99 例SAPHO 綜合征的臨床表現和誤診原因分析

李 忱 孫 瑩 劉晉河 董振華

SAPHO 綜合征是1987 年Chamot 等［1］首次提出的一組特殊的癥候群，包括滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎(synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis，SAPHO)。臨床上包括皮膚表現和骨關節表現，至2009 年全球文獻報道約450 余例，2012 年報道約1000 余例［2，3］。近年來隨著對本病認識的深入，病例報道逐漸增多，但對于大多數臨床醫生來說，本病還是罕見病，極易造成誤診，導致很多不必要的檢查及有創操作。本研究回顧分析SAPHO 綜合征99 例的臨床資料，分析其誤診原因，以期提高對本病的認識，減少誤診率。

資料與方法

1.一般資料:收集2004 年1 月～2014 年7 月北京協和醫院門診及住院的99 例患者，其中女性66 例，男性33 例。平均發病年齡37.74 ±11.13 歲、確診年齡41.27 ±11.26 歲、平均病程41.3 ±60.5 個月。99 例涉及22 個省及直轄市，其中北京市19 例、山東省15 例，河北省14 例，山西省10 例，內蒙古自治區、遼寧省各6 例，吉林省、江蘇省各4 例，河南省、廣州省各3 例，新疆維吾爾自治區、湖北省、上海市各2 例，陜西省、青海省、安徽省、福建省、甘肅省、寧夏回族自治區、廣西省、浙江省、貴州省各1 例。

2.診斷標準:采用2012 年Nguyen 等［3］在《Semin Arthritis Rheum》中提出的SAPHO 綜合征診斷標準:①骨關節表現+聚合性痤瘡和爆發性痤瘡或化膿性汗腺炎;②骨關節表現+掌跖膿皰病;③骨肥厚(上胸壁、肢端骨、脊柱)伴或不伴皮膚損害;④慢性多灶性復發性骨髓炎(CMRO)包含中軸或外周骨，伴或不伴皮膚損害;滿足4 個條件之一即可確診。

結 果

1. 臨床表現:(1)皮膚表現:包括掌跖膿皰病(palmoplantarpustulosis，PPP)、嚴重的座瘡(severe acne，SA)、化膿性汗腺炎(hidradenitissuppurativa，HS)、毛囊閉鎖三聯征(follicular occlusion triad，FOT)。99例中79 例(80%)有PPP，18 例(18.2%)有SA，7 例(7.1%)同時有PPP、SA，2 例(2%)有化膿性汗腺炎，1 例(1%)有毛囊閉鎖三聯征，6 例(6.1%)沒有皮膚表現。(2)骨關節表現:人為定義為5 種類型，包括為前胸壁受累(anterior chest wall，ACW)、骶髂關節炎(sacroiliitis，SI)、僵硬的脊柱骨肥厚(ankylosing spinal hyperostosis，ASH)、外周關節炎(peripheral arthritis，PA)、長骨和扁骨受累。99 例均有ACW 受累(100%)，其中85 例(85.6%)有PA，56 例(56.6%)有ASH，48 例(48.5%)有SI，13 例(13.1%)有長骨及扁骨受累。(3)皮膚表現與骨關節表現的關系:99例中45 例(45.5%)皮膚表現在骨關節表現之前;27例(27.3%)皮膚表現和骨關節表現幾乎同時出現;21 例(21.2%)皮膚表現在骨關節表現之后出現;6例(6%)沒有皮膚表現，單純骨關節受累。皮膚表現與骨關節表現最長間隔1 例相距25 年(1 例患者1985 年出現PPP，至2010 年才有骨關節表現)，99 例患者皮膚表現與骨關節表現平均間隔在26 ±19 個月。

2.實驗室檢查:全部患者均進行血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、抗核抗體(ANA)、類風濕因子(RF)、HLA - B27 的檢測。其中發病初期ESR 33.1 ±22.1mm/h(參考范圍0 ～20mm/h)、發病初期CRP 14.1 ±15.7mg/L(參考范圍0 ～8mg/L);類風濕因子陽性1/99(1 例RF 25.7 低效價陽性);抗核抗體陽性1/99(1 例ANA 陽性1∶320);2 例HLA B -27陽性。

3.影像學評估:(1)骨掃描:97 例患者行骨掃描檢查均有ACW(100%)受累，其中7 例(7.1%)有典型牛頭征;43 例椎體受累(44.3%);31 例外周關節受累(10.3%);29 例骶髂關節處受累(29.9%);13例長骨及扁骨受累(13.4%)。未行骨掃描檢查的2例患者發病時均有典型的PPP，伴有前胸壁的疼痛，2例行胸鎖關節CT 分別提示第1 肋近胸骨處骨質硬化，鎖骨皮質增厚和胸鎖關節面模糊，可見骨質破壞;其中第2 例行鎖骨的活檢提示少許軟骨組織無特殊，另見片狀纖維組織。(2)其他影像學評估:因前胸壁受累，32 例行胸鎖關節CT 檢查，4 例行胸鎖關節MRI 檢查;因腰骶部疼痛，38 例行骶髂關節CT 檢查，21 例做了骶髂關節MRI 檢查;因椎體受累，43 例行頸胸腰椎MRI 檢查;35 例行頸胸腰椎CT 檢查;因骨掃描發現多發濃聚，為除外骨轉移，14 例行PET/CT檢查。

4.有創操作及手術:97 例患者在確診之前有21例在其他醫院做了有創的操作或手術治療，包括椎體穿刺活檢術11 例;胸鎖關節清創手術5 例;因頸椎受累行內固定手術2 例;因腰椎受累行骨水泥手術1例;因腓骨受累行腓骨病灶切除術1 例;因下頜骨受累行下頜骨病灶切除術1 例。

5.誤診情況:99 例SAPHO 綜合征在確診之前，既往曾被診斷為掌跖膿皰病32 例、肋軟骨炎16 例、關節炎12 例、強直性脊柱炎7 例、肩周炎6 例、骨結核5 例、腰椎間盤突出5 例、慢性骨髓炎4 例、疑似骨腫瘤4 例、頸椎病2 例、類風濕關節炎、無菌性骨炎、反應性關節炎、下頜骨炎、代謝性骨病、致密性骨炎各1 例(圖1)。

圖1 99 例SAPHO 綜合征的誤診情況

討 論

1.診斷標準的解讀:SAPHO 綜合征是一組包含皮膚和骨骼受累損害的臨床綜合征，從1961 年Windom 等［4］首次發現了骨骼疾病與聚合性痤瘡之間存在聯系，1987 年Chamot 首次提出SAPHO 綜合征的命名，目前已經有50 余種病名定義本病，包括獲得性骨肥厚綜合征(acquired hyperostosis syndrome，AHS)、前胸壁炎癥綜合征(anterior thoracic wall inflammatory syndrome)、復發緩解性對稱性鎖骨骨炎(recurrent relapsing symmetrical clavicular osteitis)、胸肋鎖骨骨肥厚sterno-costo-clavicular hyperostosis，SCCH)、胸肋鎖骨間的骨硬化(inter -sterno -costo -clavicular ossification，ISCCO)、膿皰病相關關節骨炎(pustuloticarthro-osteitis，PAO)、慢性復發性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)、慢性下頜骨骨炎(chronic mandibular osteitis)、硬化性骨髓炎(sclerosingosteomyelitis)、骨關節炎相關毛囊閉鎖三聯癥(arthro-osteitis associated with a follicular occlusive triad)、痤瘡相關脊柱關節炎(acne spondyloarthritis)等［5］。

對于SAPHO 綜合征的診斷，也經歷3 次修訂。1994 年Kahn MF 和Khan MA 提出SAPHO 綜合征的3 個診斷標準:①多病灶的骨髓炎，伴有或不伴有皮膚表現;②急慢性無菌性關節炎，伴有膿皰性銀屑病、掌跖膿皰病或痤瘡;③無菌性骨炎伴有一種特征性的皮膚損害。以上3 標準滿足1 條，即可診斷。但上述3 條均要病原學和病理學證據，后續的研究證實SAPHO 綜合征預后相對良好，多不主張有創的操作［6］。故2003 年ACR 年會上Kahn 等做了以下修訂;符合以下4 條任意1 條即可診斷:①骨和(或)關節病伴有掌跖膿皰病;②骨和(或)關節病伴有嚴重型座瘡;③成人孤立的無菌的骨肥厚或骨炎(痤瘡丙酸桿菌除外);④兒童慢性復發性多灶性骨髓炎。從這個標準中可以看出，強調了特征性皮疹掌跖膿皰病和嚴重型座瘡，只要伴有關節癥狀即可診斷;對于沒有皮疹的，可考慮骨活檢或影像學評估;對于兒童慢性復發性多灶性骨髓炎也納入診斷。

2012 年Nguyen 等［3］在《Semin Arthritis Rheum》中提出的4 點診斷標準，如前所述。從這個標準中可以看出，第3 條強調了影像學概念，只要發現骨肥厚的證據，特征性的表現在前胸壁、肢端骨、脊柱就可以診斷;第4 條對于慢性復發性多灶性骨髓炎也不僅局限于兒童。從診斷標準的變革，可以看出越來越淡化有創的檢查，更強調的是臨床典型的皮疹和特征的影像學表現。對于本研究診斷的99 例SAPHO 綜合征患者，采用2012 年Nguyen 等［3］診斷標注，21 例滿足診斷標準第1 條，79 例滿足第2 條，7 例同時滿足第1和2 條，6 例滿足第3 條。熟悉診斷標準，可減少誤診率及延遲診斷率。

2.誤診原因的分析:掌跖膿皰病、嚴重的座瘡是SAPHO 綜合征的特征性皮疹，既往的文獻報道掌跖膿皰病和嚴重的座瘡發生率在52% ～56%和15% ～18%［3］。本研究中PPP 比例較高有80%，SA 發生率為18.2%，與國外相仿。早期對于有典型的皮疹的患者追問其關節癥狀，有助于早期診斷，特別是詢問病史中有無前胸壁的疼痛。本研究中也有45.5%的患者皮疹出現在關節癥狀之前，甚至有6%的患者沒有皮疹，為早期診斷增加難度，對于這部分患者要加強隨訪，注意之后潛在的關節癥狀。也有文獻報道PPP 患者即使沒有骨關節癥狀，但影像學可以發現9% ～28%的患者有SAPHO 骨關節改變［7］。同時皮疹和關節癥狀出現的時間有一定的差距，也給本病的早期診斷帶來一定難度，本研究最長1 例皮疹和關節癥狀間隔達25 年，Hayem 等［6］的隊列研究中，有相距38 年的報道。同時沒有皮疹，更增加了診斷的難度和誤診率，本研究中6%的患者沒有皮疹，國外的報道15%左右的患者沒有皮疹，對于沒有皮疹的患者要更加注意影像學評估［8］。

關節癥狀也是誤診的主要原因。前胸壁疼痛是SAPHO 綜合征的另一個特征表現，本研究中100%的患者出現過前胸壁疼痛的癥狀，如果沒有注意皮膚表現，很容易診斷為肋軟骨炎;國外文獻報道SAPHO 綜合征ACW 受累在60% ～95%［9，10］;可見對于前胸壁疼痛的患者，要想到SAPHO 綜合征的可能，提高認識，減少誤診率。外周關節受累在本研究中的比例也很高，發生率在85. 6%，但國外的研究在27% ～33%，分析原因可能是由于多數前胸壁受累的患者都會引起肩關節的疼痛及活動受限，而外周其他關節如髖關節、踝關節等發生率并不高，與國外資料相仿［11，12］。對于前胸壁疼痛，合并外周關節受累，更要考慮兩者之間的聯系，盡早做出診斷。本組誤診中關節炎、肩周炎、類風濕關節炎、反應性關節炎共占20例，可見外周受累在臨床上表現是多種多樣的，要盡早識別。

脊柱受累在SAPHO 中也很常見，本研究為56.6%，國外的報道在32% ～52%［5］，在影像學方面可誤診為腰椎間盤突出、骨結核、骨腫瘤等;但其有特征性表現:椎角炎，非特異性椎間盤炎，破壞性骨損害，椎體損害區域的骨硬化，椎旁骨化5 個方面;通過細致的讀片，還是可以鑒別［5，10］。骶髂受累在SAPHO 綜合征并沒有像強直性脊柱炎那樣受到關注，但本組患者中有48.5%受累，國外研究差異較大，在13% ～52%［11，12］。通常認為SAPHO 綜合征骶髂關節受累為單側多發，可表現為髂骨側的骨質硬化和骨肥厚，也可出現侵蝕性改變，如發現中度的單側發病的骶髂關節炎，臨床上應高度懷疑SAPHO 綜合征，同時HLA-B27 相對低的陽性率，也可以很好的鑒別強直性脊柱炎。

3.影像學對于診斷作用的探討:目前認為傳統的平片和CT 只能看到較晚的病變，不能做到早期診斷，盡早發現活動性的病灶［13］。99mTc -MDP 全身骨掃描發現全身骨骼受累的有很好的作用，特征可表現為前上胸壁異常放射性濃聚灶，典型的圖像為“牛頭征”，本組資料中100%有前胸壁濃聚，但只有7 例有典型“牛頭征”。國外報道［7］敏感度可達88%，我國既往的資料［14］敏感度為94%，但典型“牛頭征”僅20%。

臨床上如果懷疑SAPHO，應盡早行核素全身骨掃描檢查，它能夠發現相對靜止的和亞臨床的損害，有研究發現67%的患者有額外的骨損害［7］。但針對骨掃描有一定的輻射性，全身MRI 顯示對于發現亞臨床和平片陰性的區域有很好的作用，并且可用于治療后的隨訪，也可發現60%左右的亞臨床骨損害，但也存在有癥狀區域的表現和影像學表現很容易被誤診為腫瘤［15，16］。PET/CT 看上去可以解決這個問題，目前也有報道用PET/CT 描述局部的炎癥損害，也可以鑒別SAPHO 受累骨損害區域是否活動，在PET 上“hot”區域在骨掃描提示表現為靜止的，并且用標準的吸收值(the standard uptake value，SUV)鑒別炎癥和腫瘤疾病的進程，從而除外腫瘤的可能［17，18］。

SAPHO 綜合征雖然是罕見病，但隨著目前對本病認識逐漸增多，我國越來越多的患者最終得到診斷。熟悉該病的臨床表現及影像學特征，掌握SAPHO 綜合征的診斷標準，盡早完善骨掃描，可提高該病的診斷，減少不必要的有創操作及手術。

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