿路功能的研究最為深入,但膀胱仍表達多種TRP受體家族成員,如TRPV4、TRPM8、TRPA1和TRPM4等,且體外或動物模型中均觀察到不同程度的對于膀胱功能障礙相關疾病的治療效果[29],這意味著該靶點在OAB中的潛在功效的研究仍需深入開展。

2.大麻素受體:大麻素受體在人類膀胱和尿道中表達。與健康對照相比,該受體在膀胱疼痛綜合征和OAB受試者的逼尿肌和下層尿路上皮表達升高[30]。大麻素受體在尿路上皮中的作用尚不完全清楚,但該受體激活后可以通過減少降鈣素基因相關肽(CGRP)和ATP等激活神經肽的釋放,從而減少傳入神經信號傳導。動物模型研究發現,大麻素受體的激活可以增加膀胱容量并降低最大排尿壓力[31]。臨床研究發現給予病人大麻二酚/四氫大麻酚(THC/CBD)口腔黏膜噴霧劑4周可以改善OAB癥狀,主要表現在最大膀胱容量增加和首次排尿欲望發生膀胱體積增加[32]。因此大麻素受體可能是OAB治療的另一個潛在靶點。但是,對于OAB病人全身性使用大麻素受體激動劑存在明顯的安全問題,因此開發選擇性激活劑是未來具有潛力的OAB治療手段之一。

3.靶向離子通道的藥物:離子通道是膀胱與逼尿肌松弛藥物的另一個潛在靶點。K+通道開放劑能夠通過開放平滑肌細胞的細胞膜中的K+通道來放松平滑肌,引起K+離子的流出、膜超極化,以及細胞內Ca2+水平下降,從而導致肌肉松弛。研究表明,抗心絞痛平滑肌松弛劑尼可地爾能夠以打開ATP敏感的K+通道和增加cGMP水平的方式抑制離體大鼠逼尿肌對乙酰膽堿、氯化鉀和電刺激的收縮反應,并抑制氯化鉀引起的離體人體逼尿肌的收縮[33],但所用濃度較高,因此如果要使用尼可地爾治療OAB,可能需要膀胱灌注給藥。除此之外,其他ATP敏感K+通道開放劑包括吡那地爾、米諾地爾等已被證明可以松弛逼尿肌[34-35]。這也為OAB的治療提供了“老藥新用”的思路。

4.靶向特定酶的藥物:靶向特定酶靶標的藥物也可以抑制逼尿肌收縮并用于治療OAB。如腺苷酸環化酶,其催化ATP代謝為cAMP。有研究表明,腺苷酸環化酶激活劑毛喉素可提高細胞內cAMP水平,顯著抑制豬逼尿肌活動。另一個酶靶標是酶溶性鳥苷酸環化酶,其催化三磷酸鳥苷代謝為cGMP,cGMP是激活cGMP依賴性蛋白激酶[也稱為蛋白激酶G(PKG)]的第二信使。PKG對MLCK的活性有抑制作用,導致肌肉松弛。cGMP的代謝主要由磷酸二酯酶5(PDE-5)催化,而PDE-5會受到西地那非、他達拉非和阿伐那非等用于治療勃起功能障礙的藥物的抑制。一些臨床前和Ⅰ期臨床試驗表明,PDE-5抑制劑可用于治療OAB[36-37]。蛋白激酶A或cAMP依賴性蛋白激酶,與其對應的PKG一樣,對MLCK的活性具有抑制作用,磷酸二酯酶4(PDE-4)可以催化cAMP的代謝。因此,抑制PDE-4將抑制MLCK的活性,從而導致肌肉松弛?，F有研究已發現,PDE-4抑制劑羅氟司特能夠預防高脂飲食肥胖大鼠的尿頻等OAB相關癥狀[38]。

5.基因療法:基因療法指的是修飾或操縱基因表達以改變細胞的生物學特性的手段,該方法也被嘗試用于治療OAB。大電導Ca2+激活的K+(BKca)通道在逼尿肌細胞上高度表達并調節逼尿肌收縮。BKca通道的激活可能是治療OAB的一種治療選擇。URO-902是表達BKcaα亞基的質粒載體,通過注射URO-902治療女性OAB的Ⅰ期研究表明,尿急和排尿次數有適度改善,且無重大不良事件[39]。上述研究的安全性和有效性結果表明,基因轉移技術治療OAB具備極大潛力,值得進一步研究與探索。

6.其他潛在療法:晝夜節律是指生物體內部存在著根據時間變化調控從功能行為到基因表達的生物鐘系統,其不僅存在于中樞神經系統,同時存在于各個功能器官。OAB的部分癥狀可能是膀胱時鐘失節律的表現,因此有望發展一種晝夜節律相關的時間生物學療法(包括調整作息時間、控制排尿、周期性藥物劑量控制、應用外源性時鐘同步藥物如褪黑素等),從而重置膀胱時鐘的節律,使之與下丘腦主時鐘同步,從而達到減輕OAB癥狀的目的。

光遺傳學是一種能夠調節特定神經元活性的生物醫學技術,通過分子生物學與病毒學等技術將特定光敏蛋白基因導入特定神經元中形成光敏通道,使得這些神經元的活性在特定波長光照下可以被激活或抑制。在OAB的治療方面,光遺傳學有望與骶神經和脛神經調控技術相結合,或者結合晝夜節律調控相關的時間生物學療法,改善膀胱的收縮與舒張功能,為病人提供更加高效的非藥物治療方法。

調節菌群結構作為近年來新興的治療方法,也被認為是治療OAB的一種前景和展望。腸道-膀胱軸的存在提示我們,腸道菌群的失調可能對膀胱功能有所影響[40]。因此恢復腸道菌群平衡并進一步開展針對性的調節,可能會間接改善OAB癥狀。然而,這一領域的研究尚處于起步階段,其確切機制及臨床前景仍待進一步探索。

關于晝夜節律調節,光遺傳學調控以及調節菌群結構的思考為OAB的治療提供了新的視角和可能性,但真正轉化為臨床實踐,還需進行深入的基礎研究和臨床驗證。隨著科學研究的不斷進展,我們可以期待這些方法在未來的臨床實踐中發揮更加積極的作用,為OAB病人帶來更好的治療效果。

四、總結

OAB的治療方案往往根據疾病的嚴重程度和病人的意愿進行個體化制定,從無創的一線治療(行為療法和康復),到口服藥物或中醫針灸,再到不同類型的微創手術,層層遞進,治療強度逐步升級,在臨床實踐中,還可有針對性的聯合應用各種治療方式。

目前,OAB的病因尚不完全清楚,病人之間的癥狀可能存在較大的異質性,且較難完全根除。但隨著OAB發病機制研究的深入,一些新型藥物的潛在靶點也正不斷涌現,如前文所述,包括改變傳入膀胱信號傳導,疼痛和機械傳導受體(例如TRPV和大麻素受體)的激動劑和抑制劑,離子通道藥物、酶類藥物、基因療法等,都在OAB的新療法開發中展現出較大潛力與良好前景。

OAB的治療對于泌尿科醫生來說是一項具有挑戰性的任務,需要根據病人的病情合理準確制定治療方案。盡管目前OAB的治療取得了較大進展,但保證病人進行長期有效的治療仍然存在諸多問題,并且與許多因素有關。治療效果低于預期和藥物不良反應可能是病人依從性差的主要原因。而克服這些困難的核心,臨床醫生不僅需要熟練掌握相關治療方法,還應該努力提高病人的疾病意識,對病人進行更好地教育,開展更加積極有效的溝通,最終實現以OAB病人為中心的長期個體化治療。