性激素在圓錐角膜中的作用及潛在治療靶點

袁 藝,徐麗妍,楊凱麗,任勝衛

0 引言

圓錐角膜是以角膜中央或旁中央擴張變薄并向前呈錐形突出為特征的一種致盲性眼病[1]。該病常于青春期發病,隨著年齡增長不斷發展。其典型臨床表現為視力進行性下降及高度不規則散光[2]。此外,該病尚無根治方法,進展期可選擇角膜膠原交聯術,終末期需行角膜移植術進行治療[3]。圓錐角膜的病因不明,可能與遺傳、揉眼、過敏反應、紫外線照射等因素有關[3-7]。近年來,性激素對角膜的病理生理影響及其在圓錐角膜中的作用被多次闡明[8-9],本綜述旨在總結各類性激素對角膜產生的病理生理作用,以及性激素在圓錐角膜發病過程中可能產生的影響,探求新的治療靶點,為圓錐角膜的診療提供理論依據。

1 性激素影響角膜的病理生理機制

1.1受體分布性激素主要依賴于特異性受體傳導信號發揮作用。前期研究發現雌激素、雄激素及孕激素受體廣泛分布于眼內的各個部位:淚腺、瞼板腺、瞼結膜和球結膜、角膜、虹膜和睫狀體、晶狀體、葡萄膜、脈絡膜和視網膜,表明眼是雌激素、雄激素及孕激素作用的靶器官[10]。此外,性激素受體也廣泛分布于人類角膜上皮細胞、基質細胞、以及內皮細胞中[11],提示性激素可能通過與特異性受體結合從而對角膜病理生理產生一定影響[12]。當角膜發生病變時,特異性受體數量及分布也會發生相應改變[13],提示性激素在角膜病變中不可小覷的作用。

1.2角膜厚度角膜是性激素作用的靶組織,角膜厚度隨女性體內雌激素水平發生波動。任何能夠影響女性體內雌激素的病理生理狀態(如月經周期、妊娠、激素替代治療)都能夠使得角膜厚度發生改變。多項研究指出女性角膜厚度在排卵期達到最高,月經周期結束時次之,月經周期開始時角膜厚度最低[14-16]。Kiely等[17]研究發現受試者角膜厚度在排卵期時達到最高,然后變薄,直到排卵4 d后再次增厚,表明受試者角膜厚度的變化與體內雌激素水平變化較為一致,這可能與雌激素促進水鈉潴留有關。大量的雌激素會增強鈉的重吸收,從而導致角膜水腫,角膜厚度增加。此外,在妊娠、激素替代治療等雌激素變化的情景下,角膜厚度也隨雌激素水平的波動而波動。Wang等[18]和Efe等[19]均對妊娠期女性中央角膜厚度的變化進行了探究,結果發現在正常妊娠的第二和第三階段,角膜中央厚度逐漸增加[18-19]。Weinreb等[20]研究發現妊娠期婦女角膜厚度較對照組平均增厚了16 μm。Affinito等[21]指出在進行性激素替代治療3、6 mo后,受試者的角膜厚度有所增加。盡管現有的一系列研究均表明雌激素具有增厚角膜的作用,但雌激素增厚角膜的作用機制尚不明確,相關研究較少,需進一步研究探明。

1.3角膜曲率角膜曲率指角膜的屈光度,研究發現雌激素對角膜曲率也有影響。Kiely等[17]通過對受試者月經周期內角膜曲率的監測發現,受試者的平均水平和垂直角膜曲率在月經周期中隨著時間變化:水平和垂直曲率在周期開始時變陡,在排卵后角膜曲率變平。同樣,另一項研究將36名絕經后婦女與26名健康對照者的角膜曲率進行了對比,發現盡管兩組之間角膜曲率無顯著差異,但絕經期婦女體內雌激素水平與水平角膜曲率呈負相關,提示絕經后婦女的雌激素水平下降可能是導致角膜水平曲率變陡的原因[22]。然而,雌激素作用于角膜曲率的機制并不明確且相關研究少,需要更多研究進一步證明兩者之間的聯系。

1.4角膜生物力學角膜作為一種黏彈性組織,具有固體、黏性液體的雙重特性,其黏彈性表現為彈性模量、角膜滯后效應、剪切模量等特點。臨床上常用角膜滯后量(corneal hysteresis,CH)和角膜阻力因子(corneal resistance factor,CRF)對角膜生物力學進行評價[23-24]。研究發現雌激素可能影響角膜的生物力學,Goldich等[15]對22名女性的22眼在1個月經周期內進行監測,發現與月經周期始末相比,排卵期的角膜CH和CRF顯著下降。Walter等[25]對經雌激素處理的豬角膜、經孕激素處理的豬角膜及未進行任何處理的豬角膜進行對比,發現雌激素對豬角膜有松弛作用,導致組織的僵硬程度降低,更脆弱、易斷裂。這與Spoerl等[26]的實驗結果相同,Spoerl等[26]研究發現雖然經雌激素處理過的豬角膜厚度增加,但同樣導致了角膜硬度降低,提示雌激素是角膜生物力學特性的一個調節因素。多項研究表明雌激素可促進多種促炎癥因子和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的表達[27-29],從而誘導角膜膠原蛋白降解,最終導致角膜脆弱、易斷裂。目前多項研究表明雌激素具有改變角膜生物力學的作用,且提出雌激素通過促進促炎癥因子及MMPs的產生從而改變角膜生物力學,但Walter等[25]及Spoerl等[26]研究中并未測量經雌激素處理后的角膜組織中的炎癥因子水平,需要進一步研究證實。

1.5角膜敏感性角膜是人體中最敏感的組織,通常用角膜觸摸閾值測量其敏感性。角膜偏心率、年齡、眼睛的顏色、晝夜變化和眼瞼閉合、環境、月經和懷孕等因素均能影響角膜敏感性[30]。Millodot等[31]研究發現在未口服避孕藥的女性中排卵期角膜敏感性降低,而這一差異在所有未口服避孕藥的女性中均出現。相比之下,口服避孕藥的女性和男性在28 d內,角膜敏感性沒有顯著改變。因而推測角膜敏感性降低可能與排卵期較高雌激素水平導致的角膜水腫相關。Riss等[32]報道了孕婦在懷孕期間角膜敏感性降低的現象,并指出角膜敏感性的降低與妊娠期增加的體質量之間沒有關聯,即并不能完全用雌激素造成的角膜水腫來解釋敏感性降低的原因,推測其可能由于眼內壓增加導致角膜敏感性下降。目前雌激素與角膜敏感性相關研究較少,且機制不明,需進一步探明證實。

1.6角膜傷口愈合Coco等[33]在一項針對持續性角膜上皮缺損患者的研究中指出:與男性相比,女性再上皮化的時間會延長。Samantha等發現在角膜初次損傷后,雄性小鼠角膜始終比雌性小鼠角膜愈合快,并且在第二次損傷后,雄性小鼠體內再激活的多形核白細胞顯著高于雌性,而外用雌二醇使實現完全再上皮化的小鼠減少了56%。研究發現在雌性角膜上皮細胞中,15-脂氧合酶(15-lipoxygenase,15-LOX)和內源性脂氧素A4(Lipoxin A4,LXA4)的表達顯著低于雄性。而15-LOX和LXA4均在調節角膜炎癥和傷口愈合中起作用。結果提示角膜傷口愈合中的性別差異,可能是由于雌二醇介導的雌激素受體α(estrogen receptorα,ERα)、雌激素受體β(estrogen receptorβ,ERβ)選擇性調節上皮細胞和多形核白細胞的15-LOX/LXA4通路所介導的[34]。然而目前沒有充足的證據證明兩性之間存在角膜傷口愈合速度的差異,且多項研究表明性別差異并不會導致角膜愈合速度差異[35-36]。

2 性激素對圓錐角膜的病理生理作用

2.1雌激素雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇,主要由卵巢分泌,睪丸、腎上腺等器官可少量分泌。當個體體內性激素水平發生改變時,可能導致病情相應改變。雌激素在某些變態反應性疾病如哮喘、過敏性疾病中發揮重要作用。研究發現雌激素促進氣道炎癥的產生,從而促進哮喘的發生及加重[37]。過敏性疾病如特應性皮炎、過敏性鼻炎的性別分布在青春期前后呈動態性變化,表明性激素變化能夠改變病情[38]。如上文所述,雌激素受體廣泛分布于人類角膜。角膜厚度、角膜曲率以及角膜生物力學等均受雌激素調控。在女性體內能觀察到角膜的某些特性隨著性激素水平的變化而變化。2019年,Coco等[39]報道1例非進展期患者在使用雌激素和孕激素替代療法后,原本穩定的角膜曲率顯著上升,提示性激素可能導致圓錐角膜發生進展。Deitel等[40]報道1例亞臨床圓錐角膜的跨性別患者,其在接受激素(促雌激素和抗雄激素)治療的8 mo內,病情發生進一步進展,提示外源性激素攝入可能會導致圓錐角膜的發生及發展。此外,Bilgihan等[41]對4例圓錐角膜患者的7眼進行孕期監測,發現妊娠期間的雌激素變化可顯著降低角膜硬度,高雌激素水平能使原本生物力學上脆弱的角膜容易發生或發展。Toprak[42]報道1例29歲的圓錐角膜患者在妊娠期間以及分娩后早期,病情呈不對稱的雙側進展。然而在患者停止母乳喂養后,角膜地形圖參數部分恢復。這些發現提示妊娠期的性激素變化可能會導致圓錐角膜的進展。此外,Yuksel等[43]報道1例因體外受精治療而導致圓錐角膜進展的病例報告,提示治療時使用的藥物導致雌激素水平上升從而可能導致進展。既往病例報道提示雌激素水平的變化可能導致圓錐角膜的發生及發展,但缺乏大樣本人群研究證實。盡管McKay等[44]通過對64例圓錐角膜患者體內激素水平檢測發現,圓錐角膜患者唾液樣本中雌酮及雌三醇水平下降,其下降水平與年齡、性別及病情嚴重程度無關。但該實驗樣本量少,且僅檢測唾液中相關激素水平,未對血液、淚液等樣本進行相關檢測。Escandon等[45]使用不同濃度的雌酮、雌三醇刺激不同類型、不同性別來源的角膜基質細胞并觀察其變化。他們發現雌酮、雌三醇顯著上調女性圓錐角膜基質細胞中ERα和ERβ的表達并強調了該影響具有性別依賴性。此外,Ayan等[13]對圓錐角膜患者角膜上皮細胞進行性激素受體檢測,發現圓錐角膜患者角膜上皮中ERα和雄激素受體表達率顯著增高,提示圓錐角膜與性激素之間可能存在關聯。

目前有研究證實,雌激素可通過調節膜1型基質金屬蛋白酶,刺激基質金屬蛋白酶分泌,抑制基質金屬蛋白酶抑制劑的產生[46],從而促進膠原蛋白的降解,破壞角膜內膠原蛋白網絡而導致圓錐角膜[47]。

然而,Zhou等[48]研究指出,17β-雌二醇通過抑制白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)刺激的角膜成纖維細胞中MMPs的表達和活性,從而抑制細胞內膠原蛋白降解。而角膜成纖維細胞對角膜基質中膠原蛋白網格的形成發揮重要作用。同樣,Yin等[49]研究發現17β-雌二醇不僅抑制了角膜基質細胞基質金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)的表達,而且還增加了選擇性α蛋白酶抑制劑的表達。作者認為17β-雌二醇在角膜變性疾病的發展中具有拮抗細胞外基質降解的作用,從而具有保護作用。Yin等[49]據此解釋為何在圓錐角膜患者的流行病學調查中,男性患者所占比例更高,病情更嚴重。但是,以往關于MMP-2和圓錐角膜的研究結論不一[47],不能明確MMP-2與圓錐角膜之間的相關性,需要進一步大樣本研究。

目前,既往研究表明雌激素與圓錐角膜發病及進展存在一定關系,并提出可能存在的炎癥致病機制,然而現缺乏大樣本人群研究證實及相關動物實驗證明。

2.2孕激素孕激素是一類由卵巢黃體細胞分泌的一種類固醇類激素,包括孕酮、20α-羥孕酮以及17α-羥孕酮,其中孕酮的活性最高。而孕酮可以在雌激素的協同下對角膜生物力學特性產生影響。

Hoogewound等[50]研究發現于妊娠前3 mo發生進展的圓錐角膜患者在29 wk時雙側角膜測量值得到改善,而此時孕婦體內血清孕激素水平高于雌激素水平,提示孕激素可能對圓錐角膜有保護作用。

目前已有研究顯示黃體酮可以防止松弛素和雌二醇介導的基質降解。Zhou等[48]發現孕酮通過抑制IL-1β刺激的角膜成纖維細胞中的MMPs的活性,從而抑制細胞內膠原蛋白的降解。此外也有多項研究指出:甲羥孕酮可以阻止產后大鼠子宮、角膜細胞中膠原蛋白酶的分泌[51]。Fedotcheva等[52]研究指出孕酮可通過特異性調節T細胞的激活從而調節促炎細胞因子和抗炎細胞因子的產生,同時可通過抑制核因子κB和環氧化酶相關,以及抑制前列腺素的合成從而達到抗炎作用。但目前對于孕激素相關研究較少,且有研究表明孕激素對豬角膜無明顯角膜生物力學作用[25],圓錐角膜患者角膜上皮中孕激素受體水平與健康人無明顯差別等[13]。關于孕激素的相關作用及作用機制,還需進一步深入研究。

2.3雄激素雄激素主要由睪丸分泌,具有促進生殖器官發育、維持第二性征的作用的一類性類固醇激素。雄激素主要包括睪酮、雄烯二酮及脫氫表雄酮。雄激素與圓錐角膜及變態反應性疾病三者之間均存在一定的相關性,Weng等[53]研究發現圓錐角膜發病率在男性特應性結膜炎患者中明顯較高,可能與男性相比女性更強烈、頻繁地揉眼相關。

2002年,Tachibana等[54]研究發現一種具有圓錐狀角膜的自發突變小鼠,該小鼠具有雄激素依賴性,雄性小鼠普遍發病,雌性小鼠不發病,并且雌性小鼠在注射睪酮后也出現此表型。而雄性小鼠在被去勢后,發病率急劇下降,表明雄激素可能參與圓錐角膜的發生。此外,有研究表明圓錐角膜患者的唾液、血清中脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)水平顯著高于健康人群[55]。Ayan等[13]研究發現患者角膜上皮中雄激素受體顯著增高,提示性激素與圓錐角膜之間存在關系。Karamichos等[56]分析發現圓錐角膜患者體內DHEA水平遠超過正常人,這種異常激素水平可能參與下丘腦-垂體-腎上腺軸的正反饋調節。

McKay等[44]認為激素可能通過改變炎癥因子及細胞因子水平,從而對角膜基質產生影響。盡管未檢測到激素水平與圓錐角膜嚴重程度相關,Mckay等[57]發現圓錐角膜患者唾液中顯著升高的脫氫表雄酮硫酸酯(dehydroepiandrosterone-S,DHEA-S)水平與白介素-16(interleukin-16,IL-16)和干細胞因子(stem cell factor,SCF)的升高相關,而IL-16和SCF被認為與更薄的角膜發生相關,表明DHEA-S可能通過調節細胞因子IL-16、SCF的分泌來促進圓錐角膜的進展。另一項研究中發現外源性DHEA可以通過減少胰島素樣生長因子1的局部產生來改變代謝功能的自分泌/旁分泌信號,從而促進圓錐角膜的發展。盡管有證據表明圓錐角膜患者體內存在免疫信號傳導紊亂且相關機制尚不明確[58-59]。但此前研究發現春季角結膜炎中的男性偏好是由于雄激素導致的IgA相關的局部免疫反應[60]。性激素對眼部局部免疫反應的影響促使眼部過敏性疾病(如春季角結膜炎、特應性角結膜炎等)的產生,免疫相關炎癥促使患者劇烈且頻繁地揉眼,進一步加重眼部炎癥,破壞角膜膠原蛋白網格,促進圓錐角膜的發生及發展。

盡管既往研究表明雄激素與圓錐角膜的發病相關,但相關炎癥及免疫機制并不明確,需進一步研究證實。

2.4催乳素和促性腺激素除以上3種激素以外,催乳素、促性腺激素同樣被認為與圓錐角膜的發生存在一定關聯。催乳素由垂體分泌,具有促進乳腺發育和刺激泌乳的作用。Jamali等[55]發現女性圓錐角膜患者血清中催乳素水平顯著高于對照組,提示催乳素可能參與圓錐角膜的發生。促性腺激素包括黃體生成素和卵泡刺激素,能促進卵巢及睪丸分泌性激素。黃體生成素被認為對圓錐角膜的基質微環境存在選擇性調節作用。Karamichos等[61]檢測了86例圓錐角膜患者及45名健康對照組體內血清黃體生成素及卵泡刺激素水平,發現圓錐角膜患者體內卵泡刺激素與黃體生成素比值顯著降低,提示激素紊亂與圓錐角膜的相關性。Escandon等[62]研究發現在卵泡刺激素的刺激下,圓錐角膜基質細胞的增殖明顯大于健康角膜纖維細胞;研究認為促性腺激素可能導致細胞損傷、細胞外基質的異常重塑,最終導致圓錐角膜的發生。然而目前圓錐角膜與催乳素及促性腺激素相關機制研究較少,未來需要進一步研究證實相關性及明確機制。

3 性激素在圓錐角膜中潛在的治療靶點

盡管現有的治療方法有很多:患者可以通過配戴框架眼鏡、硬性角膜接觸鏡、鞏膜鏡、角膜內基質環植入等從而獲得相對滿意的視覺效果,或進行角膜膠原交聯術控制病情發展,終末期通過角膜移植術提高視力[63]。但是目前所有針對圓錐角膜的治療手段僅能改善癥狀并且均不能實現完全治愈,一部分患者在進行角膜膠原交聯術或角膜移植術后依舊存在進展或再發風險[64-66]。

以往證據證明:圓錐角膜患者體內性激素處于某種紊亂狀態,而紊亂的性激素也被證實與病情進展相關;性激素被認為能通過炎癥及免疫等途徑影響圓錐角膜的發生與發展[58-59];未來,針對存在進展風險的患者,積極監測體內性激素水平,調控體內性激素平衡:例如對于存在高雄激素血癥的患者,給予抗雄激素藥物如短效口服避孕藥、螺內酯等,而對于存在高雌激素血癥的患者,給予抗雌激素治療如口服他莫昔芬,最終調節體內紊亂的性激素回歸平衡,從而達到預防、阻斷疾病的發生及發展,達到改善患者預后的目的。

4 總結和展望

圓錐角膜是一種病因不明的角膜擴張性疾病。除遺傳、揉眼、變態反應性疾病、紫外線照射等可能的病因外,近年來,越來越多的學者發現性激素與圓錐角膜之間的關聯。圓錐角膜好發于青春期這一性激素急劇變化的時期,易進展于妊娠期、外攝入性激素的時期。然而無論是內源性激素的紊亂或外源性攝入性激素,打破體內性激素平衡意味著更高的發生及進展風險。各種性激素在體內相互制衡、相互影響,性激素紊亂促進炎癥因子的產生和免疫紊亂,從而破壞角膜膠原蛋白導致圓錐角膜的發生及發展。盡管目前性激素促使圓錐角膜發病的具體機制并不明確,但目前已知雄激素可能通過促進炎癥因子的產生而促進圓錐角膜的進展;雌激素可能通過直接或間接激活膠原酶導致角膜膠原蛋白的破壞從而致使圓錐角膜進展。促性腺激素和催乳素的分泌與前兩者相互影響。目前對于圓錐角膜患者而言,積極監測體內性激素水平具有一定指導意義。對于存在性激素紊亂的患者進行及早干預,消除相關危險因素,減少進展風險;對于處于穩定期患者,在面對風險期(如妊娠、外攝入性激素)時,監測并及早發現可能導致的進展,從而改善預后。未來,隨著研究的深入,機制的闡明,可以通過測量血清、淚液或是唾液中某一特定激素水平來早期發現圓錐角膜患者,從而利用相關靶點,為圓錐角膜的診療提供幫助。