猴痘病毒感染的神經系統表現研究進展

狄曉萌， 劉磊綜述， 王佳偉審校

猴痘是一種罕見的人畜共患病，由屬于正痘病毒的猴痘病毒（monkeypox virus， MPXV）感染引起。該病主要在西非和中非國家流行，其他地區的罕見報道與這些流行地區的輸入病例相關。但在2022年5月出現了迄今為止在非流行國家中最大的猴痘疫情暴發，同年7月，世界衛生組織宣布猴痘為國際關注的公共衛生緊急事件。2022年9月在我國發現了首例境外輸入病例，2023年6月開始出現本土猴痘疫情，截至2023年9月，我國確診猴痘病例累計共1 403例，國家衛健委已將猴痘列為乙類傳染病進行管理，急需預防和治療措施。除典型的皮疹癥狀以外，猴痘病毒感染還可能導致各種并發癥，如發熱、淋巴結腫大、肺炎、腦炎以及角膜炎等多系統損害。本文將對猴痘病毒感染等神經系統表現及發病機制進行綜述。

1 猴痘病毒與猴痘疫情

猴痘是由MPXV引起的人畜共患疾病。猴痘病毒是屬于痘病毒科、脊椎動物痘病毒亞科和正痘病毒屬的雙鏈包膜DNA病毒，鏡下為大小約200 nm×250 nm卵圓形或磚形顆粒，屬于天花病毒的近親，但傳染力相對較弱。該病毒于1958年在丹麥哥本哈根國家血清研究所的飼養猴中首次發現［1，2］。1970年首例人MPXV病例于剛果民主共和國發現，并成功分離出MPXV樣病毒。已知兩種不同的病毒亞型：西非亞型和中非 （剛果盆地） 亞型。目前病毒的常見和最主要的傳播亞型是西非亞型，與中非亞型相比，西非亞型引起的疾病較輕。既往MPXV主要局限于西非和中非地區，但2022年6月27日發布的《世衛組織疫情更新》報告猴痘在英國、德國、西班牙和葡萄牙等非流行國家暴發，這次暴發疫情隨后被世界衛生組織宣布為全球公共衛生緊急事件［3］。MPXV發病率的增加可能部分歸因于20世紀80年代初天花疫苗接種計劃停止后人群免疫力的下降［4］。

猴痘通過動物-人以及人-人之間兩種模式進行傳播。主要宿主為非洲嚙齒類動物，靈長類動物也可成為傳染源。傳播途徑包括接觸感染動物或人的體液（如血液、唾液、呼吸道飛沫和病變滲出物）以及性行為傳播。

病毒起初在接種部位增殖，繼而擴散至引流淋巴結或血液（引起原發性病毒血癥）。繼發性病毒血癥在其從淋巴器官擴散到血液后發生。最終，病毒寄居在皮膚和其他黏膜部位，如鼻、咽、眼和肛門生殖器區域［5］。在細胞水平上，病毒蛋白與宿主糖胺聚糖相互作用，并通過細胞內吞作用進入宿主細胞［6］。

2 猴痘病毒感染的全身癥狀

猴痘病毒感染的潛伏期約為7~17 d，前驅期表現為發熱、寒戰、頭痛、肌痛、嗜睡和淋巴結腫大等非特異性癥狀，持續約1~4 d后進展為皮疹期，持續約14~28 d，特征為大小不等的疼痛和瘙癢性皮疹，首發于面部，隨后蔓延至軀干、雙手、下肢。皮疹呈離心性分布，經歷從斑疹、丘疹、水皰、膿皰到結痂的演變階段，約2~6周后結痂脫落，遺留色素沉著及瘢痕。皮疹可繼發細菌感染，并可引起角膜感染、呼吸窘迫、肺炎、腦炎等并發癥［7，8］。

近期猴痘暴發的特征為口腔、泌尿生殖道及肛周黏膜受累，表現為咽炎、尿道炎、龜頭炎及直腸炎，提示了雙性戀和男男性行為者群體中的性傳播比例的升高［9］。

猴痘為自限性疾病，死亡率約1%~11%，主要發生于年輕人與兒童，尤其是處于免疫抑制狀態的患者。天花疫苗的接種對感染猴痘病毒有一定的交叉保護作用［10-13］。

3 猴痘病毒感染的神經系統癥狀

3.1 臨床表現 既往對于MPXV感染的神經系統并發癥的報道很少，已經報道的病例主要局限于15歲以下的兒童和嚴重免疫缺陷的患者［14］。然而，在當前MPXV流行期間，神經系統并發癥已經在青壯年中觀察到［15-17］。

猴痘病毒感染的神經系統表現包括頭痛、肌痛、乏力及意識模糊等非特異性癥狀，以及癲癇、腦炎、急性播散性腦脊髓炎等嚴重并發癥。神經系統查體可見意識水平下降，瞳孔散大，視盤水腫，角膜反射消失，深部腱反射減弱等。

腦炎是與猴痘病毒感染相關的最嚴重的神經系統表現，發生率較低（約為2.0%）［18］。腦炎是由病毒、細菌、真菌、腫瘤或自身免疫反應引起的腦實質炎性病變。該病最常由病毒引起，病毒可直接作用于腦實質，引起先前感染的再激活，或誘導自身免疫反應。猴痘患者腦炎的發生率較低。首個詳細描述的MPXV相關腦炎的病例是在2003年美國MPXV暴發期間的1例6歲女童，該患兒在皮疹出現后數日內迅速出現意識水平下降、肌肉僵直以及癲癇等癥狀。頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）顯示彌漫性皮質、丘腦和腦干水腫，腦膜強化，左側丘腦及右側頂葉異常信號。該患者的腦脊液（cerebral spinal fluid， CSF）化驗最初為中性粒細胞輕度升高，幾天后轉變為淋巴細胞升高，CSF中檢測出MPXV特異性IgM抗體，而MPXV 聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction， PCR）檢測為陰性，由于IgM不能通過血腦屏障，CSF中IgM的檢出提示病毒直接侵襲中樞神經系統，導致鞘內抗體的產生［19］。

與其他正痘病毒相似，猴痘可能通過其嗜神經的特性以及繼發性免疫反應介導神經系統損傷，引起格林-巴雷綜合征、橫貫性脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis， ADEM）等疾病，具體的致病機制尚未明確。

在Money等［15］報道的3例患者中觀察到符合ADEM的影像學特征，頭部MRI通常表現為多灶性、雙側不對稱的斑片狀、邊界不清的T2加權磁共振成像液體衰減反轉序列（fluid-attenuated inversion recovery， FLAIR）高信號，病灶多位于基底節區、小腦、腦干、皮質下白質、灰白質交界處和脊髓白質，伴或不伴病灶周圍水腫和強化。腦脊液化驗提示淋巴細胞增加、蛋白質升高。部分考慮為病毒直接感染中樞神經系統的病例CSF中MPXV PCR檢測陽性，經過抗病毒治療后癥狀緩解、MPXV轉陰，但治療過程中出現新的局灶性中樞神經系統缺損癥狀，復查腰椎穿刺提示蛋白升高、淋巴細胞增多，提示MPXV感染誘發了免疫介導的ADEM。

3.2 猴痘病毒入侵中樞神經系統的潛在途徑 動物研究表明，受感染動物的腦組織中檢測出MPXV，說明MPXV可以穿透血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）并表現出神經侵襲能力。

實驗研究數據表明，MPXV可以通過嗅上皮侵入中樞神經系統。在松鼠鼻腔接種剛果盆地MPXV株后，MPXV在鼻中隔黏膜和腦組織中的積累顯著增加［20］。此外，通過滴鼻接種MPXV，生物熒光成像顯示該病毒在動物的鼻內和腦組織中復制增加［21］。小鼠鼻腔接種MPXV后，病毒載量較高的的主要器官為腦、鼻中隔和鼻黏膜。這些結果表明鼻腔和嗅上皮可能是MPXV進入腦實質的主要途徑［22］。

此外，有研究表明MPXV可能通過感染白細胞，如單核/巨噬細胞侵入中樞神經系統。靜脈注射MPXV病毒后，可在獼猴循環單核細胞中鑒定到MPXV-Zaire 79的特異性抗原。血液循環中受感染的單核細胞可以穿過血腦屏障，進入腦組織。MPXV也可在巨噬細胞中快速復制，并被釋放到腦組織中［23］。

在2021年剛果民主共和國發生的疫情中，約有20%的猴痘患者出現結膜炎，可導致視力下降，這也可能是病毒侵入中樞神經系統的潛在途徑之一［24］。

3.3 實驗室檢查 在懷疑MPXV相關神經侵襲性疾病時，需行腦脊液病毒PCR檢測以及MPXVIgM/IgG抗體檢測，抗體通?？捎谀X脊液中存在較長時間。由于猴痘患者可表現為脊髓炎等癥候群，需注意與視神經脊髓炎譜系疾病以及髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein， MOG）抗體相關疾病相鑒別，需完善血清水通道蛋白4（aquaporin 4， AQP4）抗體及MOG抗體檢測［15］。如果存在皮膚病變，那么還應進行水皰液MPXV PCR檢測和皮膚活檢［25］。由于近期猴痘感染通過性行為傳播的比率較前明顯升高，猴痘患者合并其他性傳播疾病的幾率較高，在患病前即可存在免疫功能低下狀態，因此對人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染等相關合并癥的評估尤為重要［26］。

4 猴痘的預防與治療

4.1 疫苗接種 猴痘的預防及治療與其他正痘病毒感染相似。接種天花疫苗可能對于猴痘病毒感染有交叉保護作用，感染后的臨床癥狀較輕微。既往研究表明，在接種過天花疫苗的人群中，與感染MPXV的個體接觸后患猴痘的風險降低了約85%。疫苗接種策略包括對已經接觸過猴痘患者的人群在接觸后4 d之內進行暴露后預防，以及對有高暴露風險的人群進行暴露前預防［27-29］。

4.2 抗病毒藥物 大多數病例較輕，通常為自限性病程。但對于免疫缺陷人群，預后通常較差，應在疾病早期啟用抗病毒治療［26］。迄今為止，已有研究表明部分抗病毒藥物在體外和動物模型中都表現出對MPXV的作用，包括tecovirimat、brincidofovir和cidofovir。其中用于治療MPXV最有前景的藥物是tecovirimat，曾于2018年7月被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療天花［30］。

Tecovirimat（TPOXX或ST-246）作用于正痘病毒包膜蛋白VP37，阻斷病毒成熟和從受感染細胞中釋放這一最后步驟，從而抑制病毒在受感染宿主體內的傳播。用法為成人每次口服或靜脈注射600 mg，每日2次，一個療程為14 d［31，32］。Tecovirimat已在美國及歐洲等地區的猴痘患者中應用，并證實了其安全性［33］。

Cidofovir是一種抑制DNA復制的廣譜抗病毒藥物，已被批準用于治療巨細胞病毒性視網膜炎，其抗MPXV的功效已在動物模型中得到證實［34］。Brincidofovir（cidofovir的脂質共軛物）是一種正痘病毒核苷酸類似物DNA聚合酶抑制劑，口服生物利用度好，腎毒性較cidofovir減低，用法為成人每次口服200 mg，每周1次，共2劑 （第1天和第8天）［35］。

4.3 靜脈注射病毒免疫球蛋白 靜脈注射病毒免疫球蛋白（vaccinia immune globulin， VIG）是經FDA許可用于治療牛痘疫苗某些接種并發癥的超免疫球蛋白。雖然VIG是一種潛在的治療方法［36，37］，但目前還缺乏有關VIG對猴痘和天花有效性的數據，而且VIG對猴痘或天花的使用也未在人類身上進行過測試。由于T細胞功能嚴重免疫缺陷的患者禁忌接種疫苗，因此有猴痘接觸史的此類患者可選擇接種VIG［38-40］。

4.4 免疫治療 當考慮存在感染后免疫介導的神經系統損傷時，需加用免疫治療，如靜脈應用靜注人免疫球蛋白、大劑量糖皮質激素沖擊、血漿置換和/或利妥昔單抗等［26］。

5 總結

猴痘是一種全身性疾病，體外研究表明，MPXV具有神經侵襲性，近期的疾病暴發中神經系統并發癥發生率的增長證實了這一點。除頭痛、肌痛、乏力及意識模糊等非特異性癥狀以外，MPXV感染還可引起癲癇、腦炎、ADEM等嚴重并發癥?？赡艿臋C制包括感染后免疫介導的神經系統損傷，以及病毒直接侵入神經系統。MPXV直接侵襲神經系統的潛在途徑包括嗅上皮、循環單核/巨噬細胞以及結膜等。天花疫苗的接種對感染猴痘病毒有一定的交叉保護作用，近期MPXV的爆發可能與20世紀80年代初天花疫苗接種計劃停止后人群免疫力的下降相關。對接觸過猴痘患者的高危人群可考慮盡早進行疫苗接種。對于免疫缺陷人群，應在疾病早期啟用抗病毒治療。對于CSF中MPXV PCR及特異性IgM抗體陰性的患者，需考慮感染后免疫介導損傷可能，根據病情選擇適當的免疫治療方案。神經科醫生需提高對MPXV感染引起的神經系統表現的認識，以促進早期識別、診斷這些神經系統并發癥，采取相應的防治措施。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：狄曉萌負責文獻收集、撰寫論文；劉磊負責論文設計；王佳偉負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。