重癥血小板減少時的輸血選擇

趙衛紅，謝瑤

目前，對于兒童重癥血小板減少國內外無統一的定義或標準，一般認為重癥血小板減少是指血小板計數<30×109/L。此時，患兒可以無出血表現，也可以表現為皮膚、黏膜的出血點、瘀點、瘀斑、血尿、消化道出血甚至顱內出血等，嚴重的顱內出血可導致死亡[1]。輸注血小板是有效的治療方法之一，但是也會帶來發熱、輸血反應、感染、輸注物抗宿主病、加重原發病等副反應，且臨床上多種疾病是通過不同機制導致的血小板減少，在血小板數目減少的同時，還可能同時存在血小板功能、血管內皮細胞、凝血因子及抗凝系統的異常。因此，重癥血小板減少時的輸注指征不能簡單地由血小板數目的多少決定，應根據原發病種類、出血風險、出血表現及血小板計數來綜合判斷。

1 重癥血小板減少引起出血的風險評估

臨床上，每次決定是否輸注血小板時都應進行出血風險的評估。因為僅有重癥血小板減少時，有相當部分患兒無出血現象，部分患兒會出現程度不同的自發性出血，從輕微的幾個皮膚針尖樣出血點，到全身大片的皮膚瘀點、瘀斑，再到鼻出血不止、口腔黏膜血皰、結膜出血、血尿和消化道出血等，但發生顱內出血的概率非常低，常常低于0.3%～0.5%。另外，除出血表現外，重癥血小板減少一般不會直接導致患兒出現其他的不適及陽性體征，成人及青春期患者偶有乏力的報道[1-3]。所以，輸注血小板的最終目的不是為了提升血小板達到正常范圍，應是預防、中止或減輕危及生命的內臟和(或)顱內出血的發生，以及避免手術、外傷、診療操作中的出血，來保證有時間對原發病及引起血小板減少的病因進行針對性的治療。

評估指標首先是血小板計數。通常血小板計數越低，出血風險越大。但兩者并不完全平行，即重癥血小板減少并不等于嚴重出血。一般認為，在沒有血小板功能受損、缺陷或其他凝血功能異常的情況下，血小板計數在5×109/L及以上出現危及生命的自發顱內出血的風險是極低的，10×109/L及以上很少有活動性出血的發生，30×109/L及以上不易發生自發性出血，50×109/L及以上行肝穿、拔牙、腰椎穿刺等操作不會引起損傷性出血[2,4]。但是，如果存在額外的凝血異常如先天性或獲得性的血小板功能障礙、凝血因子缺乏或者血管內皮組織的損傷等，則需要更多的血小板來降低出血的風險。

其次，出血風險隨原發病及即將進行的診療操作不同而不同。不同疾病血小板減少的原因及持續時間不同，合并其他凝血功能異常的情況不同，出血風險也不同，血小板輸注指征有明顯不同，具體情況見下文。

最后，重癥血小板減少患兒出血風險的評估還應包括患兒及家長的一些主、客觀因素，如患兒的年齡、性別、性格特點(是否易動、劇烈哭鬧、參加劇烈運動等)、是否合并應用影響血小板功能或凝血功能的藥物、住院還是在家治療、依從性如何、家庭離醫院距離遠近、一旦出血后能否及時就醫、家長是否認識出血表現、對血小板減少的焦慮程度以及與醫護人員溝通情況等[4,5]。特別是在患兒首次出現重癥血小板減少但還未明顯出血時，是否進行預防性血小板輸注，需要充分考慮上述主觀因素。

2 不同疾病重癥血小板減少時的輸血選擇

一般根據患兒是否已有出血表現、出血嚴重程度或可能發生出血的風險不同，重癥血小板減少時的輸血治療分為兩種：治療性輸注和預防性輸注。治療性輸注的指征較明確，如果查體發現患兒有內臟大量出血甚至顱內出血的相應表現時，應立即給予血小板輸注；如果是全身皮膚的大片瘀點、瘀斑、鼻出血按壓后仍持續出血不止、口腔黏膜血皰或眼結膜出血等，也需要積極給予治療性血小板輸注。除此之外的輸注基本上都可歸為預防性輸注。

預防性輸注血小板一直是爭論的熱點，到目前為止，仍無公認的輸注指征，多數仍以血小板計數為主要檢測指標，結合原發病及出血風險評估的綜合情況而決定是否給與血小板輸注。一般認為，如果無明顯出血表現及其他凝血功能的異常，血小板計數在10×109/L下才考慮給予血小板輸注；如果血小板計數在(10～20)×109/L，對某些出血風險高的患兒可進行預防性血小板輸注；如果血小板計數在(20～30)×109/L及以上，一般不需要預防性的血小板輸注。如果重癥血小板減少合并其他凝血異常，則需要放寬輸注的指征。不同疾病具體的選擇指征可考慮如下。

2.1 免疫性血小板減少性紫癜[5]無論血小板計數低至多少，一般不預防性輸注血小板。只有在發生顱內出血或者由于內臟出血導致失血性休克等危及生命的大出血時，在應用大劑量激素和丙種球蛋白后可以輸注血小板，以避免短時間內繼續出血導致生命危險。在此病中，血小板減少的原因主要是由于免疫因素導致的血小板破壞，所以輸進去的血小板都會很快被破壞，不能維持血小板計數升至安全范圍。治療需要用糖皮質激素(或)大劑量丙種球蛋白來抑制免疫反應和封閉抗體，阻止血小板繼續被破壞。

2.2 再生障礙性貧血等骨髓衰竭性疾病 輕型再障患兒的血小板計數一般在20×109/L以上，無明顯出血表現時不輸注血小板；重型再障血小板計數在10×109/L以下并伴有皮膚、黏膜、內臟出血或因合并嚴重感染而高熱時可輸注血小板；血小板計數(10～20)×109/L，且不合并有凝血因子缺乏、尿毒癥或血管內皮損傷時一般不會有明顯皮膚、黏膜或內臟出血，可以不輸注血小板，但需要嚴密觀察；在環孢素A和抗胸腺細胞球蛋白(抗淋巴細胞球蛋白)的聯合免疫抑制治療期間血小板計數低于20×109/L即需要輸注。目前，認為再障的發病機制是免疫因素損傷了骨髓造血干祖細胞，治療主要應用環孢素A和(或)抗胸腺細胞球蛋白(抗淋巴細胞球蛋白)，必要時異基因造血干細胞移植。藥物治療至少需待2～3個月才能起效，如果僅因為血小板低于30×109/L就頻繁輸注血小板，一方面可能導致產生抗血小板抗體，造成以后輸注無效，輸注超過5個供者的血小板，還可明顯降低造血干細胞移植的效果，另一方面也浪費血源，加重患兒家長的經濟負擔。

先天性再障如果無活動性出血，無論血小板計數多少都可以不輸注血小板，因多次輸注可影響日后造血干細胞移植的療效。

2.3 重癥感染、膿毒癥、DIC等導致的重癥血小板減少 輸注血小板的指征可放寬,當血小板低于30×109/L時即可能存在出血風險，可輸注血小板，在新生兒及早產兒，血小板低于50×109/L時即可輸注[6]。一般嚴重感染和膿毒癥導致血小板減少的原因主要是細菌、毒素和炎癥因子等對血小板的直接破壞所致，同時對血管內皮細胞也有破壞作用，還有臟器功能的損傷；在發生DIC時，由于微循環障礙導致血小板的消耗。所以，治療時首先是針對感染、休克、微循環障礙、凝血因子消耗和臟器功能衰竭等進行治療，可輸注新鮮冰凍血漿，血小板重癥減少時也可單獨輸注血小板。

2.4 白血病及各種實體瘤化療導致的重癥血小板減少[2,7]血小板低于10×109/L時給予預防性血小板輸注；如果合并發熱或口腔黏膜血皰、眼結膜瘀斑等出血表現，則血小板低于20×109/L時即可輸注。

2.5 先天性血小板減少或功能障礙導致的出血 如果無出血表現，無論血小板計數低至多少，一般都不輸注血小板。如果有出血表現、外傷或需要接受手術，則不管血小板計數多少都需要預防性輸注血小板。這類疾病是由于遺傳因素導致骨髓巨核細胞明顯減少或缺乏，進而出現血小板嚴重減少，或者是由于血小板功能障礙不能發揮止血作用?；純簭男“l病，持續終生，但一般隨年齡增長出血嚴重程度會有所改善。

2.6 系統性紅斑狼瘡、Evan綜合征、藥物引起的血小板減少和輸血后紫癜等自身免疫性疾病 無論血小板計數低至多少，一般都不預防性輸注血小板，但如果發生了中樞神經系統和胃腸道的出血需要輸注血小板。此類疾病血小板減少的原因也是免疫反應破壞所致，只輸注血小板不能起到止血和(或)快速提升血小板的作用，應用糖皮質激素等免疫抑制劑治療可以很快提升血小板。

2.7 脾大、脾功能亢進 重癥血小板并有嚴重內臟或顱內等危及生命的出血時給予血小板的輸注。此類疾病中，血小板減少的原因主要是血小板滯留在脾臟中，破壞增多所致，單純輸注血小板效果不明顯，以治療原發病為主，必要時可切脾。

2.8 溶血尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜[2]無論血小板計數低至多少都不輸注血小板，只在因并發尿毒癥或腎功能衰竭導致血小板功能受損，做透析置管時可考慮臨時給予血小板輸注，以控制傷口的持續滲血或其他活動性出血。血小板減少的主要原因在溶血尿毒綜合征中主要是毛細血管內皮細胞損傷消耗了大量的血小板，在血栓性血小板減少性紫癜中主要是血小板活化引起腦、腎等器官組織的微血栓，進而導致血小板短期內被大量消耗所致，如果輸注血小板可能會加重病情，可給與新鮮冰凍血漿輸注、血漿置換及其他支持治療。

2.9 新生兒期重癥血小板減少[6]如果原發病為重度窒息、感染、炎癥反應綜合征、DIC、壞死性小腸結腸炎、顱內出血等，血小板計數降至50×109/L以下，可考慮給予CMV陰性的血小板輸注。如果原發病為同族免疫性血小板減少性紫癜，血小板計數小于20×109/L時需積極處理，首選輸注ABO、RHD相容的且HPA-1a和HPA-5b陰性的血小板，其次也可輸注來自母親且經過洗滌和輻照的血小板。如果為新生兒被動免疫性血小板減少性紫癜，一般不輸注血小板，但在血小板計數低于10×109/L時可給予換血治療，或在IVIG、皮質激素治療基礎上給予血小板的輸注。

2.10 巨大血管瘤-血小板減少(Kasabach-Merritt)綜合征 無論血小板低至多少一般不預防性輸注血小板，僅在有嚴重內臟出血或顱內出血時考慮輸注血小板及新鮮冰凍血漿。因為血小板減少的主要原因是巨大血管瘤造成的局部DIC致血小板被消耗所致，治療關鍵是去除或控制血管瘤，單純輸注血小板不能或只是暫時提升血小板數目。

2.11 各類手術及診療操作[7]對手術患者出血風險的評估有時是比較困難的。如果患兒計劃接受大手術需要保證血小板在50×109/L以上，眼科手術或顱內手術需要將血小板提高到100×109/L以上；應用ECMO時血小板應維持在50×109/L以上，肝穿刺、腰椎穿刺等血小板至少維持在30×109/L以上。達不到上述要求時術前可給予預防性血小板輸注，術后也需間斷輸注，維持血小板在較高水平以利于傷口的愈合。

3 血小板的制備及輸注要求

目前，臨床輸注的血小板有單采血小板和普通血小板兩種。單采血小板采自同一供者，每單位含血小板約為(2.0～3.0)×1011(約為普通血小板的10倍)，白細胞、紅細胞的污染率低，能有效地減少因輸注血小板而產生的同種免疫反應。普通血小板是從隨機供者的400 mL全血中經過兩次離心分離出的血小板懸液，血小板量最多約為(5.0～7.0)×1010，含有較多血漿成分。制備好的血小板需放置在22 ℃并不斷輕輕震蕩為佳，一般保存期為5 d。

通常1單位的普通血小板可使10 kg的患兒在輸注后血小板計數增加(40～50)×109/L，青少年或成人患者6個單位的普通血小板或1個單位的單采血小板可提高血小板計數50×109/L或更多。血小板輸注目的是要減輕或避免危及生命的出血，所以只需將血小板計數提至安全范圍(≥30×109/L)即可，不必為了提升至正常范圍(≥100×109/L)而在短期內輸注過多的血小板。一般情況下，根據患兒年齡大小輸注1個單位的普通血小板或單采血小板即可，輸注速度以患兒能夠耐受的盡可能快的速度輸注，一般不超過2 h。輸注后定期復查血常規，如果再次降低至重癥血小板減少的程度，則按上述情況再次評估，然后決定是否再次輸注。

血小板表面雖然無ABO抗原，但血小板懸液中有抗ABO的抗體，所以輸血小板仍需要ABO血型相合。血小板表面有HLA的Ⅰ類抗原，由此引起的致敏是輸血反應的主要原因，也是血小板輸注無效的最主要抗體，如果出現血小板輸注無效的情況，可選擇HLA配型相合供者的血小板，或者取多份血小板，分別實施交叉配血，從中選擇出最少反應的血小板，即特配血小板。必要時可在輸注前先給予免疫球蛋白或皮質激素以抑制抗體造成的血小板破壞。

免疫缺陷及將要接受異基因造血干細胞移植的患兒需要輸注經γ射線輻照過的血小板，輻照劑量為25 Gy。血小板懸液中殘留有淋巴細胞，可以引起此類患兒輸血相關性移植物抗宿主病，目前唯一有效的預防措施即為一定劑量的γ射線輻照，使殘留的淋巴細胞喪失植活、分化和增殖能力，但仍能保持血小板的功能和活力。

4 重癥血小板減少的其他對癥治療及護理

重癥血小板減少時，下列對癥治療及護理措施雖然屬于基礎治療，但在避免或減輕出血作用上與血小板輸注同等重要，而且還是血小板輸注前必須做的工作。(1)鼓勵高營養、高熱量、富含維生素C和維生素K的食物及飲料，避免食用堅硬、粗糙、帶刺的食物；(2)使用海綿、紗布或軟毛牙刷，不使用牙線以避免牙齦出血，沒有尖銳邊緣的玩具；多飲水，食用有利于通便的食物，必要時應用溫和的通便劑，避免便秘；(3)頭部制動，避免情緒過度激動、劇烈哭鬧、外傷或劇烈的體育運動及身體碰撞；(4)避免肌肉注射、深靜脈穿刺、放置鼻胃管、插導尿管和直腸肛診等侵入性操作；(5)避免應用阿司匹林、布洛芬等影響血小板功能的藥物；(6)在穿刺等創面加壓止血，鼻衄局部按壓止血效果不佳時可用油砂條填塞患側鼻腔；(7)應用小劑量潑尼松以增加毛細血管的穩定性；(8)青春期女童在月經期因重癥血小板減少而出血不止時，可應用雌激素或避孕藥以止血；(9)嚴密觀察患兒的出血征兆[7]。

總之，血小板輸注是重癥血小板減少時非常重要的一項對癥治療手段，但不是必須或唯一的方法。是否給與血小板的輸注不僅要根據血小板計數的多少，更要結合原發病導致血小板減少的機制、臨床出血風險或嚴重程度以及患兒及家長的因素來綜合決定。隨著醫生診斷、治療水平及經驗的不斷提高、對患兒及家長教育的廣泛開展以及有效溝通，血小板輸注的指征將會越來越嚴格。

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[5] 中華醫學會兒科學分會血液學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童原發性免疫性血小板減少癥診療建議[J].中華兒科雜志，2013，51(5):382-384.

[6] Josephson CD, Su LL, Christensen RD,et al.Platelet transfusion practices among neonatologists in the United States and Canada: results of a survey[J].Pediatrics，2009，123(1):278-285.

[7] Slichter SJ.Evidence-based platelet transfusion guidelines[M].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2007:172-178.

(收稿日期：2014-10-17)