右美托咪定器官保護作用研究進展

劉先保，張春芳，詹鴻

(廣州醫科大學附屬第三醫院麻醉科，廣州 510150)

右美托咪定器官保護作用研究進展

劉先保，張春芳，詹鴻*

(廣州醫科大學附屬第三醫院麻醉科，廣州 510150)

右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，廣泛應用于重癥醫學科鎮靜，也廣泛應用于圍術期鎮靜、鎮痛，其在炎癥抑制、免疫調節、器官保護作用方面也顯示出明顯的優勢。本文就右美托咪定近幾年的文獻，對其器官保護作用方面進行綜述。

右美托咪定；器官保護

右美托咪啶是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，作用于α2AR受體。α2AR受體廣泛分布于中樞和外周神經系統及其他組織器官(血管、肝臟、腎臟、胰腺、血小板等)[1-3]。和其他鎮靜劑相比，右美托咪定具有潛在的鎮痛作用[4]；可通過作用于藍斑α2受體誘導類似于生理睡眠作用，并且沒有呼吸抑制作用[5-7]；具有降低交感神經張力，抑制去甲腎上腺素釋放，減少圍手術期多種刺激引起的高血壓反應[8]，主要用于臨床ICU中的鎮靜催眠，也有報道右美托咪啶用于神經外科、泌尿外科、體外循環以及產科分娩鎮痛等[9-13]麻醉中。但大部分臨床醫生還不是很熟悉右美托咪定的作用特點以及右美托咪定對器官組織的作用特點，筆者查閱國內外基礎研究及臨床報道文獻，對右美托咪定在器官保護方面的作用進行綜述。

1 右美托咪定腎臟保護作用研究進展

右美托咪定在腎臟缺血再灌注研究有不少文獻報道，保護腎臟作用的機制可能有α2cAR參與，但目前仍然不是十分清楚。Gu等[11]報道，右美托咪定預處理對腎臟局部缺血性損傷有細胞保護作用，能夠改善管狀結構和功能，同時預處理能夠降低腎臟缺血再灌注損傷血漿中HMGB-1濃度，降低管狀細胞TLR4的表達。右美托咪定不僅有長期細胞功能保護作用，還能增加腎臟切除患者的生存期。Fabio等[14]建立腎臟缺血再灌注模型，切除右腎，左腎動脈結扎45 min，應用氯胺酮會加劇大鼠腎功能惡化，應用右美托咪定雖不能改善腎臟功能作用，但能改善血肌酐結果。Bayram等[15]在經皮腎鈥激光碎石手術術中靜脈注射右美托咪定，發現其不能改善術后早期CrCl，NGAL和胱抑素C水平，但能夠降低腎素水平。所以右美托咪定在腎臟保護作用，還有一定爭議，需要更多的研究去證實。

2 右美托咪定腦保護作用研究進展

臨床醫療過程中會經常碰到因失血性休克、缺血缺氧或藥物等造成的腦損傷或者造成神經系統損傷。如何避免神經發育及損傷問題，一直是眾多學者研究的熱點和難點。不少研究者通過建立腦損傷或腦梗死等動物模型，發現右美托咪定在腦神經系統保護方面有一定優勢。目前右美托咪定在腦神經保護研究方面已經成為眾多學者關注的焦點。

右美托咪定對藥物誘導的腦神經損傷有一定的保護作用，Robert等[16]研究發現，右美托咪定對異氟謎誘導的海馬、丘腦和皮質損傷有一定抑制作用，并呈劑量依賴性，但這種神經保護作用可被阿替美唑減弱。正常麻醉劑量異氟醚不影響短期記憶的獲得，但能誘導長期記憶損害。右美托咪定能夠抑制異氟醚大腦發育損傷作用，并能夠抑制異氟謎誘導的體外海馬切片培養的Caspase-3表達，從而提供神經保護作用。Jukka等[17]研究了右美托咪定在局灶性腦缺血大鼠模型中神經保護作用。與對照組比較，右美托咪定降低了73%的皮質梗死面積，43%的髓質梗死面積。盡管右美托咪定有輕微增加血糖濃度和降低血壓作用，但能夠降低梗死面積，神經保護效果優于谷氨酸拮抗劑(CGS-19775)，腎臟毒性安全性也高于α氨基3-羥基5-甲基4-異唑丙酸鹽(alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazolepropionate，AMPA)受體的拮抗劑(NBQX)。Andrea等[18]研究了缺失α2受體亞型小鼠，建立圍生期神經興奮毒素腦損傷模型動物模型，用來闡明右美托咪定對該模型神經保護的優勢。使用產后5 d的野性小鼠和缺失α2A-KO或者α2C-KO受體小鼠進行實驗，隨機分配接受腹腔注射右美托咪定或者磷酸鹽水，腹腔注射30 min后，顱內注射谷氨酸拮抗劑鵝膏蕈氨酸鹽，模擬圍生期人類低氧造成皮質壞死和白質病變，產后10 d病理檢查發現大腦皮質和白質有明顯的病變。右美托咪定預處理使野性小鼠皮質病灶大小減少44%，缺失α2C-KO亞型小鼠皮質病灶大小減少49%，同時右美托咪定預處理野性小鼠白質損傷減少71%，缺失α2C-KO亞型小鼠白質損傷減少75%。然而，右美托咪定不能減少α2A-KO缺失小鼠興奮毒素導致的皮質損傷，反而增加白質病變。右美托咪定神經保護作用在α2A-KO缺失的小鼠中完全失去效果，意味著這種神經保護作用是通過α2A受體亞型起作用的。Philip[19]在一例病例報告中發現，右美托咪定對癥治療異環磷酰胺誘導的神經毒性可能非常有優勢，在小兒中可能更有效，是這類人群有效治療的選擇藥物之一。如果使用右美托咪定，患者可能需要轉入ICU嚴密監測生命體征。當患者述說不適時，可以考慮使用輔助治療藥物苯二氮類藥物減輕不適。

右美托咪定聯合其他藥物或其他方法能夠提高腦保護作用的效果，例如，Goyagi等[20]研究發現，采用右美托咪定聯合利多卡因治療大鼠，其神經缺陷分數在缺血后2 d和7 d后明顯降低，在CA1區域缺血性細胞也比較少見。但右美托咪定和利多卡因的應用不能改變CA1區域缺血過程中谷氨酸濃度分布曲線和去甲腎上腺素濃度下的面積。Sato等[21]采用右美托咪定聯合低溫作用于腦缺血動物模型，結果顯示動物的生理和基礎代謝率沒有明顯變化；低溫組缺血前二氧化碳分壓比其他組高，右美托咪定正常體溫組和右美托咪定低體溫組缺血前和缺血后60 min血糖濃度比對照組和低溫組高，各組的腦缺血期間基礎代謝率相似；右美托咪定聯合低溫組神經缺陷分數比對照組低；右美托咪定聯合正常體溫組、低體溫組和右美托咪定聯合低體溫組右海馬CA1神經元生存率比對照組高；低體溫組和聯合組尾狀切片缺血半球組織病理學分數與對照組相比明顯降低。右美托咪定聯合低溫能改善短期神經病學結果，但聯合方法與任何單獨方法的神經保護作用相似。

Olcay等[22]研究評價了右美托咪定在氧化/抗氧化劑系統的神經保護作用，檢測了左海馬組織的MDA、NO的水平和SOD、CAT的活性表達,檢測了血漿的TNF-α濃度水平。TUNNEL方法計數右海馬組織病理標本凋亡神經元數量。和對照組大鼠比較，注射生理鹽水組海馬組織MDA、NO水平明顯增加。右美托咪定組和生理鹽水組比較，海馬組織MDA、NO水平明顯降低， SOD、CAT活性增加，血漿TNF-α水平明顯降低，凋亡神經元數量明顯減少。因此，右美托咪定對短暫全腦缺血再灌注損傷后的大鼠海馬和齒狀回有神經保護作用。

Sanders等[23]研究發現，右美托咪定以劑量依賴方式增加離體皮質神經元生存率，對抗渥曼青霉素或孢菌素導致的凋亡。特別是0.1～100 μmol·L-1的右美托咪定能夠劑量依賴性的能夠劑量依賴性降低渥曼青霉素引起的凋亡。與對照組比較，右美托咪定干預后細胞生存率增加了71%～141%。同樣，0.1～100 μmol·L-1右美托咪定有減少孢菌素導致的凋亡作用，與對照組比較，右美托咪定增加了細胞生存率16%～32%。煙酸己可堿和碘化丙啶染色證實了孢菌素這一結果。當所有細胞核標記煙酸己可堿，細胞核明亮染色是神經元死亡特征，即被證實碘化丙啶標記染色的特定細胞死亡。在體內試驗中所有新生鼠存活，異氟醚導致整個皮質神經凋亡。作者曬衣使25 μg·kg-1的右美托咪定不導致神經凋亡，但是減少了皮質異氟醚誘導Caspase-3表達。但是右美托咪定劑量增加并不能進一步改善這種保護作用。0.75%異氟醚暴露下，Western blots檢測生存蛋白pERK1，pERK2和Bcl-2表達減少，使用25 μg·kg-1右美托咪定增加了pERK1，pERK2和Bcl-2表達，結果提示，pERK2和Bcl-2表達，提示暴露異氟醚中的右美托咪定是通過pERK1/2和Bcl-2維持營養細胞信號傳導。

3 右美托咪定肺保護作用研究進展

右美托咪定對肺損傷有一定保護作用，具體機制目前還不是很清楚，筆者研究發現[24]，建立產后出血致MODS動物模型后，應用不同濃度劑量右美托咪定干預，抑制了炎癥釋放，IL-4和IFN-γ明顯降低，病理檢查發現肺部水腫也明顯降低，肺泡損傷減少。另有李杰等[25]研究，右美托咪定對LPS聯合IFN-γ刺激所致肺巨噬細胞活性損傷具有一定的保護效應，右美托咪定明顯降低了NR8383細胞iNOS表達量，此效應可能是通過α2腎上腺素受體介導。Chih[26]也有類似的研究，右美托咪定聯合氯胺酮應用減弱了內毒素血癥大鼠機械通氣致肺損傷肺部炎癥反應。右美托咪定聯合氯胺酮降低BALF小鼠總細胞數和MIP-2 、IL-β濃度，但總蛋白濃度沒有明顯改變。右美托咪定聯合氯胺酮降低肺部干/濕重量比，PMNs /腺泡率、MPO活性，降低PGE2、NO和COX-2濃度，能夠減少肺部炎癥反應。

4 右美托咪定肝臟保護作用研究進展

目前右美托咪定用于肝保護研究并不多，可能也是通過抑制炎癥因子釋放作用，保護肝組織免受損傷，這一點在Atakan等[27]研究中得到證實，他們用內毒素誘導建立膿毒血癥大鼠模型，在肝組織中，中央靜脈充血，肝竇擴張和門管區炎癥。這些參數在右美托咪定干預膿毒血癥組表現輕微，較模型組有明顯差異。右美托咪定在實驗膿毒血癥大鼠有肝組織保護作用，所以有研究者認為，右美托咪定在治療和膿毒血癥或者其他相關局部和系統炎癥的疾病致肝功能異?；颊叻矫?，不僅有鎮靜作用，還可能有器官保護作用。

5 右美托咪定心臟保護作用研究進展

右美托咪定對心臟是否產生影響，究竟是保護還是損傷，目前文獻報道尚有爭議，但右美托咪定有穩定血流動力學作用是得到證實的。Soichiro等[28]評估右美托咪定在缺血再灌注后應用是否有心臟保護作用，主要發現：①右美托咪定在再灌注開始時立即應用，不影響血流動力學和冠脈血流量，即使增加右美托咪定濃度也不影響血流動力學和冠脈血流量。②針對他們假設，應用右美托咪定增加了心肌梗死面積。③右美托咪定和可樂定聯合應用減少了單純右美托咪定誘導的梗死面積。Volkan等[29]研究提示右美托咪定預處理延長了布比卡因大鼠心臟毒性發作時間。右右美托咪定預處理降低了心率和平均動脈壓，右美托咪定預處理明顯延長了平均動脈壓減少25%，50%和75%的時間,也明顯延長了心率減少25%和50%的時間。右美托咪定明顯降低平均動脈壓，為了闡明這種平均動脈壓降低情況，將來研究可能還要評估單獨使用右美托咪定和聯合正性肌力例如多巴酚丁胺在布比卡因心臟毒性的作用。

綜上所述，右美托咪定不僅廣泛應用于臨床麻醉鎮靜鎮痛中，一些基礎研究顯示，在腦、腎、肝、肺等器官組織中具有抑制炎癥介質釋放，減少器官組織損傷，保護組織器官作用。人體實驗研究右美托咪定器官保護作用并不多見，有待進一步研究?？傊?，右美托咪定是臨床鎮靜鎮痛有效藥物，具有潛在的減少器官組織損傷作用，值得選擇和推廣。

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Research Progress of Dexmedetomidine in Organ Protection

LIU Xianbao, ZHANG Chunfang, ZHAN Hong*
(Department of Anesthesiology, the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510150, China)

Dexmedetomidine, a new kind of high selective α2adrenergic receptor agonist, is widely used in calm in severe medicine department, also widely used in perioperative calm and analgesic, and shows obvious advantages in analgesic, inflammatory inhibition, immune regulation and organ protection. This paper summarized the effects in the organ protection aspects for dexmedetomidine according to the literature in recent years.

dexmedetomidine; organ protection

R969.3

A

1007-7693(2013)10-1148-04

2012-12-30

廣東省科技廳項目(2012B020700007)

劉先保，男，碩士，主治醫師 Tel: (020)89212354 E-mail: 457163589@qq.com*

詹鴻，男，碩導 Tel: (020)89212354 E-mail: 29896926@qq.com