2015年9月美國、歐盟和日本新批準藥物概述

孫友松

·世界上市新藥·

2015年9月美國、歐盟和日本新批準藥物概述

孫友松

編者按：《藥學進展》自2015年第9期開始，每期推出當月美國、歐盟和日本新批準藥物及研發進展系列報道，向讀者及時、全面地介紹全球新藥研發動態，為從事藥物研發的人員提供參考，啟迪思路。

2015年9月，美國、歐盟和日本共批準46個新藥，包括新分子實體、新有效成分、新生物制品、新增適應證及新劑型藥物。本文對全球首次獲得批準的新分子實體、新有效成分、新生物制品進行分析，重點介紹這些藥物的臨床研究結果和研發歷史進程。

新藥批準；臨床試驗；新分子實體；新生物制品

美國、歐盟和日本醫藥市場規模龐大，一直處于國際前列，新藥研發競爭也日益激烈。2015年9月，共46個新藥在上述3個區域獲得批準，其中9個屬于全球首次獲得批準的新藥，包括6個新分子實體，1個新有效成分，1個新生物制品和1個藥械組合。

1 2015年9月美國FDA新批準藥物

2015年9月美國FDA共批準14個藥物，包括3個全球首次批準的新分子實體［羅拉吡坦（1）、尿苷三乙酸酯（2）、卡利拉嗪（3）］和2個美國首次批準的新分子實體（Lonsurf?、德谷胰島素），此外還有4個新增適應證的藥物、4個新劑型和1個新復方藥物（見表1）。

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表1 2015年9月美國FDA新批準藥物Table 1 New drugs approved by FDA in September 2015

1.1 羅拉吡坦

羅拉吡坦（rolapitant）是一種神經激肽1（neurokinin-1，NK-1）受體拮抗劑，由TESARO公司開發，商品名Varubi?。2015年9月1日，美國FDA全球率先批準羅拉吡坦［1］，該藥與5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑格拉司瓊和長效糖皮質激素類藥物地塞米松聯用，可預防化療引起的惡心和嘔吐，TESARO公司針對該適應證共開展三項國際、多中心、隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究［2］。

第一項臨床研究（NCT01500226）共召募1 369名患者，這些患者全部接受中度致吐性化療，其中一半是接受蒽環類藥物化療的乳腺癌患者?；颊叻譃榱_拉吡坦+格拉司瓊+地塞米松組和格拉司瓊+地塞米松組，以無任何嘔吐發作且無需服用治療惡心的藥物作為完全應答（complete response，CR），結果顯示，羅拉吡坦+格拉司瓊+地塞米松組受試者24～120 h延遲相完全應答率超過格拉司瓊+地塞米松組（71.3% vs 61.6%，P＜ 0.001），達到研究主要終點，且0～24 h急性相（83.5% vs 80.3%，P = 0.143）和0～120 h總體相（68.6% vs 57.8%，P ＜ 0.001）也超過格拉司瓊+地塞米松組，達到部分次要終點。

第二項臨床研究（NCT01500213）和第三項臨床研究（NCT01499849）分別召募555名和532名患者，這些患者全部接受高度致吐性化療，受試者分為羅拉吡坦+格拉司瓊+地塞米松組和格拉司瓊+地塞米松組，以無任何嘔吐發作且無需治療惡心的藥物作為完全應答，結果顯示，兩項研究的羅拉吡坦+格拉司瓊+地塞米松組受試者24～120 h延遲相完全應答率均超過格拉司瓊+地塞米松組（72.7% vs 58.4%，P ＜ 0.001和70.1% vs 61.9%，P = 0.043），達到研究主要終點。以無任何嘔吐和惡心發作為應答指標分析，以上三項預防化療引起的惡心和嘔吐Ⅲ期臨床研究結果表明羅拉吡坦+格拉司瓊+地塞米松組應答率相比格拉司瓊+地塞米松組也有明顯提升。

羅拉吡坦最先由先靈葆雅公司開發，2009年OPKO Health公司從先靈葆雅公司獲得該藥開發上市銷售權，TESARO公司2010年以總價1.21億美元（包括預付款、研發和上市銷售里程碑付款）從OPKO Health公司獲得該藥全球開發上市銷售權，2015年7月江蘇恒瑞醫藥從TESARO公司獲得該藥中國地區開發上市銷售權。

P物質是一種存在于腦中的神經肽，通過興奮神經激肽1（NK-1）受體引起惡心、嘔吐。NK-1受體拮抗劑可阻止P物質與NK-1受體結合，從而產生止吐效果，是繼5-羥色胺3受體拮抗劑后的一類新型止吐藥。默沙東公司阿瑞匹坦（aprepitant）2003年在美國上市，是第一個獲批的NK-1受體拮抗劑，商品名Emend?，2015年8月28日美國FDA新增阿瑞匹坦適應證人群，現可用于12歲或30 kg以上兒童。默沙東公司注射用福沙匹坦二甲葡胺（fosaprepitant dimeglumine），即阿瑞匹坦前藥，在三唑環氮原子上引入磷?；c2個甲葡胺形成鹽，可增加水溶性，在體內水解為阿瑞匹坦，2008年在美國上市，商品名Emend?IV。衛材公司Akynzeo?（奈妥吡坦/帕洛諾司瓊）是NK-1受體拮抗劑和5-羥色胺3受體拮抗劑的復方制劑，2014年美國FDA批準該藥。與此前獲批的NK-1受體拮抗劑相比，羅拉吡坦血漿半衰期更長，高達180 h，且不作用于細胞色素P-450 CYP3A4酶，可與CYP3A4酶底物如特非那定（terfenadine）、阿司咪唑（astemizole）和西沙必利（cisapride）等合用［3］。

1.2 尿苷三乙酸酯

尿苷三乙酸酯（uridine triacetate）是尿嘧啶核苷的前藥，可在體內水解為尿嘧啶核苷，該藥由Wellstat Therapeutics公司開發，商品名Xuriden?。2015年9月4日美國FDA全球率先批準該藥［4］，作為遺傳性乳清酸尿癥（hereditary orotic aciduria）替代療法，美國FDA批準該藥同時授予了Wellstat Therapeutics公司一張優先審評券（Priority Review Voucher），依據2014年Wellstat Therapeutics公司與阿斯利康公司簽訂的協議，這張優先審評券被轉讓給阿斯利康公司。

Wellstat Therapeutics公司針對該適應證開展了一項開放性Ⅱ期臨床研究（NCT02110147），共召募4名遺傳性乳清酸尿癥患者，患者年齡3至19歲。尿苷三乙酸酯代替尿嘧啶核苷給藥6周，拓展研究延長給藥至6個月，評價預先設定的血液參數穩定性，研究結果表明給藥6周和6個月患者血液參數均穩定。

乳清酸尿癥又稱尿嘧啶核苷酸合成酶缺陷癥（uridine monophosphate synthetase deficiency，UMPS deficiency）或乳清酸磷酸核糖轉移酶和乳清酸核苷酸脫羧酶缺陷癥（orotate phosphoribosyltransferase and OMP decarboxylase deficiency），是由于尿嘧啶核苷酸合成代謝過程中相關酶的缺失所致?；颊唧w內乳清酸中磷酸核糖轉移酶及乳清酸核苷酸脫羧酶缺乏或活性降低時，乳清酸磷酸核糖轉移酶會催化乳清酸轉變為乳清酸核苷酸，而乳清酸核苷酸脫羧酶又催化乳清酸核苷酸轉變為尿嘧啶核苷酸。相關酶的異常，導致尿嘧啶核苷酸的合成被阻斷，失去最終產物對合成代謝的抑制作用，導致乳清酸過度產生，尿中排出的乳清酸也增多，臨床表現為遺傳性乳清酸尿癥。遺傳性乳清酸尿癥多見于近親婚配所生的嬰兒，出生5個月即發病，表現為低色素巨細胞性貧血，身體發育和智力發育障礙，目前該適應證全球已知患者數目約有20名［5］。

1.3 卡利拉嗪

卡利拉嗪（cariprazine）是一種多巴胺D2/D3受體激動劑，由匈牙利吉瑞大藥廠（Gedeon Richter）開發，艾爾建公司擁有美國和加拿大開發上市銷售權，商品名為Vraylar?。2015年9月17日，美國FDA全球率先批準該藥，用于治療成人躁狂發作或躁狂與抑郁混合發作的雙相情感障礙Ⅰ型以及精神分裂癥［6］。

卡利拉嗪屬于非典型抗精神病藥，與氯丙嗪、奮乃靜等單純作用于多巴胺D2受體的傳統抗精神病藥相比，卡利拉嗪還作用于多巴胺D3受體。精神分裂癥根據臨床癥狀不同分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型以陽性癥狀如幻覺、妄想、思維紊亂為主，Ⅱ型以陰性癥狀如情感淡漠、主動性缺乏、意志缺失等為主。傳統抗精神病藥對陽性癥狀療效顯著，對Ⅰ型精神分裂癥療效好，對Ⅱ型精神分裂癥療效較差甚至會加重病情。非典型抗精神病藥包括硫利達嗪、氯氮平、舒必利、利培酮等，對陰性癥狀有效［7］。

2004年，森林實驗室（Forest Laboratories）從匈牙利吉瑞大藥廠獲得卡利拉嗪在美國和加拿大開發上市銷售權，藥物代號RGH-188，當時在英國進行Ⅰ期臨床研究。2014年阿特維斯收購森林實驗室，獲得該藥開發上市銷售權，2015年阿特維斯收購艾爾建并更名為艾爾建。

2012年11月森林實驗室和匈牙利吉瑞大藥廠向美國FDA首次提交新藥上市申請（new drug application，NDA），申請基于超過1 700例精神分裂癥患者和超過1 000例雙相情感障礙Ⅰ型患者的臨床研究結果，其中精神分裂癥患者臨床研究評價指標為陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS），雙相情感障礙Ⅰ型患者臨床研究評價指標為楊氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS），相比安慰劑對照，卡利拉嗪可顯著降低PANSS和YMRS評分，改善患者癥狀。2013年11月，森林實驗室和匈牙利吉瑞大藥廠收到美國FDA的完全回應函（complete response letter，CRL），美國FDA聲稱認同卡利拉嗪的臨床結果，但還需補充劑量優化方面的臨床研究結果。2015年阿特維斯再次提交新藥上市申請，美國FDA設立的處方藥消費者付費法案（prescription drug user fee act，PDUFA）日期為2015年6月，美國FDA隨后又延長PDUFA日期3個月，最后于2015年9月獲批。

1.4 三氟胸苷/Tipiracil

三氟胸苷（trifluridine，4）/ tipiracil（5）是一種新型抗代謝復方藥物，由日本大鵬制藥（Taiho Pharmaceutical）開發，藥物代號TAS-102，商品名Lonsurf?，2014年3月日本全球率先批準該藥。2015年9月22日，美國FDA批準Lonsurf?，用于對其他療法（包括化療和生物療法）無效的難治性轉移結直腸癌［8］。

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三氟胸苷屬于嘧啶核苷類似物，是DNA合成酶抑制劑，可干擾癌細胞DNA的合成；Tipiracil是胸苷磷酸化酶抑制劑，三氟胸苷是胸苷磷酸化酶的底物，抑制胸苷磷酸化酶可減少三氟胸苷降解，維持血藥濃度，增強藥效。

大鵬制藥公司針對結直腸癌適應證開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究（NCT01607957），研究代號RECOURSE。RECOURSE研究共召募800名患者，研究結果顯示Lonsurf組中位總生存期（median overall survival）相比安慰劑組長1.8個月（7.1個月vs 5.3個月，P ＜ 0.001），達研究主要終點。

1.5 德谷胰島素

德谷胰島素（insulin degludec）是一種可溶性超長效基礎胰島素類似物，由丹麥諾和諾德公司（Novo Nordisk）開發，商品名Tresiba?，2012年在日本獲全球首次批準。2015年9月25日，美國FDA批準Tresiba?，同一天美國FDA還批準了諾和諾德胰島素類似物復方Ryzodeg?70/30（門冬胰島素/德谷胰島素），兩藥均可用于1型和2型糖尿病。

德谷胰島素半衰期長達25 h，作用時長超過42 h，每周只需注射3次，效果與賽諾菲公司來得時（甘精胰島素）類似，且低血糖事件發生率更低。2011年9月，諾和諾德首次向美國FDA提交新藥上市申請，2012年美國FDA內分泌及代謝藥物咨詢委員會（Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee）一致認定需補充心血管風險方面的研究結果，2013年2月，美國FDA拒絕批準該藥，并發布完全回應函，要求諾和諾德進行心血管風險方面的研究，2013年10月，諾和諾德開展了心血管風險方面的DEVOTE研究（NCT01959529）?；谝幌盗蠦EGIN研究結果和DEVOTE研究中期分析結果，美國FDA最終批準Tresiba?，基于一系列BOOST研究結果和DEVOTE研究中期分析結果，美國FDA最終批準Ryzodeg?70/30。

2 2015年9月歐盟新批準藥物

2015年9月，歐盟委員會（European Commission，EC）共批準11個藥物，包括1個全球首次批準的新生物制品（sebelipase alfa），1個全球首次批準的藥械組合（Zalviso?），4個新增適應證藥物和5個歐盟首次批準藥物（見表2）。

表2 2015年9月歐盟新批準藥物Table 2 New drugs approved by European Commission in September 2015

Kanuma?（sebelipase alfa）即重組人溶酶體酸性脂肪酶，由Synageva BioPharma公司開發，2015年瑞頌（Alexion）公司以84億美元收購Synageva BioPharma公司獲得該藥開發上市銷售權利。歐盟委員會于2015年9月1日率先批準Kanuma?，作為溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（Lysosomal acid lipase deficiency，LAL deficiency）酶替代療法。同期批準的還有瑞頌公司低磷酸酯酶癥（Hypophosphatasia）酶替代療法Strensiq?（asfotase alfa）。

溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥又稱Wolman病，是1956年Wolman最先描述的一種隱性遺傳病。由于溶酶體酸性脂肪酶缺乏，導致膽固醇酯、甘油三酯在肝、脾、腎上腺和腸黏膜貯積，腎上腺廣泛鈣化。常于出生后數周發病，病程發展迅速，主要表現為腹瀉、嘔吐、肝脾腫大、貧血等，患者常于2～4個月內死亡［9］。此前無特效療法，Kanuma?（sebelipase alfa）是針對該適應證的首個藥物。

3 2015年9月日本批準新藥

2015年9月，日本厚生勞動?。∕inistry of Health，Labour and Welfare，MHLW）共批準21個藥物，其中包括3個全球首次批準的新分子實體（奧澤沙星、lusutrombopag和奧格列?。?，1個全球首次批準的新有效成分（艾氟洛芬），6個新增適應證藥物和10個日本首次批準藥物（見表3）。

表3 2015年9月日本新批準藥物Table 3 New drugs approved in Japan in September 2015

續表3

3.1 奧澤沙星

奧澤沙星（ozenoxacin，6）是一種非氟喹諾酮類抗菌藥物，作用于DNA旋轉酶和DNA拓撲異構酶，對革蘭陽性菌有效。奧澤沙星由西班牙Ferrer公司開發，富士膠卷公司子公司Toyama化學首先獲得該藥日本地區開發上市銷售權，后又轉讓給日本Maruho公司。日本厚生勞動省于2015年9月28日全球率先批準該藥，用于治療淺表皮膚感染及膿皰型痤瘡，商品名Zebiax?。

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奧澤沙星是繼奈諾沙星（nemonoxacin）、加雷沙星（garenoxacin）后全球第3個獲批的非氟喹諾酮類抗菌藥物。傳統氟喹諾酮類由于母核6位含有氟，可能引起肝臟毒性和光毒性等不良反應，非氟喹諾酮類藥物的不良反應更低，抗菌譜更廣，并對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），耐萬古霉素的金黃葡萄球菌（VRSA），耐喹諾酮類藥物金黃葡萄球菌（QRSA），耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP），喹諾酮耐藥肺炎鏈球菌（QRSP）等耐藥菌有很強的活性。

Ferrer公司開展了一項針對膿皰型痤瘡患者的隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，共召募465人，研究結果顯示，用藥6～7 d，奧澤沙星乳膏1%組相比于安慰劑對照組的臨床成功率（clinical success rate）顯著提高（34.8% vs 19.2%，P = 0.003）；第1次用藥后6～7 d，奧澤沙星乳膏1%組與安慰劑組微生物學成功率（microbiological success rate）分別為79.2%和56.6%，第2次用藥后3～4 d，奧澤沙星乳膏1%組與安慰劑對照組微生物學成功率分別為70.8%和38.2%［10］。

該藥美國開發上市銷售權歸Medimetriks Pharmaceuticals公司所有，加拿大開發上市銷售權歸Cipher Pharmaceuticals公司所有，已計劃在美國、加拿大和歐洲提交新藥上市申請。

3.2 Mulpleta?

Lusutrombopag（7）是一種血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）受體激動劑，由日本鹽野義公司開發，2015年9月28日，日本厚生勞動省率先批準該藥，用于治療慢性肝病患者血小板減少癥，商品名Mulpleta?。

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血小板生成素又稱巨核細胞生長與發育因子或巨核細胞生成素，是一類主要作用于血小板生成的生理調節性造血生長因子。TPO主要來源于肝、腎和骨骼肌細胞，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發育及成熟，并分裂形成有功能的血小板，從而升高血小板數目。

Lusutrombopag是繼艾曲波帕（eltrombopag）、羅米司亭（romiplostim）后獲批的第3個血小板生成素受體激動劑，艾曲波帕最早于2008年在美國獲批，已陸續獲批用于治療血小板減少癥、再生障礙性貧血和特發性血小板減少性紫癜，羅米司亭于2008年在澳大利亞獲批治療免疫性血小板減少性紫癜，隨后在美國、歐洲等地獲批。

鹽野義公司針對該適應證開展了兩項隨機、多中心，雙盲的Ⅲ期臨床研究（L-PLUS 1/L-PLUS 2），兩項研究已分別于2014年和2015年達到臨床主要終點。

3.3 奧格列汀

奧格列?。╫marigliptin，8）是一種小分子二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑，由默沙東公司開發，2015年9月28日，日本厚生勞動省全球率先批準奧格列汀每周口服2次治療2型糖尿病。

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2014年11月，默沙東向日本藥品和醫療器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）提交新藥上市申請，該申請基于一項在日本完成的Ⅲ期臨床研究（NCT01703221）結果，研究共召募414名2型糖尿病患者，奧格列汀用藥24周降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平明顯優于安慰劑，且不劣于默沙東已上市的DPP-4抑制劑捷諾維?（西格列?。?。

默沙東公司的西格列?。╯itagliptin）是首個獲批的DPP-4抑制劑，2006年在美國獲批，國內也已上市。隨后諾華公司的維達列?。╲ildagliptin）、百時美施貴寶公司的沙格列?。╯axagliptin）、日本武田公司的阿格列?。╝logliptin）、勃林格殷格翰公司的利格列?。╨inagliptin）、日本興和公司的安奈格列?。╝nagliptin）、日本田邊三菱公司的替格列?。╰eneligliptin）和日本武田公司的曲格列?。╰relagliptin）也相繼獲批上市。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和抑胃肽（GIP）是由消化道生成的激素，兩者負責食物攝入和控制血糖的功能，當攝入葡萄糖時，這些激素會引起胰島素釋放增加，隨后血糖降低，研究顯示這2種激素還有抑制胰高血糖素分泌和減緩胃排空的功能。然而GLP-1并不穩定，易被DPP-4降解，DPP-4抑制劑可以延長GLP-1和GIP的半衰期，從而控制2型糖尿病患者血糖水平［11］。

3.4 艾氟洛芬

艾氟洛芬（esflurbiprofen，9）即氟比洛芬（flurbiprofen）的S-異構體，是一種非甾體抗炎藥，通過抑制環氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性從而達到消炎鎮痛的目的。艾氟洛芬貼劑由日本大正制藥公司（Taisho Pharmaceutical）開發，2015年9月28日日本厚生勞動省全球率先批準艾氟洛芬貼劑，用于治療骨關節炎。

9

日本大正制藥公司針對骨關節炎開展了一項Ⅲ期臨床研究，共召募633名膝骨關節炎患者，視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）為評價指標，研究結果顯示，艾氟洛芬貼劑組VAS可降低40.9 mm，氟比洛芬貼劑對照組VAS降低30.6 mm，表明艾氟洛芬效果優于氟比洛芬。為期52周的Ⅲ期臨床拓展研究共201名已經接受艾氟洛芬治療的骨關節炎患者參加，臨床結果顯示80%的患者長期使用耐受性良好［12］。

［1］TESARO. TESARO announces U.S. FDA Approval of VARUBI（TM）（rolapitant） for nausea and vomiting associated with cancer chemotherapy ［EB/OL］. （2015-09-02）［2015-09-03］. http：//ir.tesarobio. com/releasedetail.cfm？ReleaseID=929869.

［2］Jordan K， Jahn F， Aapro M. Recent developments in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV）： a comprehensive review［J］. Ann Oncol， 2015， 26（6）： 1081-1090.

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［4］FDA. FDA approves new orphan drug to treat rare autosomal recessive disorder ［EB/OL］. （2015-09-04）［2015-09-05］. http：//www.fda.gov/ NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm457867.htm.

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［7］毛理納， 李秀麗. 藥理學［M］. 2版. 鄭州： 河南科學技術出版社，2012： 93-95.

［8］Taiho. Taiho Oncology， Inc. announces FDA approval of LONSURF?（trifluridine and tipiracil） for refractory metastatic colorectal cancer （mCRC）［EB/OL］. （2015-09-22） ［2015-09-23］. https：//www. taihooncology.com/us/newsroom/press-releases/Taiho-Oncology-Inc-Announces-FDA-Approval-of-LONSURF-for-Refractory-Metastatic-Colorectal-Cancer.

［9］王季午， 何南祥. 實用肝臟病手冊［M］. 杭州： 浙江科學技術出版社，1990： 408-409.

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［12］Taisho. Notice concerning announcement of results of phase 3 clinical trials of TT-063 anti-inflammatory analgesic patch formulation containing S-furbiprofen at the annual meeting of the Japanese clinical orthopaedic association［EB/OL］. （2015-07-21） ［2015-09-29］. http：// www.taisho.co.jp/en/company/release/2015/2015072101-e.html.

An Overview of New Drugs Approved in the US， EU and Japan in September 2015

SUN Yousong

In September 2015， US Food and Drug Administration （FDA）， European Commission， and Ministry of Health， Labour and Welfare（MHLW） of Japan had totally approved 46 new drugs， including new molecular entities， new active ingredients， new biologics and new line extensions（new indications and new formulations）. In this article， the results of clinical trials and development histories of those new molecular entities， new active ingredients and new biologics that reached their frst market worldwide were summarized and the key events in global new drug development were also introduced.

drug approval； clinical trial； new molecular entity； new biologics

R97

A

1001-5094（2015）09-0703-09