王紅教授應用大承氣湯治療急性胰腺炎胰腺內分泌功能損傷思路闡釋

曲鵬飛，韓俊泉，張樹智

通里攻下法在急性胰腺炎，尤其是重癥急性胰腺炎治療中具有重要作用，其在促進腸動力，縮短口-盲傳輸時間，改善胃腸運動功能等方面已經有了充分研究?；谖概月肥中g治療糖尿?。菏中g縮短口-盲傳輸時間，胃內容物快速到達末端回腸，刺激末端回腸L 細胞產生胰高血糖素樣肽-1(GLP-1）從而治療糖尿病。因而，研究并闡釋通里攻下法在治療急性胰腺炎外分泌功能改善的同時，改善胰腺內分泌功能，能夠為通里攻下法治療急性胰腺炎后糖尿病提供理論依據。

1 通里攻下法代表方大承氣湯治療急性胰腺炎

急性胰腺炎尤其是重癥急性胰腺炎，以濕熱或實熱蘊結、腑氣不通為主要證候。結合胰腺炎的“痞、滿、燥、實、堅”的陽明腑實證的特點，通里攻下法經常作為早期的主要治則?！胺膊∫送ā薄巴措S利減”，應用通里攻下之法可蕩濕邪、除積滯、清熱毒、逐瘀經，從而使臟腑暢、毒有出、瘀消散，通里攻下類中藥治療急性胰腺炎臨床上常被使用，它能蕩滌腸胃，推陳致新，其瀉下通便的作用能不斷推導胃腸之邪毒，使邪從大便而解。大承氣湯為通里攻下的代表方，由大黃、芒硝、枳實和厚樸四味藥物組成。方中大黃為君藥，瀉熱通便，滌腸胃。芒硝為臣藥，助大黃瀉熱通便、軟堅潤燥。厚樸、枳實為佐，行氣散結、消痞除滿，助硝、黃蕩積滯，共為佐使。中西醫結合治療急性胰腺炎取得較滿意療效，因為它能縮短病程，減少并發癥，降低病死率[1]。系統評價表明，早期應用通里攻下在治療胰腺炎方面，能降低重癥急性胰腺炎并發癥發生率、手術率及病死率，縮短住院時間[2]。根據現有的研究結果，參與急性胰腺炎病理生理過程的眾多細胞因子和炎性介質，組成了復雜的網絡來調控機體應答。

通里攻下法治療急性胰腺炎的作用機理主要包括增強胃腸動力，促進炎癥吸收，防治細菌易位，抑制炎癥反應，保護胰腺細胞等方面[3]。急性胰腺炎多伴腸麻痹，以“大承氣湯”為代表的通里攻下法，在其增強胃腸動力方面有較多研究。胃腸運動的體液調節作用方面證實了大承氣湯作用機理：大承氣湯可明顯提高胃動素的水平；可以促進腸蠕動，改善胃腸動力；可改善患者胃電節律紊亂，減少逆蠕動，縮短口-盲傳輸時間等方式，治療胃腸運動障礙性疾病[4]。這些都是通里攻下法治療胰腺炎時，針對胰腺外分泌系統的研究，其中在促進腸動力，縮短口-盲傳輸時間，改善胃腸運動功能等方面，已經有了充分研究。

2 急性胰腺炎與糖尿病

胰腺包含內分泌系統和外分泌系統，二者在細胞起源、顯微結構和微循環方面表現為統一的整體，形成類似下丘腦和腺垂體關系的胰島-腺泡軸，二者緊密聯系、相互影響。近年來研究證實，胰腺內、外分泌系統在結構與功能上是統一的整體，內、外分泌系統通過胰島-腺泡軸緊密聯系、相互影響。國內外學者已經開始重視急性胰腺炎時胰腺內分泌系統的變化。胰腺炎急性期通常伴胰腺內分泌功能障礙，臨床表現為尿糖和血糖水平升高。關于胰腺內分泌系統的功能，人們了解最多的就是血糖的穩態調節。胰島內分泌激素紊亂導致血糖值波動，胰島素是降低血糖的重要激素。胰島素原在酶的作用下分解出等量的胰島素和C 肽。胰島素的半衰期短，易被肝臟降解。C 肽水平較穩定，并且其測定不受胰島素抗體及外源性胰島素的影響，C 肽可更穩定和更準確地反映胰島β 細胞功能。臨床研究發現急性胰腺炎出現血糖異常的患者占83%，38%的患者出現糖耐量異常[5]。急性胰腺炎胰腺內分泌功能受到影響，血清胰島素和胰高血糖素升高。急性胰腺炎尤其重癥急性胰腺炎胰島內分泌細胞受到破壞。急性胰腺炎患者胰腺內分泌功能失調，胰腺炎同時伴有其他慢性疾患的患者發展成糖尿病的可能性更高[6]。并且不同病因的急性胰腺炎患者之間的糖尿病發生率無明顯不同。

急性胰腺炎胰島內分泌細胞破壞，功能喪失，內分泌激素紊亂導致糖代謝異常，這為急性胰腺炎的相關研究提供了新思路[7]。急性胰腺炎發生后大多伴有血糖升高，其后發生的糖尿病已經引起臨床重視，更有學者主張將胰腺炎后糖尿病歸結為3 型糖尿病，其既不同于1 型糖尿病的胰島素缺乏，又不同于2 型糖尿病的胰島素抵抗。故急性胰腺炎后糖尿病的研究有待深入。

3 腸- 胰島軸及腸促胰素在糖尿病中的重要作用

早在20 世紀就有實驗表明，口服葡萄糖后機體產生的胰島素量明顯多于等量靜脈給予葡萄糖，人們將這種現象稱為“腸促胰素效應”，這種調節作用被稱為“腸-胰島軸”，腸促胰素起關鍵作用?！澳c-胰島軸”是腸道感受到營養物質刺激后，迅速調節胃腸道分泌功能和運動功能，將營養攝入的相關信息傳至胰島，從而調節胰島功能，具有反應靈敏、發生早、作用關鍵的特點。后續研究發現并證實90%腸促胰素效應來自胃抑多肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）和胰高血糖素樣多肽-1（glueagonlikepeptide-1，GLP-1），促胰島素分泌作用最強的是GLP-1，它是“腸-胰島軸”中的主要介質[8]。食物能刺激腸道L 細胞分泌GLP-1。許多實驗證明，GLP-1能刺激β 細胞的增殖和分化、抑制β 細胞凋亡。它作用于β 細胞，促進胰島素基因的轉錄，從而促進胰島素的合成和分泌，GLP-1 還能作用于胰島α 細胞，抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1 亦可作用于胰島δ 細胞，促進生長抑素的分泌。生長抑素又作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌，從而維持正常的血糖水平。

目前，已有臨床研究證實GLP-1 對β 細胞的直接影響作用，它可以增加β 細胞數量，增強其功能，增加它的葡萄糖敏感性，增強其分泌能力，增加1 相胰島素分泌，降低胰島素原/胰島素比率等[9]。GLP-1 已經成為一種能直接保護β 細胞功能并增加其數量的最有潛力的一種藥物。近年來研究發現，用于治療肥胖癥的胃旁路手術（GBP）能使2 型糖尿病患者的糖代謝恢復正常[10]，打破了內科治療糖尿病的格局，拉開了外科治療糖尿病的序幕?！澳c-胰島軸”成為GBP 術后糖代謝改善的機制最具影響力的一種假說?！澳c-胰島軸”假說包括近端空腸和遠端回腸兩種假說。近端空腸假說認為未消化或者部分消化的食物通過近端小腸，刺激其上的K細胞，使GIP 水平增加，從而造成胰島素抵抗，形成2 型糖尿病。遠端回腸的假說提出，除了食物減少或不再通過近端小腸改變了腸-胰島素軸，從而形成2型糖尿病血糖長期正常，此假說認為遠端回腸存在一種L 細胞，能分泌腸胰高血糖素原的主要轉化終產物GLP-1[11]。

通里攻下法在急性胰腺炎時是否能加速胃腸蠕動，促進遠端回腸L 細胞加速分泌GLP-1，從而影響胰島功能，進而降低血糖？關于此方面目前尚無研究。

4 通里攻下代表方大承氣湯應用于急性胰腺炎的獨特之處

眾所周知，以大承氣湯為代表的通里攻下法治療急性胰腺炎具有明顯療效，其機理亦有較深入的研究，然而，相關研究只是針對胰腺外分泌功能開展。王紅教授指導本團隊將外科GBP 治療2 型糖尿病機理與通里攻下法縮短口-盲傳輸時間機理相結合，提出通里攻下法在治療急性胰腺炎外分泌的同時，對胰腺內分泌功能亦可能通過GLP-1 對β 細胞產生作用，從而保護胰腺炎時胰腺內分泌功能損傷，此亦是本團隊研究通里攻下代表方大承氣湯應用于急性胰腺炎的獨特之處[12]。

5 病案舉隅

患者，男，56 歲，2023 年6 月22 日初診?；颊?個月前暴飲暴食后腹痛伴嘔吐，以急性胰腺炎收住院治療?？滔掳Y見：腹脹痛，大便秘結，口干喜飲。舌紅，苔白膩而干，脈沉有力。尿常規示：尿淀粉酶：1628 U/L,尿糖++，空腹血糖14.2 mmol/L。西醫診斷：胰腺炎，血糖異常狀態。中醫診斷：脾心痛，消渴病，辨證為腑實熱結。治以通腑和中，予大承氣湯加減，具體方藥組成：大黃(后下)12 g，枳實12 g，厚樸30 g，芒硝(沖服)6 g,木香6 g，青皮6 g，陳皮6 g，澤蘭12 g，共7 劑，水煎，1 劑/d，早晚溫服。

2023 年6 月29 日二診：患者腹脹痛明顯緩解，大便2 次/d，性狀偏稀，口干癥狀緩解，隨機血糖10.6 mmol/L。舌淡紅，苔白，脈細滑。上方去芒硝，加麥冬9 g，天花粉12 g，黃連9 g，共7 劑，煎服法同前。

1 月后隨訪，患者癥狀已去，病愈，血糖監測中。

按：本例患者胰腺炎后腹脹痛，大便秘結，口干喜飲。舌紅，苔白膩而干，脈沉有力。胰腺炎后腑氣不通，實熱內結，從而導致腹脹痛，大便秘結，口干喜飲。舌紅，苔白膩而干，脈沉有力，證屬腑實熱結。胰腺炎后血糖異常，胰腺炎中醫病屬“脾心痛”，以“結、熱、滯”居多，方中以大承氣湯去熱結，蕩滌腸胃，推陳致新，其瀉下通便作用，能不斷推導胃腸之邪毒，使其從大便而解，從而緩解腹脹痛，大便秘結。毒隨邪去，內熱去除，釜底抽薪，從而口干喜飲解除。方中木香、青皮、陳皮、澤蘭，行氣通腑兼以和中，輔佐大承氣湯，共奏通腑和中之功效，使一診初見成效。二診加麥冬、天花粉，考慮通腑導致胃陰受損，加用顧護胃陰，且在消渴病中常用之品，以顧護胃陰，調控血糖。從而治療胰腺炎腹脹和大便秘結癥狀，同時改善胰腺內分泌功能，調控血糖。

6 結語

GLP-1 在糖尿病的治療中意義重大，主要由遠端回腸L 細胞分泌，它是腸-胰島軸中主要的腸促胰素，急性胰腺炎多有胰島β 細胞功能損傷，中醫通里攻下法治療急性胰腺炎的臨床效果顯著，前期研究多集中于對胰腺外分泌功能影響。而將腸-胰島軸為切入點，就通里攻下法對急性胰腺炎GLP-1影響，研究其對胰島β 細胞功能的影響極具研究價值。由此設想：通里攻下法能加速腸蠕動，促進胃腸運動功能，繼而使遠端回腸L 細胞來自腸道的刺激增加，通過加速腸-胰島軸中的一種重要腸促胰素——GLP-1 分泌，減輕急性胰腺炎時胰島β 細胞功能損傷，在急性胰腺炎時胰島功能保護方面有重要作用。通里攻下法治療急性胰腺炎，除了影響胰腺外分泌，對胰腺內分泌亦有較大影響，可能對急性胰腺炎后糖尿病的研究具有較重大意義，后續將開展進一步實驗研究。