膠體在嬰幼兒體外循環轉流中的應用進展

DOI：10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2015.03.15

基金項目：北京市科技計劃首都臨床特色應用研究（Z131107002213172）

作者單位：100037，北京，北京協和醫學院，中國醫學科學院，阜外心血管病醫院體外循環科

通訊作者：劉晉萍，Email：jinpingfw@Hotmail.com

液體平衡始終是先天性心臟病體外循環（car?diopulmonarybypass，CPB）管理的關鍵問題，低血容量或者液體超負荷與術后并發癥及死亡率密切相關 ［1］，而CPB管路預充及轉中液體輸注則對此產生巨大影響。隨著小兒CPB管路的迷你化與合理用血策略的發展，近年來人工膠體逐漸替代血制品用于嬰幼兒CPB，發揮其重要作用。因此，在臨床實踐中，研究并合理應用人工膠體非常重要，本文從化學結構、代謝動力學、藥效動力學、對人體影響等方面，對天然和人工膠體的特性以及在嬰幼兒CPB中的應用進展做一綜述。

1　膠體在CPB中應用的必要性

以往嬰幼兒CPB常規采用懸浮紅細胞及新鮮冰凍血漿進行管路預充。長期以來，輸注血制品引起輸血相關性肺損傷 ［2］、傳播病毒風險增加、術后感染 ［3］等并發癥及住院時間延長 ［4］等一系列問題得到廣泛關注，隨著近年來血源日趨緊張，尋找安全有效的代用品這一問題日益突出。單純采用晶體液管路預充技術可引起急性血液稀釋，減輕紅細胞機械性破壞并補償術中液體丟失，但由于預充量與嬰幼兒血容量的高比例，導致了膠體滲透壓急劇降低，引起術后水腫及器官功能不全 ［5］。膠體類應運而生，可作為血漿代用品并良好地維持膠體滲透壓，越來越多地用于先天性心臟病手術，目前在嬰幼兒CPB中占據了舉足輕重的地位。

2　膠體的類別

目前臨床常用的膠體可總體分為天然及合成兩大類，其中前者以人血白蛋白為代表，后者又分為右旋糖酐、羥乙基淀粉、明膠三類，這些血漿代用品在化學結構、代謝動力學、藥效動力學等方面各有其特性。

2.1 人血白蛋白 人血白蛋白是天然的血漿代用品，原料取自人類血漿，經超濾法滅菌以消除其傳播疾病的風險，其相對分子質量約69 kDa，小兒CPB中常采用濃度為25%的人血白蛋白用于維持小兒膠體滲透壓，其滲透壓相當于正常小兒血漿滲透壓的5倍，即正常小兒輸注10 ml 25%的人血白蛋白可相應地增加30～50 ml血容量。良好的擴容效應以及維持膠體滲透壓效應使人血白蛋白成為小兒CPB中的常用代用品，但其高昂的價格限制了其在臨床的廣泛應用 ［6］。

2.2 右旋糖酐 右旋糖酐是蔗糖經腸膜狀明串珠菌－1226發酵合成的一種高分子葡萄糖聚合物，聚合葡萄糖分子數目的差異引起相對分子質量的不同，可分為中分子（如右旋糖酐－70，平均相對分子量70 kDa）、低分子（如右旋糖酐－40）、小分子（如右旋糖酐－10）三類。目前臨床上常見的為10%右旋糖酐－40和6%右旋糖酐－70。10%右旋糖酐－40可改善微循環，具有滲透性利尿作用，維持時間較短，約3～4 h，而6%右旋糖酐－70無滲透性利尿作用，排泄較慢，擴容效果強，維持時間較長，可達5～6 h。Gombocz ［7］等研究發現輸注右旋糖酐－70可以通過減少IL－8、IL－10等炎性因子從而抑制全身炎癥反應及缺血再灌注損傷。但由于大劑量輸注可明顯抑制凝血功能，增加出血風險 ［8］，介導急性腎損傷，引發嚴重過敏反應等一系列問題，目前建議兒童每日輸注量不超過20 ml／kg ［6］，因此，嬰幼兒CPB現已較少采用右旋糖酐 ［8］。

2.3 羥乙基淀粉 羥乙基淀粉是天然多糖類經修飾后的產物。天然多糖極易被血液中淀粉酶分解，但C 2、C 3、C 6位置的羥基被羥乙基取代后則成為可溶性緩慢分解的血漿代用品。除相對分子質量、取代程度外還有C 2∶C 6比值決定羥乙基淀粉的代謝特性。按相對分子質量可將其劃分為較低（相對分子量＜70 kDa）、中等（相對分子量130～270 kDa）和較高（相對分子量＞450 kDa）三類。按取代程度劃分為低取代級（0.4～0.5）和高取代級（0.62～0.7）兩種。高相對分子質量和高取代級羥乙基淀粉因半衰期長，擴容效應時間長，也容易引起體內蓄積和凝血障礙等不良反應。而C 2位置的羥乙基基團可以阻止淀粉酶的水解作用，延長半衰期。所以，中等相對分子量、低取代級、高C 2∶C 6比值的羥乙基淀粉萬汶（HES 130／0.4／9）和賀斯（HES 200／0.5／5）使得擴容效應持久，同時避免了不良反應，在安全性和有效性方面都具有優越性。Kozek－Langenecker ［9］的研究證實了萬汶與以往高相對分子量羥乙基淀粉類以及賀斯相比，在減少圍術期失血量及血制品輸入量方面的優勢。但在2013年Blodt關于羥乙基淀粉臨床研究論文造假公布之后 ［10］，羥乙基淀粉類在先天性心臟病手術中的應用也備受爭議。

2.4 明膠類 明膠類是牛膠原蛋白經降解所得的多肽類產物，目前我國市場上存在的三類有琥珀酰明膠、聚明膠肽和氧化聚明膠，相對分子質量約為30～35 kDa，低于其它類膠體，因此，在維持血漿膠體滲透壓方面效應較弱。體內無蓄積是明膠類不同于其他膠體的另一特征，可快速經腎小球過濾以及被蛋白酶水解，無輸注劑量最高限值。此外，由于其可滲透入組織間隙，削弱其擴容效果，因此，臨床常需反復輸注以維持血容量。Allison ［11］等研究發現佳樂施（琥珀酰明膠）與新生兒CPB后毛細血管滲漏綜合征相關，因此，對于新生兒膿毒血癥應避免使用。目前，明膠類膠體在嬰幼兒CPB的應用中，以琥珀酰明膠最為常見。

3　不同種類膠體的影響

3.1 血漿代用品 白蛋白應用于小兒CPB，與全晶體液預充相比，可以維持小兒液體負平衡 ［12］，從而減輕術后水腫，改善患兒預后 ［1］。Van der Lin?den ［13］等研究者針對1 832例先天性心臟病患兒圍術期指標進行了傾向匹配分析，相比較人血白蛋白，萬汶可以顯著維持術中液體負平衡，顯著減少圍術期血制品用量。趙明霞 ［14］等進行了佳樂施、萬汶及新鮮冰凍血漿用于8 kg以上患兒CPB管路預充的臨床研究，預充液中佳樂施組、萬汶組的膠體滲透壓高于血漿組，在轉中、轉后及術后24 h患兒的血漿膠體滲透壓并無明顯差異，證實了佳樂施和萬汶替代新鮮冰凍血漿用于管路預充的有效性。

3.2 死亡率 在針對早產兒輸注佳樂施或新鮮冰凍血漿的多中心對照研究 ［15］中發現佳樂施對兩年內死亡率及發病率無顯著影響。而包括7項早產兒容量治療隨機對照試驗在內的Cochrane系統綜述 ［16］發現相較于新鮮冰凍血漿組，佳樂施與小兒壞死性結腸炎有關，對于此類患兒應謹慎使用。在804例膿毒血癥成人患者的隨機雙盲試驗中，與乳酸林格液體相比，萬汶組90 d死亡率顯著升高、腎替代治療率增加。盡管萬汶輸注導致成人組死亡率增加引起廣泛爭議，但Linden ［13］等研究者針對1 832例先天性心臟病患兒的回顧性分析結果則大不相同，針對1 130例患兒圍術期萬汶使用安全性的歐洲PASS研究 ［17］和心臟術中羥乙基淀粉類使用安全性研究Meta分析 ［18］同樣發現，萬汶輸注不會導致患兒術后死亡率顯著增加，其對死亡率的負面作用可能局限于危重癥成人患者，這一現象有待進一步研究。

3.3 凝血功能 人血白蛋白可通過抑制血小板聚集和結合抗凝血酶－Ⅲ產生微弱的抗凝作用，血栓彈力圖（TEG）證實大量輸注白蛋白可導致低凝狀態 ［19］。而右旋糖酐不僅抑制凝血功能，劑量依賴性地介導血友病類綜合征，而且加強纖溶功能，從而導致出血風險增加，因此，目前在小兒心臟手術中已經很少使用 ［8］。羥乙基淀粉類的相對分子質量不同決定其代謝半衰期長短，其對凝血功能的抑制作用也不同，新一代萬汶和賀斯對于凝血功能的抑制作用已大大減弱。Haas等 ［20］針對42例嬰幼兒進行白蛋白、佳樂施及萬汶輸注后的TEG測定結果表明，所有膠體類都導致活化部分促凝血酶原激酶時間（APTT）延長，相較于白蛋白組，佳樂施組導致術后最大振幅強度（MA值，代表最大血凝塊硬度）降低幅度更大，但仍在正常范圍內，而萬汶組則MA值及α角（血凝塊形成速率）和纖維蛋白原／纖維蛋白聚合度（血凝塊穩定性）均降低，這可能是小兒先天性心臟病應用萬汶術后出血量增加的原因。但在Van der Linden ［13］針對先天性心臟病患兒圍術期指標的傾向匹配分析中，相較于人血白蛋白預充管路組，萬汶組術后出血量出現了顯著降低。阜外醫院小兒體外循環科采用10～20 ml／kg佳樂施替代新鮮冰凍血漿作預充液的研究 ［21］中，采用TEG檢測表明，血漿組纖維蛋白原產生的振幅（MAf）值及術后纖維蛋白原含量（FLEV）較高，但兩組間在出血量、圍術期血制品及止血藥物用量方面無明顯差異，表明以往預防性應用新鮮冰凍血漿能夠補充纖維蛋白原，但佳樂施在降低術后出血量的效應與之類似，是安全有效的替代品。在趙明霞 ［14］等進行的佳樂施、萬汶及新鮮冰凍血漿用于小兒CPB管路預充的臨床研究中，三組在術后2 h、6 h、24 h胸液引流量均無顯著差異，證實佳樂施和萬汶在小兒先天性心臟病術后出血量方面的不良影響較小。在成人CPB下冠狀動脈旁路移植術中采用萬汶和佳樂施預充對比研究 ［22］結果也與以上研究結果一致，兩組間術后胸液引流量并無統計學差異。

3.4 腎臟毒性 以往的羥乙基淀粉類可能引起尿液黏滯度過高從而堵塞腎小管，影響腎臟功能，但新一代低相對分子量低取代級類的萬汶和賀斯則可顯著降低這種并發癥的發生率 ［23］。盡管針對于危重癥、膿毒血癥復蘇的成人患者群體研究表明萬汶可導致腎替代治療并發癥及短期死亡率增加 ［24－25］，但在119例先天性心臟病患兒的單中心隨機對照試驗 ［26］及1 832例患兒回顧性分析 ［13］中，萬汶組與人血白蛋白組相比，患兒的術后腎替代治療發生率并無明顯差異，提示萬汶的腎臟毒性可能局限于危重癥成人患者等特定情況。佳樂施可快速經腎小球濾過的特性決定了其無體內蓄積，可反復輸注，Miao等 ［27］對于80例6個月～3歲先天性心臟病患兒采用佳樂施替代新鮮冰凍血漿作預充液的研究納入了術前及術后的腎功能指標，證實佳樂施組并未導致術后腎功能損害。

3.5 過敏反應 Wills ［28］等針對383例兒童的隨機對照試驗中發現，接受右旋糖酐－70輸注的患兒比接受HES 200／0.5更容易發生嚴重過敏反應，嚴重而高幾率的過敏反應限制了右旋糖酐在小兒CPB的應用。而佳樂施類自1978年在美國未批準使用，這是由于其原料來自牛膠原蛋白，被認為致敏性較高 ［6］。

3.6 瘙癢癥 研究報道了輸注羥乙基淀粉可導致遷延難治性的遲發型瘙癢癥，最初被認為在高劑量輸注時發生，但Bork等 ［29］進行了一項涵蓋3 239例患者18項臨床研究的Meta分析，發現常規劑量也可引起瘙癢癥發生，而心臟術后其發生率約為22%，目前在所有相對分子質量、取代級和C 2∶C 6比值的羥乙基淀粉輸注之后，均有過瘙癢癥發生的報道，但其發生機制不明。

綜上所述，不同種類膠體在化學結構、代謝動力學、藥效動力學、對人體影響等方面各具特性，這些綜合因素共同決定了其在小兒CPB中的應用。目前來看，佳樂施和萬汶在小兒CPB管路預充領域的應用最為廣泛，其安全性和有效性也得到多方研究認證，是人工膠體類中良好的血制品代用品。但考慮到不同膠體類的特異性不良反應，臨床醫師在術前應綜合考慮患兒肝腎及凝血功能指標，謹慎選用最適宜的膠體種類及用量，同時關注患兒圍術期指標變化，及時處理可能出現的并發癥。在小兒CPB臨床工作中，只有充分熟悉膠體特性，合理應用膠體替代血制品，嚴密監測圍術期指標，才能保障圍術期安全，改善先天性心臟病患兒的預后。