PPIs與H2RAs預防急性心肌梗死后應激性潰瘍安全性和有效性的Meta分析

黃川生+++馮飛飛等

[摘要] 目的 評價質子泵抑制劑（PPIs）與H2受體拮抗劑（H2RAs）預防急性心肌梗死（AMI）后應激性潰瘍（SU）的安全性和有效性。 方法 按照既定的檢索策略，全面檢索PubMed Central、CNKI、萬方等數據庫的相關文獻（1992年～2013年12月），收集所有相關的隨機對照試驗。由兩位研究者獨立地對納入試驗進行質量評價和資料提取，并交叉和核對。如有分歧，通過討論解決。以SU的發生率、死亡率和不良反應發生率為結局指標評價藥物預防AMI后SU的效果和安全性。采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。 結果 共檢索到6個臨床試驗，共計948例患者，符合納入標準。納入試驗的方法學質量高低不齊，提取數據后進行Meta分析或描述性分析。PPIs與H2RAs的應用可降低AMI后SU發生率[OR=0.22，95%CI（0.12，0.38），P<0.01]；PPIs、H2RAs與對照組比較，死亡率的發生率[OR=0.76，95%CI（0.22，2.60），P=0.67]和不良反應發生率[OR=0.84，95%CI（0.56，1.28），P=0.42]，差異無統計學意義。 結論 現有的有限證據表明，預防性使用PPIs和H2RAs能降低AMI后SU發生率，但不能降低死亡率和不良反應發生率。

[關鍵詞] 急性心肌梗死；應激性潰瘍；質子泵抑制劑；H2受體阻滯劑；Meta分析

[中圖分類號] R632.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）07（a）-0004-04

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）系指冠狀動脈忽然完全性閉塞，心肌發生缺血、損傷和壞死，以劇烈胸痛、心電圖和心肌酶學的動態變化為臨床特點的一種急性缺血性心臟病。AMI發生后常用的治療方法有PCI術和溶栓治療，為預防栓塞的再次形成，臨床上一般會同時使用尿激酶、阿司匹林、氯吡格雷等抗凝、抗血小板藥物。這些藥物的使用會潛在增加胃腸出血的風險。研究表明，阿司匹林可使消化道損傷增加2～4倍[1]，氯吡格雷與阿司匹林（100 mg）導致消化道出血的危險相似，相對危險度分別為2.7和2.8[2]。在AMI發生后進行適當的應激性潰瘍（stress ulcer，SU）預防，降低其發生率，具有一定的必要性。

目前，抑酸是預防SU的主要手段，抑酸藥物主要包括質子泵抑制劑（PPIs）和H2受體拮抗劑（H2RAs），但AMI后預防使用PPIs和H2RAs的安全性和有效性尚無大樣本的詢證證據。對PPIs和H2RAs預防AMI后SU的有效性和安全性進行系統性評價和分析，為臨床提供可靠的理論證據，具有一定的必要性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有關于PPIs和H2RAs預防AMI后SU的臨床隨機對照試驗（RCT）均被納入，無語種限制。

1.2 納入與排除標準

納入標準：凡符合以下診斷標準2項及以上者，年齡>18歲，性別不限，無論是否經過手術治療均納入。診斷標準[3]：①缺血性胸痛的臨床病史；②心電圖的動態演變；③心肌壞死的血清心肌標志物濃度的動態改變。

凡評價PPIs（奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑等）和H2RAs（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）預防AMI后SU發生的試驗均被納入。藥物預防開始的時間、療程、劑量、給藥途徑不限。PPIs/H2RAs+常規治療與常規治療比較。

排除標準：①有上消化道潰瘍、上消化道出血及胃炎病史者；②接受過抑酸藥相關干預治療者；③正在使用非甾體抗炎藥及用藥史者；④進行胃腸內營養者。

1.3 結局測量指標

①AMI患者SU的發生率，SU包括消化道出血、嘔血、便血及潛血；②死亡率；③不良反應發生率。

1.4 檢索策略

計算機檢索CNKI、萬方、PubMed Central及Medline數據庫，檢索時間為1992年～2013年12月，使用主題詞和關鍵詞聯合檢索。中文檢索詞包括：應激性潰瘍、急性胃黏膜病變、消化道出血、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、急性心肌梗死等；英文檢索詞包括：stress ulcer、gastrointestinal bleeding、cimetidine、ranitidine、famotidine、omeprazole、esomepraz-ole、Iansoprazole、rabeprazole、pantoprazole、PPI、H2RA、AMI等。

1.5 方法學質量評價

對檢索收集到的文獻，分別由兩人通過閱讀文獻的標題、摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗進一步閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，并進行交叉核對納入試驗的結果，對于難以確定是否納入的試驗，通過討論解決分歧。研究的方法學質量評價采用薈萃分析質量報告指南（QUOROM）及Jadad評分標準的方法，具體見表1。

總分為1～3分視為低質量，4～7分視為高質量

1.6 統計學處理

統計分析應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件。各研究間的異質性檢驗采用χ2檢驗，檢驗水平為α=0.1，若無統計學異質性，Meta分析選擇固定效應模型，否則選擇隨機效應模型或進行定性的系統評價。對于計數資料用計算比值比（odds ratio，OR）及OR的95%CI。對SU、病死率、不良反應發生率三方面進行Meta分析，以OR為效應指標，計算合并OR及95%可信區間。當納入研究數量足夠多時，則進行漏斗圖分析觀察是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過各數據庫檢索，閱讀文摘，初篩共納入453篇文獻。具體篩選過程詳見圖1。閱讀文獻后，最終共納入6篇文獻。之后對納入的6篇文獻進行質量評價。

2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價

納入研究的試驗名稱、發表年限、發表期刊及設計類型，和質量分析。入選的6組病例均為隨機對照研究，其中入選最多的為306例患者，最少的為65例患者。發表年限為2001～2013年，其中5篇文獻為低質量研究（Jadad評分2分4篇，3分1篇），1篇為高質量研究（Jadad評分4分）。4篇文獻提及隨機分組方法，2篇有分配隱藏方案。具體結果見表2。

2.3 預防效果及安全性分析結果

2.3.1 SU的發生率 6個隨機對照試驗[4-9]（包括948例患者）提供了PPIs和H2RAs對SU發生率影響的資料，均為空白對照。Meta分析顯示各試驗間無異質性[χ2=1.32，df=5（P=0.93>0.05），I2=0%]，文獻來源為同質來源，故采用固定效應模型。干預組SU的發生率為3.36%，對照組為13.56%，兩組間的SU的發生率差異有統計學意義[OR=0.22，95%CI（0.12，0.38）；P<0.01]（圖2），提示PPIs和H2RAs干預組的SU的發生率低于對照組。

2.3.2 死亡率 選出的6篇文獻中含有死亡率結局指標的文獻有2篇[4-5]，研究患者總數為170例。Meta分析顯示各試驗間無異質性[χ2=0.11，df=1（P=0.74）；I2=0%]，故采用固定效應模型。干預組死亡率的發生率為5.68%，對照組為7.32%，兩組間的死亡率比較，差異無統計學意義[OR=0.76，95%CI（0.22， 2.60），P=0.67]（圖3）。

2.3.3 不良反應發生率 選出的6篇文獻中含有不良反應發生率結局指標的文獻有3篇[4-6]，研究患者總數為413例。Meta分析顯示各試驗間無異質性[χ2=0.21，df=2 （P=0.90）；I2=0%]，采用固定效應模型。3篇文獻合并的分析結果顯示干預組與對照組間在AMI后其他不良反應發病率上差異無統計學意義[OR=0.84， 95%CI（0.56，1.28），P=0.42]（圖4）。

2.3.4 發表偏倚 在以SU的發生率為結局指標的6個研究中，以發生率升高的OR值為橫坐標，以SE（log[OR]）為縱坐標繪制漏斗圖（圖5），圖形不對稱，提示可能存在發表偏倚。

3 討論

盡管目前PPIs和H2RAs沒有批準專門的適應癥，但PPIs和H2RAs仍被廣泛應用于預防SU發生的患者。鑒于AMI后SU的發病率及死亡率、治療費用等問題，確定早期抑酸制劑的預防使用，具有較為重要的臨床價值。

最近一項多中心研究顯示，需執行抑酸制劑預防SU的患者中，76%選擇PPIs，而H2RAs占23%[10]，也是本研究中PPIs文獻居多的原因。盡管臨床中更多選擇PPIs，也有研究表明，在服用氯吡格雷和阿司匹林的AMI患者中，PPIs較H2RAs更有效地預防上消化道出血的發生[11]，但目前仍缺少高質量大樣本量的隨機對照試驗證明預防降低SU的發生率PPIs優于H2RAs[12]。

本系統分析表明，PPIs和H2RAs預防適用于AMI后可顯著降低SU的發生率[OR=0.22，95%CI（0.12，0.38）；P<0.01]，對不良反應發生率及病死率無顯著影響，說明兩者在AMI后使用預防SU的發生是安全的，在使用過程中，PPIs會增加肺炎和艱難梭菌腹瀉的風險[13-14]，因此臨床上在選擇抑酸制劑進行預防SU時，應根據患者的具體情況，充分評估可能存在的風險，避免過度使用。PPIs與氯吡格雷同為CYP2C19的代謝底物，為保證AMI藥物治療效果，建議兩者間隔12 h服用為佳[15]。

PPIs與H2RAs對AMI患者的SU發病率的漏斗圖不對稱，呈倒漏斗形式，表明納入文獻存在發表性偏倚，出現該結果的可能原因包括：①地方性雜志及論文未發表等原因，致使文獻檢索不完全；②作為多中心研究的參研單位，同時報告各自部分結果，或一稿多投，造成多重發表性偏倚；③在試圖獲取未發表性研究結果時出現矯枉過正，出現補救性偏倚[16]。

本研究納入的所有試驗方法學質量普遍不高，文獻質量較低，存在多種方法學局限性：①未報告隨機分配方法及分配方案的隱藏情況；②所有納入文章均未進行盲法評價；③試驗中病例退出或失訪的情況報告中未進行交代。

綜上所述，現有的有限證據表明，患者AMI后給予PPIs或H2RAs對降低SU的發生有積極作用，但死亡率和其他不良反應的發生率無明顯影響。鑒于以上結果存在偏倚，故應謹慎看待以上結論。今后有必要進一步開展大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗，為PPIs和H2RAs預防AMI后SU提供更為可靠證據。

[參考文獻]

[1] Yeomans ND，Lanas AI，Talley NJ，et al.Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treament with vascular protective doses of aspring[J].Aliment Pharmacol Ther，2005，22（9）：795-801.

[2] Lanas A，Garcia-Rodriguez LA，Arroyo MT，et al.Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase-2 inhibitors，troditional nonsteroidal antiinflammatory drugs，aspring and combinations[J].Gut，2006，55（12）：1731-1738.

[3] 中華醫學會心血管病學分會.急性心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2001，29（12）：710-725.

[4] 鞏曉宏，袁宇，辛渭川，等.泮托拉唑對急性心肌梗死行經皮冠狀動脈支架植入術患者消化道出血的預防[J].新鄉醫學院學報，2012，29（5）：369-371.

[5] 高倩萍，金紅，富路，等.洛塞克可減少急性心肌梗死早期消化道出血[J].哈爾濱醫科大學學報，2004，38（3）：300-301.

[6] 張雙.蘭索拉唑預防心肌梗死后應激性上消化道出血觀察[J].中國臨床研究，2013，26（6）：543-544.

[7] 趙鴻雁.法莫替丁預防急性心肌梗死后應激性潰瘍出血[J].實用心腦肺血管病雜志，2001，9（3）：140-141.

[8] 孫秀芳.奧美拉唑預防急性心肌梗塞發生應激性潰瘍的臨床研究[J].實用臨床醫藥雜志，2012，16（24）：34-36.

[9] 張安吉，李凱，劉東武.靜滴泮托拉唑鈉預防急性心肌梗死急診PCI術后并發應激性上消化道出血的療效[J].山西醫科大學學報，2011，42（5）：414-416.

[10] Barletta JF，Lat I，Micek S，et al.Off-label use of gastrointestinal medications in the intensive care unit[J].J Intensive Care Med，2015，30（4）：217-225.

[11] Ng FH，Lam KF，Wong SY，et al.Upper gastrointestinal bleeding in patients with asprin and clopidogrel co-therapy[J].Digestion，2008，77（3-4）：173-177.

[12] Jeffrey F，Barletta，David A，et al.Use of proton pump inhibitors for the provision of stress ulcer prophylaxis：clinical and economic consequences[J].Pharmacoeconomics，2014，32（1）：5-13.

[13] Herzig SJ，Howell MD，Ngo LH，et al.Acid-sup-pressive medication use and the risk for hospital-acquired pneu-monia[J].JAMA，2009，301（20）：2120-2128.

[14] Howell MD，Novack V，Grgurich P，et al.Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomial clostridium difficile infection[J].Arch Intern Med，2010，170（9）：784-790.

[15] Lin SL，Chang HM，Liu CP，et al.Clinical evidence of interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors[J].World J Cardiol，2011，3（5）：153-164.

[16] 康德英，洪旗，劉關鍵，等.Meta分析中發表性偏倚的識別與處理[J].中國循證醫學雜志，2003，3（1）：45-49.

（收稿日期：2015-01-15 本文編輯：王紅雙）