不同影像學類型腦小血管病及其MRI總負荷與認知功能障礙的研究進展

劉發偉綜述， 吉維忠審校

1 腦小血管病

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征，目前對于腦小血管的定義更為寬泛，不僅包括上述小血管，還包括這些小血管周圍2～5 mm的腦實質和蛛網膜下腔內的血管結構，其分類方法眾多，在臨床中為了便于診斷主要以影像學表現分為新發皮質下小梗死、腦白質高信號、血管周圍間隙、腔隙、腦微出血及腦萎縮［1］。CSVD的臨床表現包括急性卒中癥狀、認知功能障礙、步態異常、情緒或行為異常和運動障礙等。在眾多臨床表現中認知功能障礙是最常見的，目前我國認知功能障礙在≥ 65歲人群中的患病率約為 8%，>80歲人群為15%～20%［2］。

CSVD是血管性癡呆的最常見原因，可導致約1/4的缺血性卒中和大多數出血性卒中，并可加重由此產生的認知障礙從而導致全球約50%的癡呆癥［3，4］。目前CSVD已被證明與認知功能下降密切相關，并隨著時間的推移認知功能會進一步惡化［5］。通過Meta分析表明，與CSVD相關的認知障礙影響認知功能的所有主要領域，其中最常累及注意力、加工速度和執行功能［6］。與阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）不同，CSVD在即時記憶、注意力和計算能力、語言流暢性、抽象思維和執行能力等方面存在嚴重損害，但在定向能力方面的表現優于AD［7］。此外不同類型CSVD所引起的認知功能障礙及對不同認知域的影響仍有一定的差異，以下將論述不同影像學類型CSVD對認知功能的影響。

2 不同影像學類型CSVD與認知功能的關系

2.1 腦白質高信號與認知功能 腦白質高信號（white matter hyperintensities， WMH）又稱腦白質疏松或腦白質損傷。主要分布在腦室周圍、雙側半球深部白質、基底神經節、腦橋、腦干及小腦白質等區域［8］。WMH的患病率與年齡相關，在64歲以下人群中的患病率從11%～21%不等，而在82歲時增加到94%，其中女性比男性患病率更高［9］。許多研究表明WHM是血管性認知功能障礙的最常見原因，其不僅與認知障礙明顯相關還可使血管性癡呆的風險增加73%，其中年齡和高血壓為最主要的危險因素［10，11］。目前認為WMH是認知表現和功能結局的最強預測因子之一，與不同認知域均有一定的相關性，其中與信息處理速度和執行功能的降低尤其相關，與CSVD的其他神經影像學類型相比，WMH在注意力、執行功能、信息處理速度等特定認知域的相關性更強［12，13］。但WMH負荷與認知功能障礙之間可能不是線性和直接的關系，因為在頭部磁共振成像上一些有嚴重表現的個體認知功能完好，而一些沒有或只有輕度病變的個體認知功能則受到嚴重影響［14］。目前通常根據位置可將WMH分為腦室周圍白質高信號（periventricular white matter hyperintensities，PVWMH）和深部腦白質高信號（deep white matter hyperintensities，DWMH）。其中WMH的位置分布與相應的認知和行為功能下降之間都存在關系，具體而言，與DWMH相比腦室周圍WMH或額葉WMH與執行功能的關系強于皮質下WMH，而頂葉和顳葉WMH與記憶力下降的相關性更高［13，15］。Su 等［16］表明PVWMH與認知功能的關系比DWMH更強，其比 DWMH 更容易引起認知功能障礙尤其是執行功能損傷，這可能是因為大量與學習、記憶和認知有關的神經元和纖維集中并且穿過腦室周圍的白質束時更密集。目前WMH已被發現與少突膠質細胞的丟失和彌漫性軸索損傷相關，其中WMH進展引起的大腦默認模式網絡（default mode network，DMN）的功能連通性和結構連通性的改變是認知功能障礙發展的重要原因，此外也有研究表明WMH可能通過破壞與認知儲備和康復相關的神經網絡來影響認知功能［14，17］。一些研究指出與缺血性危險因素相關的DWMH可能主要破壞連接相鄰腦回的短連接纖維，也稱為U形或弓形纖維，而與萎縮過程相關的PVWMH可能會影響連接更遠的皮質區域的長連接纖維。此外涉及執行功能的研究揭示了PVWMH與工作記憶，DWMH和抑制性能以及靈活性之間有關聯［15，18］。Du等［19］通過對比臨床前認知障礙（PCI）和輕度認知障礙（MCI）的CSVD患者的腦網絡結構發現：在MCI組和PCI組中受影響的神經連接主要與額葉、顳葉、頂葉和皮質下區域有關，其中更多的連接中斷發生在額葉區域內并主要與局部連接有關。這一觀察結果支持了之前的研究，即在處理速度和執行能力缺陷的CSVD患者中，受影響的關聯束主要位于前額葉皮質，包括額上回的額葉-額葉連接以及額下葉皮質與頂葉和顳葉區域之間的通路。因此執行能力的下降可能與皮質下機制有關，前額葉皮質和由長白質束組成的上行纖維系統之間的連接被認為在持續注意力和各種執行功能的基礎上發揮著重要作用［20］。

2.2 新發皮質下小梗死與認知功能 近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）也被稱為腔隙性梗死或腔隙性卒中，定義為直徑小于20 mm的皮質下梗死，約占所有急性缺血性腦卒中的1/4，其主要發生在單個深穿通小動脈的供血區域，在腔隙性梗死中供應皮質下區域的小穿通動脈是由于各種血管阻塞而最終導致病變的［21-23］。雖然研究表明腔隙性卒中和其他卒中亞型之間危險因素的總體流行率相似，但吸煙、高血壓和糖尿病可能在腔隙性卒中患者中更為普遍［24］。Eppinger等［25］指出不同類型RSSI的分布有差異，圓形或卵形 RSSI 往往小于管狀RSSI，較小的RSSI（≤15 mm） 更常見于半卵圓中心和丘腦，而較大的病變更集中在腦橋和基底節。此外有研究指出在位于基底節或半卵圓中心的前循環RSSI患者中動脈高血壓更為普遍，而在腦橋或丘腦的后循環RSSI患者中糖尿病更為常見，其中糖尿病與后循環中的梗死有關，尤其是腦干病變。近端血管狹窄與腦橋中的RSSI和更大的梗死面積有關，伴隨CSVD的梗死在更大程度上也與前循環中的RSSI相關。當前越來越多的研究表明認知功能障礙影響當前和發病前的認知功能的所有領域，并且與更高水平的身體功能障礙和殘疾相關［26］。RSSI所致認知功能障礙主要表現為定向力、計算力或執行功能下降，且根據病灶部位可呈現不同特點，如額葉皮質或皮質下回路病變可能造成患者執行功能損害［27］。此外研究還表明多發性無癥狀腔隙性梗死與卒中后認知功能下降顯著相關，尤其是首次腔隙性卒中患者的執行功能和短暫及延遲言語記憶［28］。有研究通過隨訪151例RSSI患者長達3年后也得出了相同的結論，即在有認知功能障礙的患者中注意力、定向力、記憶、語言以及視空間所對應的認知測試往往表現不佳，同時還發現RSSI的發生部位和數量均可影響特定認知域的水平。此外，Parfenow等［29］發現在神經心理學測試中，靜息性梗死患者的表現通常較差，其整體認知功能可急劇下降。

2.3 血管周圍間隙與認知功能 血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）也被稱為 Virchow-Robin 空間，是圍繞大腦中小血管的充滿液體的隔間，它是類淋巴系統的解剖學基礎，PVS 在腦微血管周圍形成一個空間網絡，作為流體運輸、腦脊液（CSF）和間質液（ISF）之間的交換以及從大腦中清除廢物的管道，在各種生理病理狀態下PVS 可能會擴大［30，31］。實驗模型也表明血管周圍間隙是攝取腦脊液以沖洗間質液和清除代謝廢物的重要通道［32］。血管周圍間隙通常出現在特定的大腦區域例如基底節、半卵圓中心、海馬、中腦、腦橋、小腦白質等，其中常見于基底節和半卵圓中心。目前通常認為基底節區的PVS與高血壓動脈病變和腦深穿支動脈硬化有關，繼而導致皮質下血管性認知功能損傷，而半卵圓中心的PVS主要與腦淀粉樣血管病有關，其中腦淀粉樣血管病與腦毛細血管淀粉樣β蛋白沉積有關［33］。最近有越來越多的證據表明異常PVS與認知受損有關。與年齡匹配的健康對照受試者相比，輕度認知功能障礙患者的血管周圍間隙密度更高［34］。一些研究指出血管周圍間隙與認知功能相關性隨血管周圍間隙位置的不同而不同，基底節區的PVS與認知功能障礙的相關性比其他部位的更強，這可在識別有認知功能障礙和癡呆風險的患者方面發揮重要作用［35］。Hilal等［36］在對5項基于人群研究的Meta分析中表明：海馬中較高的PVS計數與記憶能力顯著相關，基底神經節中的PVS與視覺運動速度領域的認知能力較差有關。Javierre等［37］在基于社區老年隊列中PVS和認知相關性研究表明：PVS負擔與視覺空間能力的更快下降有關。整體來說這些差異可能反映了血管周圍間隙的解剖或功能的差異，血管周圍間隙特別是基底節區明顯的血管周圍間隙，預示著認知功能的下降，并與發生血管性癡呆的風險增加有關。

2.4 腔隙與認知功能 腔隙（lacunae）在病理學上定義為由動脈穿透分支閉塞引起的具有空洞形成的小梗死，主要分布在皮質下區域尤其是基底神經節區，其直徑在3 mm~15 mm之間，在磁共振上信號強度類似于腦脊液［38-40］。目前越來越多的證據表明MRI上出現的腔隙與卒中后的認知功能障礙和不良臨床結果有關，其中年齡和高血壓是此病變的主要預測指標。Ling等［41］通過回顧性分析表明：腔隙參與了精神和運動速度的降低以及執行功能的改變，而記憶力基本上不受影響，這些發現與先前的橫斷面研究一致，即腔隙的負荷與較差的執行能力有關，但與記憶力無關。目前相關的研究表明腔隙的空間分布在確定認知結果方面比病變負荷（例如數量和體積）更重要。Qin等［42］研究發現與健康對照組相比具有丘腦腔隙的CSVD患者大腦連接網絡的特征路徑長度增加，整體效率降低，但局部效率無顯著降低，表明丘腦腔隙對遠距離連接（主要與整體效率有關）的影響可能大于短距離連接。研究還發現存在丘腦腔隙的 CSVD患者的腔隙總數較高，灰質特別是丘腦內腔隙的位置是認知障礙的決定因素，其可能的原因是丘腦腔隙可能會破壞皮質-皮質下-丘腦回路，這與認知過程密切相關，而額葉-皮質下回路可能是丘腦腔隙發病的根源。

2.5 腦微出血與認知功能 腦微出血（cerebral microbleed，CMB）也被稱為微出血，組織病理學上CMB是具有含鐵血黃素的巨噬細胞的局灶性聚集，具有順磁性，常由于易感效應導致信號丟失，影像學表現主要是由于局部磁化率的變化，反映了病理性鐵積累，其最常發生在血管病變引起的血管周圍巨噬細胞中［43］。CMB在老年人中相對常見，發生率為5%~35%［44］。結合多項研究，可以總結出CMB數量與認知能力下降之間具有相關性，具體來說，在輕度認知功能障礙或早期癡呆患者中CMB的數量更多，對認知功能的影響更強，CMB的負荷增加可能預示著認知功能的進一步衰退。CMB主要與處理速度、視覺空間表現和執行功能的損害有關［45］，研究指出與無微出血患者相比存在大量（≥ 5）CMB與較低的MoCA總分、較差的整體認知功能、信息處理速度、執行功能和運動速度測試表現顯著相關，但與記憶能力無關［46］。Yang等［47］對比了CMBs組和非CMBs組的認知功能也得出了相同的結論，即CMBs組與非CMBs組患者在視覺空間、執行功能、記憶和抽象思維領域差異最大，但兩組患者在命名、注意力、語言或定向力方面無明顯差異。此外不同位置的CMB可能涉及不同的認知域損傷，一些研究觀察到基底節區CMB與視覺空間和執行功能相關，這可能與腦微血管損傷優先影響白質和皮質下灰質從而導致額葉-皮質下回路完整性中斷有關，還發現丘腦CMB與記憶之間有顯著關系，這可能提示丘腦核團的破壞與記憶障礙有關。目前通常將CMB分為兩個不同的位置：腦葉（額葉、頂葉、顳葉、枕葉和島葉）和深部（基底節區、丘腦、內囊和外囊、胼胝體、深部和腦室周圍白質、腦干和小腦）。其中深部區域的CMB被認為與高血壓微血管病有關，而腦葉 CMB可歸因于神經退行性疾病和腦淀粉樣血管病，其中血管淀粉樣蛋白沉積對認知損傷具有重要的貢獻［46，48，49］。多項研究表明 CMB 病變可能通過對腦實質和腦網絡的直接或間接損害導致認知功能障礙，其主要通過破壞對認知過程至關重要的功能皮質和皮質下束的連接最終導致神經網絡損傷從而干擾認知功能［50］。組織病理學研究也表明CMB可能會破壞參與認知功能的白質束從而導致神經網絡受到白質病變和腔隙性梗死的損害。

2.6 腦萎縮與認知功能 腦萎縮（brain atrophy ）是指對稱或不對稱的腦總體積減小、腦室體積增加、淺表溝擴大和特定灰質或白質體積減小的退行性病變。腦萎縮表現為神經影像學上的腦容量降低，這可能與明確的局灶性損傷無關［16，51］。腦萎縮是病理過程的最終共同途徑，目前被認為是CSVD的關鍵影像學標志物之一，是CSVD最近共識標準的一部分［52］。其與小血管疾病的認知能力下降獨立相關［53］。腦萎縮被認為是認知功能下降的一個重要預測指標，其至少部分地介導血管病變對認知功能的影響，并且主要在認知功能加速下降的患者中觀察到，其中嚴重的萎縮具有較低的大腦儲備，使其對缺血性損傷的恢復能力降低。CSVD患者腦萎縮的主要特征是基底節區域的多個灰質核團改變，包括丘腦和尾狀核，其中腦葉的萎縮主要集中在顳葉，尤其是顳葉內側［15］。研究表明不同部位腦萎縮所導致的臨床癥狀有所差異，這可能主要與病變腦區的功能不同有關，如顳葉萎縮主要表現為記憶力下降，額葉萎縮主要表現為執行功能、思維判斷力等下降，海馬體積與執行功能表現的變化相關，額葉和顳葉灰質預測言語情景及記憶表現的變化，丘腦萎縮介導了老年患者的步行速度，扣帶回萎縮預示著整體認知功能損傷［1，16］。Liu等［54］通過對比認知功能正常CSVD患者與伴有輕度認知障礙CSVD患者證實了CSVD合并MCI患者的左側扣帶回、雙側顳葉和島葉的腦葉萎縮，額葉、顳葉和頂葉皮質有明顯的區域萎縮，且腦萎縮指數較對照組明顯增加。此外皮質下腔隙性腦梗死和WMH已被發現與相連皮質區域的局灶性萎縮有關。在老年人中腦萎縮經常與 WMH一起發生，研究指出WMH的存在與認知能力下降之間起調節作用，WHM的增加會加速腦萎縮［55］。Tang等［56］比較了有無血管性認知障礙的CSVD患者發現皮質萎縮可能與認知障礙有關，嚴重皮質萎縮的患者表現出較差的認知狀況，此外額葉皮質的功能障礙與血管認知障礙中的執行和注意力降低有關?？傊偰X容量和區域腦容量與所有認知功能的下降密切相關。大腦總容積和額葉體積是運動速度和執行功能的最強預測指標，而海馬體積突出預測記憶功能［11］。

3 腦小血管病MRI總負荷與認知功能

腦小血管病MRI總負荷是Staals等［57］提出將RSSI、CMB、WMH 和 PVS 4種經典影像學特征進行結合，以一種簡單實用的方式更完整的評估CSVD對大腦全面影響的評分，這種評分對患者的風險分層和早期療效評估具有巨大的應用價值［58］。腦小血管病的MRI總負荷得分是各影像學特征的得分之和，包括腔隙、血管周圍間隙、腦微出血、腦白質高信號，每種類型計為1分，從最低0分至最高4分，分值越高，腦小血管病病變程度越嚴重，評分原則如下：（1）腔隙≥ 1個計為1分；（2）腦微出血≥ 1個計為1分；（3）血管周圍間隙，中-重度基底節區擴大的血管周圍間隙計為1分（≥ 11個EPVS病灶）；（4）腦白質高信號，深部WMH（Fazekas分級≥ 2級）或腦室旁WMH（Fazekas分級≥ 3級）計為1分［1］。

目前多認為CSVD是一種動態的全腦疾病，CSVD的神經影像學標志物經常在缺血性腦卒中患者中同時觀察到，但大多數研究都探討了不同單一類型的腦小血管疾病對認知功能的影響。Li等［59］通過研究腦小血管疾病負荷與MCI之間的臨床相關性指出：腦小血管病MRI總負荷是所有認知領域功能障礙的獨立危險因素。Huijts等［60］研究表明CSVD標志物同時出現具有累積效應，CSVD總負荷與所有認知領域的表現下降之間顯著相關，尤其對信息處理速度和整體認知功能［61］。因此我們可以通過CSVD總負荷評分來更直觀、更深入地了解CSVD對認知障礙的影響，同時可以更好地預測不同情況下的認知能力。

此外基于 MRI 的CSVD總負荷評估更有助于識別功能結果不佳的患者，這可能更有助于指導臨床診斷和治療［5，62，63］。Jokinen等［11］也指出這4種影像學結果的綜合連續測量高度預測認知能力下降，超過了單一腦血管疾病影像學標志物的貢獻，CSVD相關大腦變化的全局量化提供了與血管性認知障礙相關的綜合神經影像學指標。CSVD總負荷評分可能比單獨考慮單個特征更好地捕捉CSVD對大腦的總體影響，更有利于血管性認知功能障礙患者的識別，可作為長期認知能力下降的有力預測指標［64，65］。

4 總 結

盡管大多數研究已經證實CSVD與認知功能障礙有一定的相關性，但不同類型CSVD所引起的認知功能障礙及對不同認知域的影響仍有一定的差異。此外不同的病變部位對認知功能的影響也不同，這可能有助于解釋CSVD的磁共振表現與認知功能之間的部分個體間差異。隨著對CSVD的進一步了解，目前CSVD可被視為一種斷開連接綜合征，它引起的認知功能障礙與大腦區域白質束網絡連接的破壞有關，通過擾亂腦結構網絡的完整性，從而破壞了神經纖維系統之間的有效溝通最終導致認知功能障礙。

在臨床上盡可能詳細地了解患者CSVD的類型及主要損傷部位并盡早干預。與此同時，相對于單一影像學研究，CSVD總負荷評分能更直觀、更深入地了解CSVD患者的認知功能損傷狀況，更有助于評估與診療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉發偉負責撰寫論文、文獻收集；吉維忠負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。