飲食結構介導的腸道菌群在慢性冠狀動脈綜合征中的作用機制研究進展

譚鎮濤 翟昌林 韓俊剛 潘海華 錢鋼

冠狀動脈（下稱冠脈）心臟?。╟oronary artery disease，CAD）是全球范圍內的主要死亡原因之一[1]。作為CAD 最常見的表現形式，慢性冠脈綜合征（chronic coronary syndrome，CCS）的病因尚未闡明，這導致了其早期發現、預防和治療都變得極為復雜。此外，傳統的心血管危險因素并不能完全解釋CCS 的發生和發展。因此，迫切需要優化現有治療策略并研究新的方法來治療或預防CCS。腸道菌群已成為一個新穎且熱門的研究領域。人體內有數萬億微生物共同構成了一個內外互動的生態系統。腸道菌群是人體內最大的微生物群落，與人體共生并參與多種生理和病理過程[2]。有文獻報道，腸道菌群與CCS 密切相關[3]。而腸道微生物群的組成和功能受到多種因素的影響，如飲食、種族、藥物使用情況、煙酒史和性別以及年齡組成等[4]。飲食正是影響腸道菌群的主要因素之一，飲食結構的改變可以迅速地影響腸道菌群。腸道菌群作為一個新興的研究領域，為研究人員提供了一個全新的視角來了解和預防CCS。本文就飲食結構介導的腸道菌群在CCS發病機制中的研究進展作一綜述。

1 腸道菌群組成與CCS 的關系

有研究證實CCS 患者的腸道菌群與健康人群存在顯著差異[5]，該研究顯示，CCS 患者腸道菌群的多樣性降低并且腸道菌群的組成也有所改變，CCS與對照組相比，CCS 組有18 個腸道菌群屬的豐度均表現為下降趨勢，且兩組之間共有29 個物種存在顯著差異，分別屬于放線菌門（5 種）、擬桿菌門（7種）、厚壁菌門（16 種）和變形菌門（1 種）。Kelly 等[6]的一項研究表明，腸道微生物總體豐度與終身心血管疾病風險具有相關性，終身暴露于可導致心血管疾病風險增加因素中的研究參與者，腸道菌群多樣性會顯著降低。

腸道菌群可以通過調節宿主的免疫反應、炎癥反應和脂代謝等途徑，影響CCS 的進展。人體腸道中的常駐微生物群落可以將常見的營養物質轉化為代謝物以及特定的相關代謝產物，如氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）和次級膽汁酸，這些代謝產物已經被證明會影響心血管疾病的發生、發展[7]。眾多實驗和臨床研究表明，血漿中TMAO 濃度與心血管疾病風險之間存在因果關系，TMAO 水平升高與多種代謝疾病相關，這些疾病會增加CCS 的風險。其中包括：內皮功能障礙[8]、泡沫細胞形成[9]、血管細胞炎癥[10]、急性心力衰竭[11]、動脈粥樣硬化以及心肌梗死[12]。例如，有研究發現，與健康研究參與者相比，CAD 患者的血漿TMAO 水平更高；細胞研究顯示，TMAO 已被證明可以通過增加細胞表面CD36 與清道夫受體A 的表達來促進巨噬細胞對膽固醇的攝取[9]。用TMAO 培養的小鼠細胞顯示其含NLR 家族Pyrin 域蛋白3 炎性小體被激活，這表明TMAO 會加速內皮損傷[10]，而內皮損傷恰好是動脈粥樣硬化發展的第一步。

2 飲食結構對腸道菌群的影響

飲食結構是影響腸道菌群的重要因素，也是腸道菌群組成的主要調節者。飲食習慣被認為是微生物組成和多樣性的驅動因素之一，個體營養物質和飲食模式對微生物群的影響已經被廣泛探討。例如，一項針對人類的短期飲食干預研究發現，在短短5 d 的實驗時間內，腸道菌群組成就發生了劇烈變化[13]。此外，多項人體研究表明，飲食干預可以影響腸道菌群的組成和功能[14]，并通過改變腸道菌群產生的微生物衍生物和代謝產物來降低CCS 風險。

多個臨床報道顯示，地中海飲食可以促進腸道微生物的多樣性以及增加對人體有益的細菌，例如普拉氏梭桿菌、厚壁菌門中的腸道羅斯拜瑞氏菌、青春雙歧桿菌等[15-17]。除此之外，多項人類和動物研究表明，食用水果和蔬菜會增加微生物的多樣性和功能[18-20]，改變腸道菌群的豐度，促進如雙歧桿菌和乳酸菌等有益細菌的生長，并減少包括大腸桿菌和腸球菌等潛在的有害細菌。發酵食品、堅果、膳食纖維與益生元、植物性蛋白等同樣對腸道菌群有積極影響[21-24]。同樣需要注意的是有一些飲食結構對腸道菌群有負面影響，例如最近一項小規模的人體交叉試驗性研究表明，采用西式飲食的4 d 內（以高攝入量的紅肉、加工肉、預包裝食品、黃油、油炸食品、高糖食品、鹽分和精制谷物為特點），腸道微生物群和相關代謝物會受到有害影響，膽汁耐受性微生物增加[25]。也有文獻指出長期西式飲食可能導致腸道有益微生物滅絕[26]。與西式飲食相似，高脂肪飲食可反復改變腸道微生物群落結構，降低整體微生物群落多樣性和減少有益菌群（如雙歧桿菌、乳酸桿菌和乳球菌等）[27]。乳化劑是西式飲食中非常普遍的食品添加劑，通常用于改變食品的風味，改善食品的質地、穩定性和延長保質期。它不僅會影響腸道屏障，還會明顯地改變腸道菌群，降低菌群多樣性，減少人體內的SCFAs[28]。

許多研究已經證明了飲食與腸道微生物之間相互作用的重要性。食用“健康食品”的飲食干預，比如含有植物纖維的食品，對腸道微生物群有益處。高脂飲食、高糖飲食、低纖維飲食等不良飲食習慣可以導致腸道菌群失衡，從而影響機體代謝和心血管健康。相反，富含膳食纖維、多酚類化合物等有益成分的飲食可以促進腸道菌群的平衡，降低CCS風險[29-30]。

3 飲食結構調控的腸道菌群在CCS 中的作用

素食模式一般定義為是一種不食肉和肉制品的飲食方式，而全素飲食模式是指避免食用所有用動物制成的食品，包括蛋、奶、蜂蜜、奶酪，以及用動物制成的調味料[31]。多項研究表明，素食和全素飲食會影響腸道微生物群的組成[32-33]。研究人員比較了西式飲食的西歐兒童和以素食為主的非洲農村兒童的腸道菌群，這兩個群體的腸道菌群組成明顯不同，非洲農村兒童的腸道菌群的結構更具有多樣性，此外，來自非洲農村的兒童糞便中SCFAs 含量較高[32]。因為腸道菌群可以產生SCFAs，腸道菌群產生的SCFAs 主要是丁酸、丙酸和乙酸鹽，這些SCFAs 具有抗炎、抗氧化、降低膽固醇合成等多種有益的生理作用[34]，對CCS 具有保護作用。例如丁酸通過降低黏附分子的產生，削弱血管內皮細胞與巨噬細胞之間的附著，進而抑制泡沫細胞的產生，延緩動脈粥樣硬化的發展[35]；此外，丁酸同樣能作用于促炎性細胞因子，通過減少其產生以及表達，來控制炎癥的發生、發展，以達到預防動脈粥樣硬化的目的[36]?？梢酝茰y飲食結構的調整可以促進腸道菌群產生對人體有益的SCFAs，從而降低CCS 的風險。

地中海飲食是生活在地中海地區的個人傳統飲食模式的總稱。近年來，這種以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的健康飲食模式備受人們青睞，即地中海飲食模式。地中海飲食中的動物蛋白攝入量較低，纖維含量和生物利用度非常高[16-17]，特別是不溶性纖維，較常規的西式飲食高2倍以上（30 g/d 比14 g/d）[37]。研究表明，高膳食纖維攝入對嚙齒動物和人類腸道菌群組成的改變有積極影響，實驗組中的厚壁菌門減少，擬桿菌門增加（尤其是產酸擬桿菌），這些擬桿菌門能產生高水平的SCFAs，包括乙酸、丙酸或丁酸。動物實驗數據表明，腸道微生物從膳食纖維中產生這些SCFAs，從而抑制各種炎癥及自身免疫性疾病的發展[38]。

此外一項薈萃分析表明，與攝入碳水化合物量最低的對照組相比，碳水化合物攝入量高的實驗組罹患CCS 的風險增加了1.15 倍[39]。進一步的亞組分析顯示，在亞洲地區，高碳水化合物攝入者的心血管疾病風險增加了1.52 倍。由此顯示，高碳水化合物攝入，特別是超過60%的總能量來自碳水化合物的亞洲人群中，心血管疾病的發病率大大增加，CCS風險顯著上升。

4 展望

冠心病患者的腸道菌群與健康人群有著較大的差異[40]，其在CCS 的發展中起著關鍵作用。飲食干預可以影響腸道菌群組成和功能，從而影響CCS 風險[41]。而發酵碳水化合物已被證明可以通過微生物產生SCFAs 來降低CCS 風險。動物蛋白通過增加腸道微生物代謝產物（如TMAO 及咪唑丙酸）的產生來加速CCS 的進展，高脂飲食可以通過增加內毒素和腸道通透性促進全身炎癥[42]。所以多吃蔬菜水果，少吃加工食品對人體健康有積極的影響，但也有研究同時強調，受個體微生物群差異的影響，個體對特定食物的代謝反應存在相當大的差異[43-44]，這也啟發了通過飲食干預來降低CCS 風險更需合理地設計個性化措施。

腸道菌群在CCS 中的作用及飲食結構調控的機制研究為后續研究提供了新的疾病預防和治療策略。通過調整飲食結構，促進腸道菌群的平衡，有望降低CCS 的發生和發展風險。