視網膜中央動脈阻塞的治療進展

何 珂,張 鵬

0 引言

視網膜中央動脈(central retinal artery,CRA)是視網膜神經上皮層內五層組織營養的唯一來源。由于該動脈分支間無吻合,一旦發生阻塞或因血管痙攣而血流中斷,即可導致患眼因視網膜內層組織缺血而突發無痛性視力下降或喪失。因此,視網膜缺血持續時間是組織損傷和視力預后的最重要影響因素[1]。流行病學研究顯示,視網膜中央動脈阻塞(central retinal artery occlusion,CRAO)的發病率約為1/100 000[2]。

針對恒河猴進行的研究表明,在存在動脈粥樣硬化和高血壓的老年恒河猴中,若 CRAO發生時間<97 min,可未見明顯的視網膜損傷;但在阻塞發生240 min后,則出現嚴重且不可逆的視神經及視網膜損傷[3]。這意味CRAO的有效治療時間窗極為短暫,能否在該黃金時間窗內恢復患眼視網膜血供,對于提升患眼視力、避免永久視力下降或喪失極為重要。在生理狀態下,視網膜及腦組織的代謝均旺盛且耗氧量高。導致CRAO的危險因素也與缺血性腦卒中類似,如超重或肥胖、體力活動不足、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、吸煙等,且其病理生理學機制也與急性腦卒中患者的局部腦組織缺血壞死過程相近,故目前針對CRAO也參照急性缺血性腦卒中的治療方式予以處理,如進行靜脈或動脈內溶栓等[4-5]。

但CRA為終末動脈,其分支間無側支吻合。而腦組織的動脈血供由頸內動脈系統及椎-基底動脈系統供應,其分支間存在側支吻合。若大腦的供血動脈嚴重狹窄或閉塞時,血流可通過側支或新形成的血管吻合支到達缺血區,從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償[6]。研究顯示,若在缺血性腦卒中發生后的4.5 h內使腦動脈再通,則可極大減少腦組織的缺血性損傷[6]。因此,缺血性腦卒中的治療時間窗為4.5 h以內。由于CRAO的治療時間窗僅為97 min,且可用于缺血性腦卒中的增強側支循環藥物干預措施對于CRAO無效。因此,CRAO與缺血性腦卒中的治療選擇存在差異。目前在CRAO治療領域,尚未有基于循證醫學證據的共識或治療指南被應用于臨床。而本文則對已知的CRAO治療方案、相關臨床研究結果以及這些治療方案對于CRAO患者的預后等進行了綜述。

1 擴張視網膜中央動脈

CRAO的典型臨床表現為CRA血流減少、視網膜灌注不良。故通過各種方式擴張CRA可增加血流量、改善CRA的阻塞狀態[7]。目前,臨床多對患者使用硝酸酯類藥物如硝酸異戊酯或硝酸甘油等,以快速釋放一氧化氮、舒張血管平滑肌,達到使CRA擴張的目的[1]。但硝酸酯類藥物擴張毛細血管后靜脈的作用強于對小動脈的擴張作用,故用藥后患者可出現系統性低血壓、頭痛、眩暈等不良反應[8]。由于硝酸酯類藥物一直與眼部按摩、降眼壓、吸氧等治療方式聯用,是CRAO聯合治療手段的一部分[8]。截至目前,尚未有研究者將硝酸酯類藥物作為CRAO獨立的治療方式進行臨床研究。

此外,其他血管擴張藥如黃嘌呤衍生物己酮可可堿也被用于CRAO的治療。己酮可可堿可以降低血液黏度、改善紅細胞變形能力,繼而增加組織血流及供氧量[9]。在一項針對小型隨機對照研究中,有10例CRAO患者被分為己酮可可堿治療組及安慰劑對照組。該研究顯示,接受己酮可可堿治療的患者視網膜血流明顯增加。但該文作者未對患者視力改善情況進行分析[10]。

2 高壓氧治療

在高于一個大氣壓的環境中吸入高濃度的氧以治療疾病的過程,稱為高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)。高壓氧可使組織細胞內的溶氧量增加,能有效改善組織內的缺血缺氧狀態,促進組織修復。由于患者須在在密閉的加壓裝置中吸入較高壓力(2-3個大氣壓)、高濃度的氧氣,HBOT也可能導致患者出現鼓膜破裂、幽閉恐懼癥、與中樞神經系統氧毒性相關的癲癇發作以及空氣栓塞等。因此,CRAO患者在接受HBOT前務必先行知情同意[11]。

Gaydar等[12]利用高壓氧對視網膜缺血的小鼠進行的研究證實,高壓氧可將缺血視網膜的細胞凋亡率自58% 降低至30%,且可促進內層視網膜組織的存活。Wu等[13]進行的Meta分析也顯示,接受HBOT的CRAO患者視力較未接受HBOT者提升5.6倍,這可能與HBOT能促進脈絡膜循環中的氧向外層及內層視網膜彌散、提升視網膜組織中的氧飽和度有關。然而,Rosignoli等[14]對3篇涉及HBOT及CRAO的文獻進行的Meta分析則顯示,HBOT不能提升CRAO患者的最終視力。

由于在不同的HBOT治療研究中,CRAO患者的發病時間各不相同,導致不同的研究者觀察到的HBOT療效各不相同。Hadanny等[11]對225例接受HBOT、且發病時間少于20 h的CRAO患者就最終視力進行的分析表明,若黃斑未有櫻桃紅斑(中心凹未受累),且患者在CRAO發作后12 h內接受HBOT,則患者視力提升的幾率較大。

3 降低眼內壓

由于眼內平均灌注壓是平均動脈壓和眼內壓之間的差值,故降低眼內壓可提升眼內灌注壓、減少視網膜動脈灌注阻力,有助于使動脈內的栓子移位?？捎靡越档脱蹆葔旱拇胧┌ㄇ胺看┐?、靜脈注射甘露醇、局部使用青光眼治療藥物以及按摩眼球等[8]。

前房穿刺術應在對患眼予以表面麻醉及眼表常規消毒后進行。一般以27號注射針在顳上方角膜緣內進行穿刺,經穿刺口放出的房水以50 μL為宜,應避免放液過快過多使眼壓驟降[8]。前房穿刺術導致的潛在風險較多,如可導致眼內出血、低眼壓、眼內炎、晶狀體損傷以及虹膜損傷等[8]。雖然前房穿刺術可在極短時間內使眼內壓降低,但一項針對前房穿刺術對CRAO治療作用的回顧性研究表明,接受前房穿刺術的CRAO患眼視力并未有明顯改善[15]。即使對CRAO患者予以前房穿刺術聯合吸氧治療,但患者的最終視力仍較未接受前房穿刺的CRAO患者無統計學差異[16]。

眼球按摩也是治療CRAO的常用手段之一,其方法為用三面鏡或手掌持續壓迫眼球10-15 s,然后突然放松,如此不斷重復,持續15-20 min。眼球進行按摩可使視網膜動脈擴張、眼壓下降以及視網膜灌注得以改善[17]。Schmidt[17]對1例接受眼球按摩的CRAO患者行眼底熒光血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA) 發現,其CRA內的栓子在按摩后轉移至周邊視網膜,且患者視力逐漸提高。

與前房穿刺術、眼球按摩類似,靜脈注射甘露醇、局部和/或全身使用碳酸酐酶抑制劑等藥物旨在降低眼內壓及減小視神經壓力梯度。截至目前,降低眼內壓對于CRAO治療有效的結論均源于病例報道,或在臨床研究中與其他治療方式聯用。

4 應用組織型纖溶酶原激活劑靜脈或動脈溶栓

組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator,tPA)是體內纖維蛋白溶解系統的生理性激動劑。與尿激酶和鏈激酶相比,tPA與血栓基質有很高的特異性、親和力,能在血栓局部激活纖維蛋白原使其轉化成具有生物活性的纖維蛋白酶。而纖維蛋白酶可水解血栓的基質成分——纖維蛋白,使阻塞的血管得以再通,且不會引起纖維蛋白溶解系統被激活,因而可降低治療過程中的出血傾向[18]。目前,tPA主要被應用于肺栓塞、急性心肌梗死及缺血性腦卒中等血栓性疾病的治療。對于處于窗口期的CRAO而言,tPA可經靜脈或動脈給藥[8]。

4.1靜脈溶栓治療根據急性缺血性腦卒中靜脈溶栓護理指南[19],CRAO患者在癥狀出現后1.5-4.5 h內可經靜脈給予tPA(標準劑量:0.9 mg/kg,最大劑量90 mg,首劑10% 1 min內靜脈推注,剩余90%在60 min內持續靜脈滴注)。Huang等[20]對涉及316例CRAO患者(157例經靜脈溶栓、159例未接受tPA治療)的8項臨床研究進行的Meta分析表明:tPA靜脈溶栓可使47%的CRAO患者視力提高,而未經tPA治療者中僅為12%。

Dumitrascu等[21]則對靜脈溶栓、保守治療(眼球按摩、前房穿刺術等)以及自然病程對CRAO患者視力預后的影響所進行的Meta分析證實,若在發病后的4.5 h內使用tPA進行靜脈內溶栓治療,50%的患者視力可恢復,該視力恢復率是未經治療的自然病程組的3倍。若在發病4.5 h后進行靜脈內溶栓,則患者視力恢復率與自然病程組無統計學差異。Wu等[22]進行的一項隨機對照研究也顯示,保守治療(吸氧、眼球按摩、含服硝酸甘油等)可使70.83%的CRAO患者視功能(視力、視野)改善,而tPA治療組則為91.67%。

雖然靜脈溶栓對于急性期的CRAO患者總體上安全且有效,但因tPA等溶栓藥物導致的不良反應如顱內出血、眼內出血、腹主動脈瘤和血尿等仍有報道[8,21]。

4.2動脈溶栓治療由于CRA被栓子阻塞,與靜脈溶栓相比較,直接向動脈內注射tPA即動脈溶栓不僅可減少tPA的使用劑量,而且治療時間窗也可延長。目前,針對CRAO的動脈溶栓方案并非向動脈內連續輸注tPA,而是以較小的劑量間斷給藥。但動脈溶栓必須在局部麻醉狀態下經動脈(一般選擇股動脈,也有研究者選擇頸動脈)置入導管,借助數字檢影血管造影實時觀察,直至導管進入眼動脈,然后經導管注入tPA,該治療被稱為超選擇性眼動脈順行介入溶栓[23]。也有研究者對CRAO患者行經滑車上動脈或眶上動脈的眼動脈分支逆行介入溶栓術[24]。

Noble等[25]研究則顯示,若在CRAO發病后8.4 h內進行動脈內tPA注射,可使93%的患者視力提高,其中13%的患者視力達到20/20。Huang等[26]對15項臨床研究中507例接受動脈溶栓治療、296例未接受溶栓治療的CRAO患者資料進行的Meta分析顯示,若在發病后6 h內治療,56%的患者在動脈溶栓治療后視力提高大于或等于3行,而未經溶栓治療者中視力提高者為32%。但這些患者中有1例發生顱內出血、21例出現缺血性腦卒中。Hu等[27]對5項研究中的459例患者(經動脈溶栓治療者為219例)進行的Meta分析也證實,接受動脈溶栓治療可使CRAO患者視力提高的優勢比為1.520。進一步的分析表明,若發病時間長于6 h,則該優勢比降至1.260。而若少于6 h,則該優勢比可高達1.703。

除tPA外,尿激酶也可被用以CRAO患者的動脈溶栓治療。雷濤等[28]將尿激酶經選擇性眼動脈順行介入溶栓,與治療前相比,577例CRAO患者的平均臂-視網膜循環時間縮短,平均最佳矯正視力也較治療前提高。

由于須在動脈內置入導管,因此,該支動脈易受導管的刺激而發生痙攣,穿刺處的動脈也可出現動脈夾層出血,且因動脈溶栓而導致短暫性腦缺血、腦出血等嚴重并發癥的幾率約為4%[23]。此外,對于擬接受選擇性眼動脈順行介入溶栓的患者應在治療前排除腦動靜脈畸形、顱內出血等病變,以降低因溶栓導致的嚴重并發癥的發生[23]。而眼動脈分支逆行介入溶栓術的徑路較短,且由于導管無需進入顱內,故發生溶栓相關不良事件的風險較低[28]。但與靜脈溶栓相比,無論是選擇性眼動脈順行介入溶栓或是眼動脈分支逆行介入溶栓均為有創操作,且針對CRAO的動脈溶栓治療必須由具有神經介入治療資質的醫師在高清晰度影像設備引導下進行。

5 Nd:YAG激光治療

若CRAO患眼內的栓子在眼底鏡下可見,也可利用摻釹釔鋁石榴石(neodymium-doped yttrium aluminum garnet,Nd:YAG)激光直接對動脈內的栓子進行擊射,使得栓子破碎、移位,或從破損的動脈管壁中進入玻璃體中。Opremcak 等[29]的研究顯示,在20%的CRAO患眼內可見栓子,該研究組對19例有明確的栓子可見的CRAO或BRAO患者進行了Nd:YAG激光擊栓術,8只患眼中的栓子被擊碎、11只患眼中的栓子進入玻璃體。該19只患眼中的視網膜動脈在治療后均再通,患眼視力較治療前平均提高4.7行。Mehboob等[30]對可見栓子的CRAO患者7例7眼進行Nd:YAG激光擊栓術,結果顯示6眼(85.7%)視力顯著改善,值得注意的是所有視力改善的患眼均在發病6 h內接受激光治療。

但有關Nd:YAG 激光治療CRAO的文獻均為病例報道或病例系列,尚缺乏大樣本的隨機對照研究以證實Nd:YAG激光治療CRAO的療效,且Nd:YAG激光擊栓術有可能導致需要玻璃體切割術進行干預的玻璃體出血等嚴重并發癥的發生[31]。且Nd:YAG 激光治療的前提是眼底鏡下查見栓子,因此不適合所有CRAO患者。

6 玻璃體切割術

玻璃體切割術也被應用于CRAO的治療,其治療機制基于玻璃體切割頭可誘導血管機械運動,促使栓子碎裂以及玻璃體切割后玻璃體腔壓力降低、CRA灌注壓力增加,促使阻塞部位的栓子移動等[32-34]。Lu等[32]對10例CRAO患者試行玻璃體切割術,在術中用特殊設計金屬探針在視盤表面直接按摩CRA,見視網膜動脈血流停止后立即抬起探針,反復數次。10例患者中有4例在術后首日即被觀察到視網膜灌注恢復。至術后2 mo,6例患者的平均視力較術前提升3行或以上。1例患者在術后5d出現視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)。其他患者則未有并發癥發生。Okonkwo 等[33]對2例CRAO患者行玻璃體切割術以降低眼內壓,并在術中給予靜脈內腎上腺素注射以提高動脈壓。術后患者視網膜灌注及視力均較術前改善。Altun[34]對1例CRAO患者施行玻璃體切割術,術后1 d患者視力即提升至20/100,術后1 mo視力恢復至20/20。

雖然玻璃體切割術對CRAO有一定治療作用,但目前發表的相關文獻均為病例報道及病例系列,未來仍需進一步的隨機對照研究以確定該治療的安全性及有效性。

7 小結

CRAO是一種眼部急癥,其相關危險因素與缺血性腦卒中、急性缺血性綜合征或心肌梗死類似。雖然針對急性期CRAO的治療手段較多,但均未有明確的循證醫學證據支持某種治療方案的有效性,也未有針對急性期CRAO的治療指南可依。由于CRAO的有效治療時間窗較短,因此,眼科醫師仍應將傳統治療手段(眼球按摩、降低眼壓、吸氧等)相組合,爭分奪秒為患者進行治療。如果患者的視力喪失時間少于4.5 h,應及早考慮tPA靜脈溶栓。若患者出現癥狀超過4.5 h,則應與神經介入?？茍F隊合作,在明確患者無禁忌證(腦動靜脈畸形、出血傾向等)的情況下,及早行動脈溶栓術,以挽救患者視力。