人工關節假體周圍感染診療的研究進展

李朔 郭常安 閻作勤

(復旦大學附屬中山醫院骨科，上海 200032)

隨著人口老齡化，行髖、膝關節置換術的患者逐年增加(預計到2030年，美國行髖、膝關節置換術者將分別達到570 000例和3 480 000例[1])，髖、膝關節置換術后關節假體周圍感染(prosthetic joint infection，PJI)的發生率也隨之增加。因此，如何提高PJI的診療水平已成為關節外科領域的研究熱點。本文就近年來PJI的診療研究綜述如下。

1 診 斷

早期明確診斷是PJI診療的重點和難點。對于癥狀典型的PJI患者，診斷難度不大；但有些PJI患者因存在免疫缺陷或應用激素、抗生素治療，癥狀并不典型，需要根據相關檢查結果及臨床醫師的經驗進行綜合判斷。目前PJI的相關輔助檢查主要有以下幾項。

1.1 血清學檢查 外周血白細胞計數、血沉(ESR)和C反應蛋白(CRP)水平是臨床上最常用的PJI診斷指標，但特異性均不高，也缺乏統一標準。Piper等[2]研究認為，對于診斷髖、膝關節PJI，最佳的ESR參考值分別應為13、19 mm/h，診斷敏感性分別為82%、89%，特異性分別為60%、74%；最佳的CRP參考值為10.3、14.5 mg/L，診斷敏感性分別為74%、79%，特異性分別為79%、88%。近年來，其他一些血清學標志物逐漸被用于PJI的診斷。Bottner等[3]的研究報道，降鈣素原(PCT)> 0.3 ng/mL、腫瘤壞死因子α(TNF-α)> 40 ng/mL診斷PJI的特異性分別為98%、94%，但是敏感性較低，分別為33%、43%。Drago等[4]研究發現，白細胞介素-6(IL-6)、可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)對于診斷PJI有一定價值，但尚待進一步研究確定。Galliera等[5]和Ghanem等[6]研究發現，PJI患者血清鐵較高、血清可溶性轉鐵蛋白受體和血清鐵蛋白較低，血清中Toll樣受體2(TLR2)水平有升高趨勢，提示血清鐵代謝和TLR2的變化可能為PJI的診斷提供新的依據。

1.2 關節液檢查 關節液革蘭染色涂片檢查是術中診斷PJI的常用手段，視野中觀察到細菌和(或)每高倍視野中中性粒細胞多于5個即為陽性。關節液革蘭染色涂片診斷PJI的特異性和敏感性分別為98% ～ 100%和30% ～ 50%，如果兩個指標同時為陽性，則該方法診斷的特異性和敏感性分別可提高至100%和43%～64%[7]。該方法的缺點是陰性結果不能排除PJI[8]。

關節液穿刺細胞分類計數也常用于臨床診斷PJI，但不同的文獻中診斷陽性結果的參考值并不統一。在Dinneen等[9]的研究中，術前關節液穿刺白細胞計數、中性粒細胞百分比診斷PJI的最佳參考值分別為1590個/uL、65%。

關節液細菌培養不僅是診斷PJI的重要方法，其與藥敏實驗聯合應用有助于指導PJI治療中抗生素的應用。據Qu等[10]研究，術前關節液穿刺細菌培養診斷PJI的敏感性、特異性分別為72%、95%。該方法出現假陰性結果的常見原因包括：培養前經驗性抗生素治療、特殊類型微生物所致感染、培養時間過短及生物膜的存在；因此建議細菌培養前應停用抗生素至少兩周，細菌培養時間可延長至14 d[11]。另外，有研究應用二硫蘇糖醇(DTT)[12]處理翻修時取出的關節假體或間隔器，它可以破壞關節假體或間隔器上的細菌生物膜，從而使細菌釋出，提高了細菌的培養陽性率，結果顯示，該方法診斷PJI的敏感性及特異性分別為85.7%、94.1%。

關節液中的其他成分也可能為PJI的診斷提供依據。有研究[13]發現，關節液中降鈣素原水平升高常提示PJI。Parvizi等[14]通過檢測關節液中白細胞酯酶的濃度診斷PJI，敏感性和特異性分別為80.6%、100%，但該方法還需進一步的臨床實驗證實。

1.3 組織病理學檢查 冰凍切片檢查是一種術中確診感染的有效方法，但是其陰性結果不能有效地排除PJI，尤其對于低毒性微生物引起的PJI，冰凍切片常常會出現假陰性結果。Sterling等[15]報告，冰凍切片診斷PJI的敏感性、特異性分別為60%、87%。但對于其診斷標準，各文獻報道不一致，這可能與同一患者的不同樣本甚至同一樣本的不同切片之間炎性細胞的滲出程度存在差異有關。

1.4 假體超聲降解液培養 超聲裂解法可以破壞細菌生物膜，增加致病微生物的檢出率。Vergidis等[16]將超聲裂解法與組織培養法進行比較發現，前者診斷PJI敏感性為89%，特異性為100%，均高于后者(敏感性為55%，特異性為93%)。對于已應用抗生素治療的PJI患者，超聲裂解法對病原體的檢出率也高于傳統組織培養法[17]。但是，由于該方法存在潛在的污染風險，尚未在臨床上廣泛應用。

1.5 分子學檢測法 采用rDNA PCR技術可以提高細菌培養陰性患者中致病菌的檢出率，還可以提高苛求菌的檢出率[18]。16S rRNA 基因測序與超聲裂解法聯合應用可提高無癥狀PJI患者的細菌檢出率[19]。Gallo等[20]的研究顯示，PCR技術檢測關節液中細菌的敏感性(71%)和特異性(97%)均高于細菌培養法(敏感度為44%，特異性為94%)。

1.6 影像學及核醫學檢查 X線檢查診斷PJI(特別是早期感染)的敏感性和特異性都較低。與X線檢查相比，CT和MRI較X線檢查可以更好地區分異常和正常組織，但關節假體產生的偽影限制了CT的應用，MRI也僅限用于鈦、鉭等對MRI安全的假體。放射性核素骨顯像是近年來常用的診斷PJI的影像學檢查，如99mTc-MDP骨三相聯合顯像和99mTc-WBC炎性反應顯像，但前者成本高、耗時長、有醫源性風險，而后者則特異性較低。目前，SPECT/CT及PET/CT是診斷PJI的較好方法。朱瑞森等[21]采用SPECT/CT融合顯像鑒別術后假體松動與感染，取得了較好效果，并從臨床經驗中初步總結了鑒別兩者的參考標準。PET將正電子衰變核素標記的放射性藥物(如18F-FDG)引入體內檢查全身代謝過程，是鑒別術后假體松動和PJI的最新的核醫學診斷方法，有研究報道其診斷PJI的特異性、敏感性分別為82% 、 89%[22]。Aksoy等[23]用18F-FDG標記患者的白細胞后進行PET/CT檢查，診斷PJI的敏感性和特異性分別為93.3%和97.4%)。

2 治 療

PJI的治療目的是消除感染、預防感染復發、消除疼痛以及保留關節功能。由于PJI的復雜性，其治療常需根據患者的自身情況、致病菌種類及敏感抗生素制定個性化的治療方案。

2.1 抗生素治療 單純應用抗生素治療PJI的指征較少，且治療成功率低，僅適用于低毒性致病菌所致感染和假體固定可靠的PJI。常用于治療PJI的抗生素有利福平、萬古霉素、磺胺類，以及達托霉素和利奈唑胺等。利奈唑胺對于革蘭陽性的耐藥菌有較好的療效，Bassetti等[24]應用利奈唑胺治療的PJI患者1年后80%未出現感染復發。達托霉素對于大多數革蘭陽性菌有效，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素糞腸球菌等，且對生物膜中的微生物有較強的殺傷能力，感染復發率和耐藥發生率均較低[25]。兩種及兩種以上抗生素聯合應用不但能夠提高PJI治愈率，還能夠減少細菌耐藥。利福平與萬古霉素或達托霉素聯合應用對耐甲氧西林葡萄球菌引起的PJI療效較好，且能夠有效避免耐達托霉素突變菌株的產生[26-28]。Peel等[29]研究認為，對行保留假體的清創術的耐甲氧西林葡萄球菌感染的PJI患者而言，術后聯合應用夫西地酸和利福平可以有效防止感染復發。Holmberg等[30]的體外實驗顯示，利福平聯合環丙沙星或利奈唑胺可以有效消滅生物膜中的糞腸球菌。

2.2 手術治療 保留假體的清創術對于早期PJI的療效較好，相比于I期和II期翻修術，患者的住院時間短、花費少，且可以較好地保留關節功能，但缺點是感染復發率較高。術后感染復發的相關因素有：患者有類風濕性關節炎病史、關節置換兩年后發生的PJI、ESR>60 mm/h、凝固酶陰性葡萄球菌引起的PJI[31]。對于髖、膝關節PJI，清創術后一般應分別用3、6個月抗生素?？股氐倪x擇應根據患者的整體情況、致病菌種類及藥敏實驗結果而定。Peel等[32]報告，在患者清創術后應用利福平和夫西地酸聯合治療耐甲氧西林葡萄球菌所致PJI的成功率為79%。另外，有研究[33]顯示，清創術后負壓封閉引流可以有效地促進傷口愈合、降低感染復發率，且有利于保留假體[33]。

王春萍等[34]認為，對于人工全髖關節置換術后感染患者，符合以下條件時應考慮行I期翻修術：(1)首次人工全髖關節置換術后感染；(2)病原菌為單一細菌或多種細菌混合感染、細菌培養均對抗生素敏感；(3)有良好的軟組織及骨質條件；(4)有竇道，但能完整切除。如行I期翻修，應在術前行竇道造影，確定竇道的范圍，以保證完整切除竇道；(5)患者不能耐受II期翻修術。雖有研究[35]認為，I期翻修術后的感染復發率較II期翻修術高，但如果能夠較好地把握手術適應癥，I期翻修術仍是不錯的選擇。

有研究[36]報道，PJI行II期翻修術后的感染治愈率為89.8%，高于I期翻修術(81.9%)。目前，對于II期翻修手術主要的爭議在于二次手術時機的選擇。Erhart等[37]認為，兩次手術間隔越短，術后功能恢復越好，且兩次手術間隔時間長短與感染復發率無明顯相關性。鄒勇根等[38]認為，人工髖關節置換患者年齡一般較大，發生慢性感染后機體消耗較大，全身狀況不佳，如果手術間隔時間太短，可能增加二次手術的風險，因此，他們主張待臨床癥狀消失、全身狀況改善、ESR和CRP正常后再行二次手術治療，一般間隔3 ～ 6個月。

3 預 防

控制體質量、改善營養不良、戒煙、控制血糖、停用激素等免疫抑制劑以及術前預防性應用抗生素可以減少PJI的發生。此外，改善手術室環境、控制手術室人員數量、縮短手術時間、嚴格無菌操作、術區徹底消毒以及術中應用抗生素溶液沖洗傷口并放置負壓引流管也是重要的預防手段[39]。

近年來，預防PJI的新型假體抗菌材料成為研發熱點。Giavaresi等[40]報告，負載萬古霉素的水凝膠涂層可以有效降低細菌在假體材料表面的定植，從而降低PJI的發生率。Poussard等[41]認為，具有磺化功能的水溶性高分子共聚物涂層可以抑制葡萄球菌的黏附，從而降低感染的發生率。Ghani等[42]利用載有銀離子的羥基灰石作為假體涂層，其可通過向假體周圍釋放一定濃度的銀離子，起到殺滅致病菌、減輕感染的作用。Cheng等[43]報告，負載銀納米粒子的納米鈦涂層有長時間的抗菌活性及良好的組織相容性，是一種很有前景的生物材料。Mauerer等[44]在動物實驗中證實，負載銅離子的二氧化鈦涂層可以連續4周釋放具有抗菌活性的銅離子，有望應用于PJI的預防。這些新型材料的出現為PJI的防治提供了一個新的研究方向。

4 展 望

盡管近年來PJI診療水平已經有了很大的提高，但仍缺乏具有高敏感性、高特異性的診斷方法，對于PJI的最佳治療方案亦遠未達成共識。PET/CT雖可在一定程度上對PJI診斷有所幫助，但價格昂貴，難以推廣，未來我們期待更經濟更易行的檢測方法的出現。PCR及超聲裂解法在臨床的應用可以進一步增加可疑PJI患者的確診率，是將來診斷PJI的新思路。另外，可以預期各種新型抗菌假體的研發也將為PJI的防治帶來更多的益處。

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