鎘與老年性癡呆關系的研究進展

?

鎘與老年性癡呆關系的研究進展

李慧金媛謝貴花陳靜華曹飛陳寶黃鵬

(南昌大學公共衛生學院,江西南昌330006)

關鍵詞〔〕鎘;老年性癡呆;研究進展

第一作者：李慧(1993-)，女，南昌大學公共衛生學院2010級本科生，主要從事慢性病流行病學研究。

老年性癡呆又稱阿爾茨海默病(AD)，是一種慢性大腦退行性變性疾病，臨床上主要表現為進行性記憶減退、認知功能障礙和精神癥狀；病理上以老年斑、神經纖維纏結(NTFs)和神經元丟失為主要特征〔1〕。鎘是有毒重金屬之一，是人體非必需元素〔2〕，其生產和使用會對環境造成污染并且影響人群健康〔3〕。

1鎘的理化性質、暴露途徑及其在人體內的代謝

1.1鎘的理化性質鎘是一種質軟、具有延展性的銀白色重金屬，原子序數為48，相對分子量為112.4。鎘的氧化態通常是正二價(Cd+2)，有時也以正一價(Cd+1)存在，Cd2+可溶于水，與氧、氯、硫等元素形成無機化合物分布于自然界中〔4〕。同時鎘化合物也廣泛地用于電鍍、冶金、顏料等工業領域〔5〕。

1.2鎘的暴露途徑鎘是一種生物體非必需元素〔2〕。人體內的鎘是出生后從外界環境中攝入，主要通過食物、水和空氣進入體內并蓄積。含鎘的煙霧和灰塵可經呼吸道吸入。職業人群接觸鎘的主要途徑為吸入車間空氣中的氧化鎘〔6〕，我國規定工作場所空氣中氧化鎘的短時間接觸濃度限值為0.02 mg/m3〔7〕，職業性鎘中毒的診斷標準是尿鎘診斷值>5 μmol/mol〔8〕。煙草中含有一定程度的鎘，因此吸煙是生活中接觸鎘的一個重要途徑〔9〕。有研究發現〔10〕，吸煙者血鎘的水平高于非吸煙者。由于環境中的鎘不能被生物降解，其在水體和土壤中的含量會逐年增加，繼而在一些植物或動物體內蓄積〔11〕(如鎘污染區的大米、貝殼類海鮮、動物的肝腎臟等)，因此對于非職業接觸人群和非吸煙者，飲食是攝入鎘的主要途徑〔12〕。

1.3鎘在體內的代謝人體細胞表面沒有鎘的特異離子通道或者運輸蛋白〔13〕，鎘可能是通過必需元素Fe、Ca、Zn、Mn和Cu的吸收系統進入細胞〔14〕。鎘可通過胃腸道、肺和皮膚吸收，消化道中的鎘吸收率約為5%～10%，而肺的吸收率約為25%～40%〔15〕。鎘經腸道和肺吸收后進入血液，50%～90%存在紅細胞中，部分與血紅蛋白結合，部分與金屬硫蛋白結合，血清中的鎘僅占血鎘的1%～7%〔16〕。鎘通過血液大部分轉運到體內各個部位，不可逆地積累于組織或器官中，特別在腎臟和肝臟聚集〔17〕。人體鎘的蓄積，一般隨年齡的增長而增加〔18〕。鎘的排出速度很慢，主要通過尿液排泄〔19〕，少量經過膽汁排泄〔20〕。

2鎘與AD的關系

動物試驗發現鎘可經由嗅覺通路進入中樞神經系統(CNS)〔21〕。鎘不僅可以增加血腦屏障(BBB)的滲透性〔22〕，還可以對BBB的重要組成部分脈絡叢造成直接的損害，從而導致BBB功能的破壞〔23〕，Lopez等〔24〕將鼠大腦皮質神經元細胞放在含有10 μm鎘的無血清培養基中，24 h后發現神經元細胞凋亡和軸突大量消失。近來有研究〔25〕也證實了大腦皮質是鎘毒作用的靶位點，鎘可以誘導細胞凋亡。

有學者〔26〕提出鎘可能是AD的病因學因素。對鎘暴露的工人進行橫斷面調查發現〔27〕，長期鎘暴露的工人記憶力、注意力下降。乙酰膽堿(Ach)作為維持高級神經功能的重要遞質，與記憶、思維和智能密切相關，Ach酯酶(AChE)和Ach轉移酶(ChAT)分別是分解和合成Ach的2個重要的酶。動物試驗〔28〕發現氯化鎘染毒模型組大鼠腦組織內AchE活力與正常對照組比較明顯升高，ChAT活力明顯降低，從而導致膽堿能神經功能下降，記憶力下降。賈建平等〔29〕也發現AD患者Ach含量比對照組的正常老人降低，與簡易精神狀態量表(MMSE)評分呈正相關。梁超軻等〔30〕調查發現，飲水中鎘水平與認知能力之間呈負相關。

有研究報道〔31，32〕，AD患者全血、血清中鎘的含量高于正常老年人。徐美奕等〔33〕發現AD組頭發的鎘含量高于健康對照組，這與楊興華等〔34〕的相關性研究結論一致。

關于鎘與AD的關系也有陰性結果，Park等〔32〕發現當調整了年齡因素后，AD患者血清中鎘的含量與對照組的正常老人相比差異沒有統計學意義，國內劉坤彬〔35〕和李亞健等〔36〕在血清中的研究也有類似結果。有研究〔37〕還發現AD患者和對照組的正常老人全血中鎘的含量的差異沒有統計學意義。

3鎘對AD發生的可能作用機制

3.1增加β淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積AD的特征病理變化之一是患者腦內的神經炎性斑(老年斑)，主要成分為細胞外Aβ的沉積〔38〕。Aβ是一種由39～43個氨基酸組成的多肽，來源于膜內淀粉樣前體蛋白(APP)的異常水解。APP含有770個氨基酸，有兩條水解方式：生理情況下，APP在α-分泌酶的作用下產生可溶性APP(sAPP)，對神經元有保護作用；病理情況下，其先由β-分泌酶在671位點水解，再由γ-分泌酶在711/713位點水解，產生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，Aβ42則是致病形式，能沉積在腦內成為典型的老年斑〔39〕。李宵凌〔40〕發現鎘可加速APP/PS1轉基因小鼠腦組織神經元Aβ的沉積，使Aβ42含量增加。Viaone等〔27〕還發現鎘可以使Aβ P1-42的通道的開放頻率減少和使其易于沉淀。Paradis等〔41〕通過實驗證明，Aβ42可以下調抗凋亡蛋白Bcl-2水平，上調促凋亡蛋白Bax的表達，使Bcl-2/Bax比例失衡，細胞凋亡率升高。李宵凌〔40〕還發現鎘可以上調APP基因表達，產生大量APP蛋白，同時上調β分泌酶(BACE)表達，異常水解APP，產生大量Aβ片段。

3.2促微管相關蛋白(tau)磷酸化聚集NTFs是AD的特征性病變。研究已經證實〔42〕，tau異常磷酸化會導致tau累積形成雙股螺旋絲(PHF)和束狀細絲(SF)從而形成NTFs。tau蛋白分子中近20%的氨基酸殘基為可磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸殘基，因此每分子正常tau蛋白含有2～3個磷酸基，但在AD病人腦中，磷酸化水平是正常tau蛋白的3～4倍〔43〕。tau蛋白的正常功能主要取決于添加磷酸基的蛋白激酶和去除磷酸基的蛋白質磷酸酶A2(PP2A)之間的平衡〔44〕。PP2A是一種存在于哺乳動物腦組織中的絲/蘇氨酸磷酸酶，主要負責tau蛋白的去磷酸化，維持tau蛋白正常功能。Chen等〔45〕發現鎘誘導的活性氧(ROS)可以抑制PP2A的活性，干擾tau蛋白磷酸化和去磷酸化的平衡，使tau蛋白水平下降，高度磷酸化的tau蛋白增加。

另有研究〔46〕表明，由4個重復單元組成的tau蛋白微觀結合區域(MBD)，是整個肽鏈中最敏感的部位。其中對應于第三重復的多肽片段R3，對于tau蛋白的異常聚集而言，是最易發生的片段。由于R3有最小的自聚集濃度，因此它具有最大的自聚集可能。Jiang等〔26〕報道鎘可以誘導R3的聚集，通過鎘光譜檢測和Raman光譜觀察法發現鎘可以影響R3片段多肽原有的二級結構，其中的random coin結構不斷減少，α-螺旋結構(α-helix)則不斷增多，而α-helix在R3的聚集過程中起決定性作用。

3.3與鈣、鋅相互作用干擾代謝Blazka等〔47〕測得Cd2+半徑(0.97)與Ca2+半徑(0.99)非常接近，Cd2+被認為能通過Ca2+通道〔48〕。體外試驗發現，鎘可以使神經細胞中游離的鈣濃度超負荷〔49〕。在腦組織中Ca2+作為神經元細胞內重要信使，參與神經遞質的合成與釋放、神經興奮性的維持、突觸的可塑性及多種酶的活動〔50〕。有動物試驗〔51〕表明海馬神經元Ca2+增高可能會影響海馬長時程增強(LTP)的引出，進而對小鼠學習記憶水平造成影響。LTP與學習記憶能力有相關性，阻滯LTP的產生，其記憶能力也維持在較低的水平。袁燕等〔50〕通過大鼠醋酸鎘染毒發現鎘可以抑制細胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活力使細胞內Ca2+濃度升高。Yamagami等〔52〕認為Cd2+造成胞質游離Ca2+濃度一時性的短暫升高是由于三磷酸肌醇(IP3)敏感性鈣池釋放引起的，而持續的胞質Ca2+濃度升高卻是由于Ca2+內流引起的。鈣調蛋白(CaM)是真核細胞內Ca2+的重要受體，用于傳遞Ca2+對各種細胞功能的調節信息，是細胞中重要的Ca2+信號感受器。袁燕等〔50〕研究表明鎘能夠從基因水平誘導CaM表達減少，使細胞內Ca2+濃度升高。Long〔53〕的研究提示鎘可經PKC途徑干擾細胞內Ca2+代謝，產生細胞毒性。

鎘還被認為可能通過與Zn相同的運輸系統進入腦組織〔54〕。鎘與Zn競爭性地與含鋅酶中鋅結合位點結合，將Zn置換出來，使酶活力喪失，故鎘與Zn在AD的發病過程中可能具有相互作用〔55〕。有研究〔31〕發現AD組較之非AD組，其Cd/Zn比值升高。另有研究〔30〕發現飲水中Zn與Cd之間可能具有相互作用，飲水低鎘水平時，Zn與認知能力之間呈正相關。Ortega等〔56〕也得到類似結果。然而，當飲水高鎘水平時，Zn與認知能力之間呈負相關〔30〕。

3.4誘導ROS的形成鎘自身不能催化產生自由基，然而能通過多種途徑間接地誘導ROS的形成〔57〕。鎘很可能是通過降低抗氧化物酶(體內主要清除自由基的酶)如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)、過氧化氫酶(CAT)的活力來增加ROS〔58〕。Casalino等〔59〕提出鎘作用于Fe來產生ROS的機制，認為鎘可以替代細胞質或其他地方的鐵，使游離態的鐵增多，刺激ROS的生成。也有一些研究〔60〕認為鎘在肝臟中誘發炎癥反應，產生白細胞介素(IL)-6、IL-8 、IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子，由它們來刺激ROS的生成，造成氧化損傷。還有研究〔40〕認為鎘可通過增加Aβ的含量來促進ROS的產生。由于腦組織含有高濃度的不飽和脂肪酸、兒茶酚胺，并具有高水平的氧化代謝能力，所以易受自由基的侵襲，發生脂質過氧化反應。脂質過氧化反應又能產生各種高毒性自由基，從而形成惡性循環。由于腦組織中保護性抗氧化酶或非酶性自由基清除劑含量較少，更不利于防止或減少脂質過氧化的發生。過多的自由基可使核酸、蛋白質等發生超氧化反應，使染色質濃縮、片段化，還可以引發炎癥反應，最終導致神經元損傷甚至死亡。蛋白激酶C(PKC)介導的細胞內信號途徑與多種細胞的細胞周期及細胞凋亡有聯系，鎘進入CNS后產生ROS，可能是通過改變PKC活性調節其介導的信號轉導途徑，從而引起腦的病理性損傷。

另有報道〔61〕認為線粒體是鎘的主要靶向點，通過干擾呼吸鏈電子的正常傳遞，造成電子在體內大量堆積，使線粒體內產生的ROS增多。ROS通過半胱天冬酶(caspase)-9和caspase-3增加前凋亡因子細胞色素C(Cytc)在線粒體中的釋放，從而導致細胞凋亡〔62〕，這在線粒體的體外試驗中已被證實。

3.5影響神經遞質含量Minami等〔63〕的研究表明，成年雄性大鼠杏仁核神經元攝取的鎘能釋放入突觸間隙，使谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)減少，而γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸增多，從而影響突觸神經遞質興奮-抑制的平衡和程度。有動物試驗發現小鼠染鎘后大腦皮質多巴胺、5-羥色胺含量降低〔64〕，黃河浪等〔37〕也發現了AD組血中多巴胺、5-羥色胺含量均低于非AD組。

4結語

鎘與AD的關系近年來越來越引起學者的關注。增加Aβ沉積，促tau蛋白磷酸化聚集，與鈣、鋅的相互作用，誘導活性氧形成，影響神經遞質的含量等幾種可能機制均能在一定程度上解釋鎘對AD發生的作用，且各機制間也存在某些聯系，如ROS可增加磷酸化的tau蛋白；Aβ可促進ROS的產生；鎘經PKC途徑不僅可干擾細胞內Ca2+代謝，而且可使CNS產生ROS。另外，鎘與其他物質間是否具有相互作用(如鉛、鋁、雌激素等)、是否會在基因的水平上影響AD的發生，也是今后學術界將重點關注的問題。

參考文獻5

1Selkoe DJ.Preventing Alzheimer′s disease〔J〕.Science，2012；337(6101)：1488-92.

2Zweibel K.The impact of tellurium supply on cadmium telluride photovoltaic〔J〕.Science，2010；328(5979)：699-701.

3黃敏毅，張育輝.鎘對中國林蛙肝組織結構的毒性效應〔J〕.毒理學雜志，2005；19(4)：300-2.

4Seebaugh DR，Wallace WG，L′Amoreaux WJ，etal.Carbon assimilation and digestive toxicity in naive grass shrimp(Palaemonetes pugio)exposed to dietary cadmium〔J〕.Bull Environ Contam Toxicol，2012；88(3)：449-55.

5林燁.改良干法消化后直接火焰原子吸收分光光度法測定螺旋藻中鎘〔J〕.中國衛生檢驗雜志，2007；17(7)：1305-6.

6陳朝東，丘創逸，梁疆莉，等.鎘作業工人尿鎘含量水平的調查〔J〕.中國職業醫學，2005；32(4)：61-2.

7GBZ2-2007工作場所有害因素職業接觸限值〔S〕.中國，中華人民共和國衛生部，2007.

8GBZ17-2002 職業性鎘中毒診斷標準〔S〕.中國，中華人民共和國衛生部，2002.

9Tellez-Plaza M，Guallar E，Fabsitz RR，etal.Cadmium exposure and incident peripheral arterial disease〔J〕.Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2013;6(6)：626-33.

10辛楠，徐野，王娟，等.煙草煙霧污染與男性血鎘濃度檢驗結果的研究分析〔J〕.中國醫藥生物技術，2009;4(5)：390-1.

11Hoss S，Schlottmann K，Traunspurger W.Toxicity of ingested cadmium to the nematode Caenorhabditis elegans〔J〕.Environ Sci Technol，2011;45(23)：10219-25.

12Kazantzis G.Cadmium，osteoporosis and calcium metabolism〔J〕.Biometals，2004;17(5)：493-8.

13Klinck JS，Wood CM，Gastro-Intestina L.Gastro-intestinal transport of calcium and cadmium in fresh water and seawater acclimated trout(Oncorhynchus mykiss)〔J〕.Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol，2013;157(2)：236-50.

14Thévenod F.Catch me if you can！Novel aspects of cadmium transport in mammalian cell〔J〕.Biometals，2010;23(5)：857-75.

15Jarup L，Berglung M，Elinder CG.Health effects of cadmium exposure-a review of the literature and a risk estimate〔J〕.Scang J Work Environ Health，1998;24(1)：1-51.

16白致，錢會萍，段本躍，等.508 例嬰兒血鉛水平與 6 種礦物質及骨代謝的相關性研究〔J〕.中國婦幼保健，2011;26(35)：5530-2.

17Eum KD，Lee MS，Paek D.Cadmium in blood and hypertension〔J〕.Sci Total Environ，2008;407(1)：147-253.

18Johnson S.Gradual micronutrient accumulation and depletion in Alzheimer′s disease〔J〕.Med Hypotheses，2001;56(6)：595-7.

19Sahmoum AE，Case LD，Jackon SA，etal.Cadmium and prostate cancer：a critical epidemiologic analysis〔J〕.Cancer Invest，2005;23(3)：256-63.

20Dijkstra M,Havinga R,Vonk RJ,etal.Bile secretion of cadmium，silver，zinc and Copper in rat.Involvement of various transport systems〔J〕.Life Sci，1996;59(15)：1237-46.

21Czarnecki LA，Moberly AH，Rubinstein T，etal.In vivo visualization of olfactory pathophysiology induced by intranasal cadmium instillation in mice〔J〕.Neurotoxicology，2011;32(4)：441-9.

22Gon?alves JF，Fiorenza AM，Spanevello RM，etal.N-acetylcysteine prevents memory deficits，the decrease in acetylcholinesterase activity and oxidative stress in rats exposed to cadmium〔J〕.Chem Biol Interact，2010;186(1)：53-60.

23Zheng W.Toxicology of choroid plexus：special reference to metal-induced neurotoxicities〔J〕.Microsc Res Tech，2000;52(1)：89-103.

24Lopez E，Figueroa S，Oset-Gasque MJ，etal.Apoptosis and necrosis：two distinct events induced by cadmium in cortical neurons in culture〔J〕.Br J Pharmacol，2003;138(5)：901-11.

25Yuan Y，Jiang CX，Xu H，etal.Cadmium-induced apoptosis in primary rat cerebral cortical neurons culture is mediated by a calcium signaling pathway〔J〕.PLoS One，2013;8(5)：e64330.

26Jiang LF，Yao TM，Zhu ZL，etal.Impacts of Cd(Ⅱ)on the conformation and self-aggregation of Alzheimer′s tau fragment corresponding to the third repeat of microtubule-binding domain〔J〕.Biochim Biophys Acta，2007;1774(11)：1414-21.

27Viaene MK，Masschelein R，Leenders J，etal.Neurobehavioural effects of occupational exposure to cadmium：a cross sectional epidemiological study〔J〕.Occup Environ Med，2000;57(1)：19-27.

28張晶瑩，白雪松，孫蘭.?；撬釋︽k致大鼠腦損傷組織中單胺類遞質的影響〔J〕.職業與健康雜志，2013;29(19)：2490-4.

29賈建平，賈健民，周衛東，等.阿爾茨海默病和血管性癡呆患者腦脊液中乙酰膽堿和膽堿檢測及其臨床意義〔J〕.中華神經科雜志，2002;35(3)：168-70.

30梁超軻，吉榮娣，曹靜祥，等.飲水微量元素與老年人群認知能力關系研究〔J〕.衛生研究，2003;32(5)：436-40.

31閆冀，黃河浪，吳磊,等.城市社區老年癡呆患者全血中9種相關化學元素分布特征探討〔J〕.現代預防醫學，2010;37(14)：2700-5.

32Park JH，Lee DW，Park K，etal.Serum trace metal levels in Alzheimer disease and normal control groups〔J〕.Am J Alzheimer′s Dis Other Demen，2014;29(1)：76-83.

33徐美奕，陳素珍，關雄泰,等.老年癡呆癥患者頭發中微量元素含量變化及其臨床意義〔J〕.廣東微量元素科學，2001;8(8)：20-2.

34楊興華，肖緹，吳峰.基于支持向量機的老年癡呆癥-頭發微量元素相關性研究〔J〕.計算機與應用化學，2013;30(2)：125-8.

35劉坤彬.血清微量元素水平與老年性癡呆和抑郁癥的相關性研究〔D〕.濟南：山東大學碩士論文，2008.

36李亞健，張麗，趙娜,等.血清金屬元素含量與老年阿爾茨海默病的關系〔J〕.老年醫學與保健，2011;17(5)：304-6.

37黃河浪，吳磊，吳一峰，等.社區阿爾茨海默病患者血中相關元素、神經遞質的含量與分布特點〔J〕.中華疾病控制雜志，2012;16(5)：382-7.

38Hardy J，Selkoe DJ.The amyloid hypothesis of Alzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics〔J〕.Science，2002;297(5580)：353-6.

39Rosenberg RN.Translational research on the way to effective therapy for Alzheimer disease〔J〕.Arch Cen Psychiatry，2005;62(11)：1186-92.

40李宵凌.EGCG對染鎘APP/PS1小鼠Aβ影響的實驗研究〔D〕.沈陽：中國醫科大學博士論文，2010.

41Paradis E，Douilard H，Koutroumanis M，etal.Amyloid beta peptide of Alzheimer′s disease downregulates Bcl-2 and upregulates bax expression in human neurons〔J〕.J Neurosci，1996;16(23)：7533-9.

42Peethumnongsin E，Yang L，Kallhoff-Muoz V，etal.Convergence of presenilin-and tau-mediated pathways on axonal trafficking and neuronal function〔J〕.J Neurosci，2010;30(40)：13409-18.

43龔成新，王建枝.tau 蛋白在老年性癡呆癥神經原纖維退行性變中的作用〔J〕.醫學分子生物學雜志，2006;3(3)：163-9.

44胡華，廖章鼎.阿爾茨海默病中tau蛋白磷酸化與去磷酸化〔J〕.廣西醫學，2010;32(5)：602-5.

45Chen L，Liu L，Huang S.Cadmium activates the mitogen-activated protein kinase(MAPK)pathway via induction of reactive oxygen species and inhibition of protein phosphatases 2A and 5〔J〕.Free Radic Biol Med，2008;45(7)：1035-44.

46王沖.AL離子對tau蛋白R3多肽異常聚集的影響及其機理〔D〕.上海：上海同濟大學碩士論文，2007：6-7.

47Blazka ME,Shaikh ZA.Differences in cadmium and mercury uptakes by heoatocytes：role of calcium channels〔J〕.Toxicol Appl Pharmacol，1991;110(2)：355-63.

48Adiele RC，Stevens D，Kamunde CD.Differential inhibition of electron transport chain enzyme complexes by cadmium and calcium in isolated rainbow trout(Oncorhynchus mykiss)hepatic mitochondria〔J〕.Toxico Sci，2012;127(1)：110-9.

49馬軍，斯欣，葉廣俊.鎘對神經細胞內游離鈣的濃度的影響〔J〕.中國公共衛生學報，1996;15(1)：21-3.

50袁燕，江辰陽，孫婭，等.鎘對體外培養大鼠大腦皮質神經元鈣穩態的影響〔J〕.中國獸醫學報，2013;33(3)：450-3.

51許紹芬.神經生物學〔M〕.上海：上海醫科大學出版社，1999:397.

52Yamagami K,Nishimura S,Sorimachi M.Cd2+and Co2+at micromolar concentrations stimulate catechola mine secretion by increasing the cytosolic free Ca2+concentration in cat adrenal chromaffin cells〔J〕.Brain Res，1994;646(2)：295-8.

53Long GJ.Cadmium perturbs calcium homeostasis in rat osteosarcoma(ROS 17/2.8)cells；a possible role for protein kinase C〔J〕.Toxicol Lett，1997;91(2)：91-7.

54King LM，Banks WA，George WJ.Differential zinc transport into testis and brain of cadmium-sensitive and-resistant murine strains〔J〕.J Androl，2000;21(5)：656-63.

55Goyer RA.Toxic and essential metal interactions〔J〕.Ann Rev Nutr，1997;17(1)：37-50.

56Ortega RM，Requejo AM，Andres P，etal.Dietary intake and cognitive function in a group of elderly people〔J〕.Am J Clin Nutr，1997;66(4)：803-9.

57Visa M,Duta A.Methyl-orange and cadmium simultaneous removal using fly ash and photo-Fenton systems〔J〕.J Hazard Mater，2013;244(5)：773-9.

58Son YO，Wang L，Poyil P，etal.Cadmium induces carcinogenesis in BEAS-2B cells through ROS-dependent activation of PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin signaling〔J〕.Toxicol Appl Pharmacol，2012;264(2)：153-60.

59Casalino E，Calzaretti G，Sblano C，etal.Cadmium-dependent enzyme activity alteration is not imputable to lipid peroxidation〔J〕.Arch Biochem Biophys，2000;383(2)：288-95.

60Zawia NH，Lahiri DK，Cardozo-Pelaez F.Epigenetics，oxidative stress，and Alzheimer disease〔J〕.Free Radic Biol Med，2009;46(9)：1241-9.

61Chang KC，Hsu CC，Liu SH，etal.Cadmium induces apoptosis in pancreatic beta-Cells through a mitochondria-dependent pathway：the role of oxidative stress-mediated c-Jun N-ter minal kinase activation〔J〕.PLoS One，2013;8(2)：e54374.

62Liu Y,Templeton DM.Initiation of caspase-independent death in mouse mesangial cells by Cd2+：involvement of p38 kinase and CaMK-Ⅱ〔J〕.J Cell Physiol，2008;217(2)：307-18.

63Minami A，Takeda A，Nishibaba D,etal.Cadmium toxicity in synaptic neurotransmission in the brain〔J〕.Brain Res，2001;894(2)：336-9.

64馬軍，斯頎，葉廣俊，等.鎘、硒對小鼠大腦皮質單胺類遞質含量的交互影響〔J〕.中國公共衛生，2001;17(1)：53-4.

〔2015-05-16修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：黃鵬(1972-)，男，副教授，博士，碩士生導師，主要從事慢性病流行病學研究。

基金項目：國家自然科學基金項目(No.81260441)

中圖分類號〔〕R749.1〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)24-7256-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.140