老年腫瘤患者的綜合評估和診治策略

李慧,劉秀峰

(東部戰區總醫院腫瘤內科,南京 210002)

全球人口老齡化加速,預計到2030年新發腫瘤患者中老年人占比將達到70%[1],腫瘤嚴重威脅老年人生命與健康。老年腫瘤患者群體特殊,常規的抗腫瘤治療模式缺乏足夠證據。近年來評估老年腫瘤患者手術、放化療、靶向及免疫治療等適應性和預測他們對抗腫瘤治療潛在反應成了熱點。傳統的美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOG)和卡氏體力狀況(Karnofsky Performance Status,KPS)評分難以精確指導老年患者抗腫瘤治療策略的實踐[2]。需要針對老年腫瘤患者,綜合客觀評估其自身功能狀態,預測對計劃治療的耐受性,指導選擇合理的治療方案,實現最大臨床獲益。

英國老年醫學先驅WARREN設立了早期老年綜合評估(comprehensive geriatric assessment,CGA)的方法和分類系統,使CGA成為老年患者評估身體功能和計劃進行干預的重要工具。2017年ELLIS等[3]發表了一項綜述,證明CGA在評估身體功能、認知和社交缺陷以及個體化制定老年患者治療方面的有效性。筆者對CGA在老年腫瘤患者抗腫瘤過程中的作用進行述評。

1 老年腫瘤患者基本特點

1.1衰老伴隨基礎疾病 老年腫瘤患者存在隱匿性臟器病變或器官功能衰退,這種累積效應,叫“衰老癥候群”。衰老可以改變藥動學和藥效學,同時免疫系統退化,先天和適應性免疫反應減少,促炎細胞因子[如白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)]釋放增加,導致低度促炎狀態,降低免疫反應。CHO等[4]發現80%的老年腫瘤患者合并至少一種慢性疾病,伴隨的基礎疾病增加了藥物不良反應風險,降低了抗腫瘤治療的耐受性,同時降低了機體免疫應答,可能影響免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的療效和耐受性。

1.2虛弱狀態 老年腫瘤患者常因營養不良或器官功能減退,呈現虛弱狀態。目前多以生理表型來評價虛弱,包括非故意的身體質量下降、乏力、行動遲緩、活動水平下降、體弱,滿足≥3個表型定義虛弱狀態。也可以通過檢測血清IL-6、D-二聚體、炎癥細胞因子和C-反應蛋白等來衡量[5]。有研究認為老年腫瘤患者的虛弱與炎癥標志物關系密切,特別與中性粒細胞、淋巴細胞比例(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)呈負相關[6]。符合虛弱定義的老年腫瘤患者,難以從積極的抗腫瘤治療中獲益[7],但是經綜合評估后調整合適的治療計劃,可以使大部分老年腫瘤患者獲益,并且獲益程度與年輕人相當[8]。

1.3認知障礙 SEER數據庫顯示,4%～7%的老年患者有不同程度認知障礙,與老年腫瘤患者死亡率增高相關,并增加化療毒性的發生[9]。其診斷工具有多種,微型心理狀態評估(mini mental state evaluation,MMSE)最常用并可以量化,但不能提供致病原因的信息[10]。其他還有蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[11]、SHULMAN的鐘畫測試[12]等。

1.4營養不良 在老年腫瘤患者人群中,營養不良常見,與死亡率升高相關[13]。簡易營養評估量表(mini nutritional assessment,MNA)可以用于評估營養風險,評估內容包括:過去3個月內食物攝入量下降、體質量減輕、活動能力、心理壓力和急性疾病、神經心理問題和身體質量指數[14]。預評估總分14分,如果得分≤11分,則需要進一步行更詳細的MNA評估。

2 綜合評估

2.1綜合評估現狀 CGA是一個多維度和多學科交叉的診斷過程,包括評估患者身體機能、合并癥、營養狀況、合并用藥、認知、情感、心理狀態評價和社會支持等。全面的CGA評估和管理能改善老年腫瘤患者的預后[15]。美國國立綜合癌癥網絡(National comprehensive Cancer Network,NCCN)和國際老年腫瘤學會(International Society of Geriatric Oncology,SIOG)一致推薦將 CGA納入評估老年腫瘤患者的核心。2005年NCCN出版了老年腫瘤患者治療指南,2017年我國成立了中國老年腫瘤學會(Chinese Geriatric Oncology Society),以規范老年腫瘤患者的診治。由于CGA的評估方法和內容多樣且復雜,應用進展緩慢,迫切需要一種更便捷、可靠的工具來進行快速、全面的評估,但目前尚未形成全球標準化CGA指南或者專家共識。SIOG建議對所有≥70歲的癌癥患者開展CGA,國內專家共識推薦在>60歲人群中開展,目前CGA具體內容尚未達成共識。由于資源缺乏,CGA的開展目前在我國尚處于起步階段,普遍面臨無法收費、缺乏規范化和專業人員執行的困境[16]。

2.2綜合評估內容 綜合評估范圍廣泛,需要不同的專業人員參與,如醫生、護士、物理治療師、營養師、心理學家等相互協作,以優化腫瘤治療決策和制定長期隨訪計劃。充分評估老年患者的健康和器官功能及需求的整體情況,是制定干預或治療計劃的基礎。日本學者將日常生活活動能力(activies of daily living,ADL)、合并癥和通過體質量指數評估的營養狀況,3個因素構建cox比例風險模型(proportional hazards model),估計每個因素對預后的影響,結果顯示ADL損害、體質量指數不足與較差的總生存顯著相關[17],建議將這些因素納入患者初始CGA評估。2017年我國老年綜合評估專家共識,從17個方面對評估內容和評估方法分別做了詳細規范,并給出了初步干預方法。

2.3綜合評估在抗腫瘤治療中的作用 日本老年腫瘤學指南認為,化療前或化療期間采用CGA評估,可顯著減少化療所致不良事件,對生存無不良影響,且有改善生活質量的趨勢[18]。CGA在術前評估、放療、免疫治療、預測術后風險等方面也有積極的意義。研究顯示,CGA較傳統術前評估不容易遺漏重要因素,能更準確地進行風險分層,識別和管理老年缺陷,調整規劃,以達到以患者為中心的個體化治療,減少不良后果[19]。

一項傾向性匹配回顧性研究分析發現,CGA有助于更好選擇能接受聯合化療的老年腫瘤患者,化療期間死亡率、非計劃住院率均明顯低于未行CGA評估的患者[20]。另一項頭頸部鱗癌接受放化療患者的回顧性研究[21]顯示,CGA可以通過評估健康狀態來指導選擇治療模式,接受化療的患者健康狀態與虛弱相關,而接受放療的患者健康狀態與虛弱無關。老年腫瘤患者的免疫治療也可以在CGA充分評估下兼顧療效和安全性。ELDERS研究[22]前瞻性比較>70歲老年患者和<70歲年輕患者單藥使用ICIs的療效和安全性。老年患者隊列,通過老年評估8項(Geriatric-8,G8)篩查虛弱,當篩查呈陽性(≤15分)時,進行全面的CGA評估,同時探討預測因素和老年評估在這種情況下的作用。結果顯示老年組3-5級免疫相關副反應發生率未增加,G8可以用于初步評估老年患者免疫治療的指征。荷蘭一項前瞻性研究[23]顯示,化療前G8評分異常的老年腫瘤患者出現疾病進展或工具性日常生活活動能力(instrumental activities of daily living,IADL)獨立性下降的風險較高、更容易過早終止化療、中位總生存時間(overal1 survival,OS)較短,在實體惡性腫瘤患者中尤其明顯。

CGA篩查后干預治療有積極作用,一項肺癌研究[24]老年亞組患者中,干預組出現3-5級毒性的患者比例顯著降低,但隨訪6個月和1年的OS沒有顯著差異。另一項Ⅱ期開放前瞻性研究[25]顯示,老年中樞淋巴瘤患者化療前進行G8篩查,確定合適的藥物強度,可以減少不良事件發生,同時對耐受較好的患者,能保證常規劑量以達到最佳療效。

2014年NCCN指南推薦使用CGA將治療目的按照接受治療的危險度分層,對老年腫瘤患者進行詳細評估,制定適當的治療計劃。有一項或多項日?；顒邮芟抟约坝袊乐睾喜Y的患者,只能進行姑息治療[26]。由此區分出能接受抗腫瘤治療和只能姑息治療的老年腫瘤患者,以合理分配醫療資源,減輕社會和家庭經濟負擔。

2.4綜合評估工具 Barthel指數[27]是急慢性老年疾病中最成熟的評估工具量表,但老年腫瘤患者需要更充分且針對性的評估。目前CGA評估主要分為問卷評估和篩查量表兩大類,臨床實踐證據最充分,方便快速篩查老年患者綜合能力的量表有G8和弱勢老年人調查13(vulnerable elders survey-13,VES-13)。一項多中心前瞻性研究[28]評估了G8量表臨界值為14時敏感度達85%,并且特異性達65%。G8和VES-13識別可能使常規治療的老年腫瘤患者受益,但兩者聯合使用是否有優勢,還需要進一步研究驗證。有學者嘗試將步態速度 (gait speed,GS)與VES-13在老年乳腺癌患者中對比,結果顯示GS對VES-13異常評分敏感性為67%,特異性95%,GS對VES-13異常評分陽性的預測值為86%,兩者一致性高,可能GS可以替代VES-13篩查[29]。

3 診治策略

總生存和無進展生存時間仍是目前抗腫瘤治療相關研究最常用的主要終點,但對于老年腫瘤患者,需要把生理功能狀態、認知能力、生活質量放在更重要位置[30],合理設置觀察終點。在研究或者真實世界中,對老年腫瘤患者制定抗腫瘤治療策略前,結合CGA評估,減少毒性或者并發癥,預測大多數抗腫瘤治療相關不良事件發生的風險,制定合理的治療計劃,提高治療完成度,改善預后。

2023年ASCO指南[31]推薦CGA應包含與年齡預后密切相關的多個方面,比如體質和認知功能、心理健康狀態、基礎合并癥、合并使用藥物、營養和社會支持等。其評估工具多樣,側重、敏感性、特異性不同。研究較多且ASCO指南推薦的是G8和VES-13,更便捷的方法是傾向先行G8評估,評分低于設定值,進一步完善CGA全面評估。目前多項研究設定值傾向于12-15之間,對于我國老年腫瘤患者需要更多的研究或者實踐數據證實。目前沒有一種工具適用于全部CGA評估和預測CGA結果的有效性。需探索這些評估工具如何相互聯合或者補充,更快速、精確地評估老年腫瘤患者,有針對性制定臨床治療計劃。

年齡不是抗腫瘤治療禁忌的唯一因素?；谀壳暗难芯?、指南、共識和臨床經驗,建議>75歲老年腫瘤患者,若無明顯基礎疾病,以根治為目的行輔助化療,CGA評估預后良好,可以考慮常規劑量用藥,過程中定期行CGA評估,調整用藥;對于合并基礎疾病、姑息性治療為目的的,基線需充分行CGA評估,了解患者對化療方案、劑量和強度的耐受性,根據結果調整化療方案強度、密度,過程中定期評估,及時干預和調整化療方案;基線期患者一般狀況差,評估G8≤14且VES-13評分≥3分患者不建議行化療,以姑息支持治療為主。

現有的研究認為,老年腫瘤患者使用免疫藥物相對安全,基線使用G8篩查,當G8≤15分時啟用CGA全面評估,若>15且無明確用藥禁忌證可以嘗試使用。但該類人群免疫反應減弱,預計療效有限。靶向藥物副反應程度相對小,有特定副反應(包括高血壓、蛋白尿等)的靶向藥物在使用前需要CGA評估基礎疾病和重要臟器功能耐受性。放療屬于局部治療,適應證不受年齡限制,但同步放化療或者免疫聯合用藥時,要考慮副作用的疊加,適當減少化療劑量,并加強營養支持和疼痛等姑息支持。

已發表的使用CGA干預老年腫瘤患者治療的研究仍然很少,2023年ASCO指南[31]推薦基于CGA評估后的干預管理(GA-guided management,GAM),建議所有≥65歲腫瘤患者,行包括化療、放療、靶向或免疫等抗腫瘤治療前,均將GAM納入綜合治療計劃。GAM可以優化治療決策,使干預措施更有針對性,并改善醫護與患者和家屬的溝通以及對護理的滿意度,但具體GAM方式需更多研究進一步證實。

4 總結

老年腫瘤患者抗腫瘤治療耐受性下降,甚至初診喪失抗腫瘤治療機會。CGA的推廣和應用有助于擴大臨床研究的納入人群,通過前瞻性研究,調整抗腫瘤治療藥物的劑量強度、密度,探索不良反應預測、預后因素,調整干預措施增加抗腫瘤治療機會。我國老年綜合評估的開展處于起步和摸索階段,2017年陳旭嬌等[32]撰寫的《老年綜合評估技術應用中國專家共識》,需要在臨床實踐中檢驗和進一步優化;另外,該共識主要集中在接受化療的老年患者,目前抗腫瘤治療方法眾多,包括免疫治療、靶向治療、局部精確放療等,開發新的評估量表和預測模型,搭建規范開展CGA的同質化示范基地,甚至對CGA評估室設置推薦標準[33]都需要提出規范和要求。