終末期肝病肌少癥及其營養干預研究進展

李智鵬，朱 姝，羅秋敏，許文雄，張燁瓊，鄭杏容，謝 嬋，彭 亮，2

1.中山大學附屬第三醫院感染性疾病科（廣州510630）；2.廣東省肝臟病重點實驗室（廣州 510630）

肌少癥（sarcopenia）是指由衰老及各種急慢性疾病引起的的骨骼肌功能失調[1]。它最初在老年人中被認識，表現為乏力、虛弱、疲勞、行走困難和疼痛，并與跌倒、行動受限、骨折等不良結局相關。近幾十年來，肌少癥逐漸成為老年病、肝病、營養等領域的研究熱點。終末期肝?。╡nd-stage liver disease，ESLD）泛指各種肝病損害所致肝病晚期階段，表現為肝功能衰竭或肝功能失代償并發癥，包括腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等[2-3]。由于食欲減退、代謝異常、營養不良等多種因素，ESLD 患者肌少癥的流行率高達30%～70%，與肝硬化患者失代償、死亡以及肝移植后不良事件等肝病結局相關[4-5]。因此，肌少癥的診治對肝病患者具有重要意義。目前，CT是評估終末期肝病患者肌肉含量減少的金標準，主要的治療措施包括營養干預和運動訓練[4-8]。由于無法耐受運動訓練以及營養不良等因素，營養干預在終末期肝病患者肌少癥的治療中扮演著重要角色。本文結合現有文獻及指南，對肌少癥的定義，肝病相關機制，診斷及營養干預進行評述，以期為臨床終末期肝病患者肌少癥營養干預提供借鑒與參考。

1 肌少癥的定義

1989 年，IRWIN ROSENBERG 首次將肌少癥描述為老年人非自主的骨骼肌含量損失及相應的力量下降[9]。2010 年，歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）首先將肌肉功能引入肌少癥的概念，從肌肉含量、肌肉力量以及身體機能3 個方面來定義肌少癥。2011 年，國際肌少癥工作組，肌少癥、惡病質和消耗性疾病學會，建議從肌肉含量及身體機能來診斷肌少癥[1]。2014年，美國國立研究院基金會建議采用肌肉含量和力量來診斷肌少癥，將身體機能表現歸為肌少癥的結局之一[10]。同年，亞洲肌少癥工作組（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）給出了和EWGSOP 相同的肌少癥定義。2019 年，EWGSOP 及AWGS 對肌少癥的定義最新修訂：肌力下降被定義為可能的肌少癥，伴有肌肉含量下降可確診肌少癥，并以機體功能下降來評定為嚴重肌少癥[6，11]。同年，我國終末期肝病臨床營養指南指出肌少癥作為營養不良的表現形式，包含肌量減少和肌肉功能減退。2021 年，歐洲肝病協會和美國肝病協會提出骨骼肌功能障礙表現為肌少癥和衰弱，將肌少癥定義為漸進的全身性骨骼肌疾病，以“sarcopenia”這一術語特指肌肉含量損失；衰弱指生理機能儲備減少，對健康應激源易感性增加的臨床狀態，是肌肉收縮功能受損的表現。綜上，廣義的肌少癥概念應該被理解為骨骼肌衰竭或功能不全[12]。

2 肝病肌少癥的潛在機制

營養不良、活動減少及各種急慢性疾病如炎癥，腫瘤，慢性阻塞性肺病，慢性腎臟病均可以繼發肌肉損耗[13]。肌肉的增減主要取決于機體的蛋白質穩態，正常情況下，骨骼肌蛋白的分解主要受泛素蛋白酶體途徑及自噬激活調控[14]。疾病相關肌少癥與磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-AKT-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體（mammalian target of rapamycin，mTORC）信號通路活性以及核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、SMAD2、SMAD3 等轉錄因子密切相關[13]。肌抑素通過以上多個途徑調節骨骼肌分解與合成，是肝病患者肌量減少的關鍵因子[5，15-16]。ESLD 患者存在多種因素協同導致肌少癥，營養不良、肝-肌軸在其發生發展中扮演重要角色。

首先，ESLD患者消化道癥狀及腹水等并發癥常導致各種營養物質攝入不足?；陂T脈高壓相關胃腸道功能障礙，腸道菌群失調，脂肪性及膽汁淤積性肝病，晚期肝病患者消化吸收功能障礙。這些患者常存在維生素及微量元素的缺乏促使肌量及肌功能下降，尤其是維生素D 和鋅[5]。同時各種肝病因素，肝細胞壞死，細胞因子及內毒素釋放等導致ESLD 患者合成代謝抵抗[4]，機體糖原合成、儲存減少以及分解增加，導致糖異生和脂質氧化。而慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者，在炎癥背景下這種代謝變化更為顯著，糖酵解、磷酸戊糖途徑及糖醛酸途徑增強，葡萄糖優先快速激活先天免疫細胞產生ATP，線粒體氧化磷酸化途徑被抑制[17]。此外，線粒體β 氧化的減少導致外周器官脂肪能量供應減少，生酮氨基酸從骨骼肌中動員或三羧酸循環中間體中衍生出來作為能量代謝的底物[18]?？傊?，營養物質原料不足，代謝改變，蛋白合成障礙以及高分解代謝狀態等因素可導致骨骼肌損耗。

其次，ESLD導致肝-肌軸中多種代謝介質變化，通過復雜、交互的信號通路抑制骨骼肌蛋白合成，激活蛋白分解，特別是氨代謝異常。有研究認為肌肉是和肝臟一樣，是機體代謝氨的器官[19]。當氨代謝障礙時，骨骼肌中氨濃度顯著升高，激活p65-NF-κB介導肌抑素上調，進而抑制mTORC 途徑的激活并促進自噬[5]。此外，高氨血癥不僅減少三羧酸循環中α-酮戊二酸的生產，導致ATP合成減少引起蛋白合成下降；而且抑制脫氫酶，使乙酰輔酶A和琥珀酰輔酶A生成減少，導致線粒體功能障礙進而影響肌肉功能[15]。同時，mRNA 翻譯受損，核糖體功能障礙及自由基活化也是高氨血癥參與肌少癥發生的機制[4]。另外，睪酮、生長激素以及胰島素樣生長因子也是肝肌軸中的重要介質[14]，晚期肝病導致這些促進肌肉生長激素合成減少，進而加速肌肉萎縮。

3 終末期肝病患者肌少癥的診斷標準

目前有多種方法可以評估肌肉功能及肌肉含量，肌肉功能測定方法有：握力、5 次坐立試驗、步行速度、平衡試驗等；而評估肌肉含量的方法有：生物電阻抗測量分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）、雙能X線吸收法（dual energy x-ray absorptiometry，DEXA）、CT、MR等[20]。BIA因其經濟、便攜等特點，在社區等初級醫療機構應用廣泛。DEXA 測定身體成分含量與質量，不僅是診斷骨質疏松的金標準，還常用于肌肉含量的評估。因此，BIA 或DEXA 是老年人肌肉含量減少的評估工具。EWGSOP及AWGS制定了適合老年人肌少癥的篩查與診斷流程:首先，采用簡易五項評分SARC-F量表進行篩查：當SARC-F ＞4時，被認為存在肌少癥風險。其次，通過握力測試尋找可能的患者，根據四肢骨骼肌指數來確診肌少癥，以機體功能判斷其嚴重程度[6]。亞洲人群的截值為：①握力下降，男性＜28 kg，女性＜18 kg；②肌肉含量下降，DEXA 檢測男性＜7.0 kg/m2、女性＜5.4 kg/m2，BIA檢測男性＜7.0 kg/m2、女性＜5.7 kg/m2；③機體功能下降，步行速度＜1 m/s、5 次坐立試驗≥12 s、簡要體能狀況量表（Short Physical Performance Battery，SPPB）評分≤9。

一方面，ESLD患者常伴液體潴留，BIA及DEXA不能準確評估其肌量；另一方面，ESLD 常需要行腹部CT檢查以篩查肝癌或進行肝移植術前評估。因此，CT是評估ESLD患者肌肉含量的金標準，常用指標是第三腰椎骨骼肌指數（L3-SMI）[21]。美國及歐洲肝病協會與全球領導人營養不良倡議（Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM）對營養不良診斷標準的觀點一致，將肌少癥視為營養不良的一種表型[22]。推薦對ESLD患者進行營養不良風險篩查，對營養不良風險的患者進行營養評定及必要的營養干預。肌少癥是營養評定中的一項重要內容[2，5]。國際上尚沒有統一的診斷肌少癥的L3-SMI 截斷值，歐美人群常用的L3-SMI 臨界值為男性＜50 cm2/m2、女性＜39 cm2/m2[21]，而日本學者NISHIKAWA 等定義的L3-SMI 截斷值為男性＜42 cm2/m2、女性＜38 cm2/m2[23]。我國1 項大樣本的研究定義北部人群的L3-SMI 截斷值為男性＜40.2 cm2/m2、女性＜31.6 cm2/m2[24]。對于無液體潴留的穩定肝病患者，可考慮用BIA 或DEXA 評估肌少癥。另外，肝病學者還開發了更適用于ESLD 患者肌肉功能的評估工具：肝臟衰弱指數（liver frailty index，LFI），當LFI ≥4.4被定義為衰弱[25]。

4 終末期肝病患者肌少癥的營養干預

除跌倒、行動受限、外傷及骨折等不良結局外，ESLD 患者肌少癥還與肝硬化失代償，醫療費用增加，生活質量下降，死亡以及肝移植后不良事件相關。遺憾的是，肌少癥尚無公認有效的治療藥物。SINCLAIR等[26]發現睪酮可以提高低睪酮水平的男性肝硬化患者肌肉含量。但長期應用睪酮對心血管事件及促前列腺癌風險的作用仍不清楚[27]。有研究表明，肝硬化患者經頸靜脈肝內門體靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）術后腰大肌指數及L3-SMI 顯著增加[28-29]。TIPS 除改善腹水及門脈高壓等并發癥外，潛在的機制還有TIPS 可能通過降低肌肉中的氨濃度而減輕由其介導的肌肉損耗。然而，TIPS 并不能使那些術前存在肌少癥的患者得到改善。目前，營養干預及運動是改善肌肉含量及功能的主要干預手段，提倡兩者聯合的治療模式[8，30-32]。但是，大多數ESLD患者無法耐受運動訓練[33]，而最新的研究證實了營養支持可提高有營養風險的患者的生存率[34]。綜上，營養干預在治療ESLD肌少癥中非常重要。

然而，對ESLD 患者進行營養干預是臨床的難點。高質量的營養干預通常需要多學科團隊合作進行規范的營養評定和密切的營養監測。營養評定的內容包括人體學測量、實驗室檢查、能量代謝測定、膳食攝入評定。能量代謝測定：通過測量靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）計算機體的總能量消耗。公式法不能精準評估肝硬化患者REE，有條件者應采用間接測熱法[35-36]。膳食攝入評定：常采用24 小時膳食回顧法評估患者目前的總能量及各種營養物質攝入情況。臨床醫師應從肝病病因、應激程度、炎癥反應等多維度，依據能量代謝需求和膳食攝入，制定個體化的營養干預計劃。ESLD 肌少癥營養干預的目的是在保護患者肝功能前提下，補充足夠的葡萄糖、脂肪、維生素和微量元素，改善能量代謝；為機體提供足夠的蛋白質或氨基酸，盡可能改善相關的蛋白質合成和分解障礙，避免不良結局。

4.1 營養干預原則

以個體的實際能量和蛋白質需求為目標，根據膳食攝入情況，選擇合適的干預方式，逐步達到營養目標。

4.2 營養干預目標

能量：每日1.3倍REE或30～35 kcal·kg-1·d-1，蛋白質：1.2～1.5 g·kg-1·d-1[2，4-5]。

4.3 營養干預策略

營養補充途徑首選經口補充，包括飲食及口服營養補充劑（oral nutritional supplements，ONS）。對于能經口進食的患者均應接受飲食指導，建議患者調整飲食結構，以碳水化合物為主，適量攝入蛋白質。建議患者少吃多餐，4～6次/天，特別是睡前加餐。一項隨機對照研究發現，對肝衰竭患者進行夜間加餐，可以改善其呼吸商及營養狀態[37]。而充足的蛋白質供應是促進骨骼肌蛋白合成的關鍵，特別是支鏈氨基酸（branchedchain amino acids，BCAA）。TSIEN 等[38]通過對酒精性肝病患者及健康人的肌肉活檢發現，補充BCAA 抑制肌抑素表達，逆轉骨骼肌分解的致病機制。此外，研究還顯示BCAA 可改善肝性腦病癥狀，同時還可改善患者的肌肉功能及肌肉含量[39-40]。因此，BCAA有望成為治療肌少癥的藥物，是目前肝病肌少癥臨床研究中最受關注的營養物質[41]。但BCAA 在改善肝癌患者病死率及促進腫瘤復發等作用并不確切[2]。肝病營養指南均建議對無法達到蛋白質目標及蛋白不耐受者補充BCAA，劑量為：0.25 g·kg-1·d-1[2，4-5]。歐洲臨床營養與代謝學會（European Society for Clinical Nutrition and Meatbolism，ESPEN）于2020 年發布的肝病臨床營養指南[42]推薦:晚期肝硬化患者應長期服用BCAA，以提高生活質量及生存率。對于膳食攝入不足的患者，應常規補充各種維生素及微量元素，特別是維生素D和鋅。同時，口服營養干預時，需注意監測胃腸道不耐受癥狀，如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等。

肝硬化患者普遍存在經口攝入不足，經口補充方式無法滿足所有患者的能量需求。對不宜經口進食或無法達到60%營養目標的患者，應予以腸內營養（enteral nutrition，EN）。腸內營養具有符合生理、利于維持腸道功能、并發癥少且價格低廉等優點。腸內營養途徑可選鼻胃管、鼻空腸或十二指腸管，不推薦經皮內鏡下胃或空腸造口術。初期應選擇低能量密度、低容量的營養制劑，低滴速的方式開始腸內營養。肝硬化患者可使用富含BCAA的EN配方，急性肝功能衰竭患者建議給予低劑量（滋養型）EN治療[43]，腸道功能衰竭患者可使用短肽型EN 配方以10～20 mL/h 的初始速度慢滴[44]。EN治療期間應監測患者EN的不耐受癥狀及胃腸道功能（可使用急性胃腸道評分評估），重癥患者可考慮監測胃殘留量和腹內壓，并注意預防誤吸。

對不宜腸內營養或5～7天內仍無法達到60%營養目標的患者，可予腸外營養（parenteral nutrition，PN）。ESLD患者合并腸功能衰竭、腹腔間隔室綜合征、感染性休克或消化道出血等情況建議使用PN，途徑首選經外周置入中心靜脈導管。對于重癥終末期肝病患者建議給予院內配制的個體化PN 處方。ESEPN 指南建議急性肝衰竭PN 處方：葡萄糖2～3 g·kg-1·d-1，脂肪0.8～1.2 g·kg-1·d-1，氨基酸0.8～1.2 g·kg-1·d-1，葡萄糖供能在非蛋白能量中占比不低于50%～60%[45]。對于全腸外營養者，PN 處方應添加常規劑量的維生素、微量元素及電解質，脂肪乳劑應選用對肝功能影響較小的結構脂肪乳或中/長鏈脂肪乳[43]。規范的操作及護理可以顯著減少導管感染相關并發癥。PN 治療期間應更密切監測體溫、血糖、電解質及肝腎功能，預防高氨血癥及高甘油三酯血癥等代謝并發癥。

5 小結

終末期肝病患者普遍存在肌少癥與營養不良，它們都是肝病預后的獨立危險因素。肌少癥不僅是營養不良的表現形式，也是重要的肝病并發癥。因此，肝病科室臨床工作者應提高對肌少癥的認識，重視肌少癥的評估、診斷及治療，減少和避免相關不良結局。