恩替卡韋、拉米夫定對慢性乙型肝炎患者肝細胞癌發生率影響的Meta分析

周輝蓉，戎曉祥，賈麗婷，楊可可，覃愉娟，朱華

(1桂林醫學院，廣西桂林541004;2廣州金域醫學檢驗中心;3南方醫科大學腫瘤研究所;4廣西民族大學)

據統計，全世界約1/3的人有乙型肝炎病毒 (HBV)暴露史，其中3.5億人進展為慢性乙型肝炎(CHB);1/4～2/5的CHB最終進展為肝衰竭、肝硬化，甚至肝細胞癌(HCC)［1］。HCC是公認的致死率極高的惡性腫瘤，其發生率位居我國惡性腫瘤的第二位［2］。CHB的治療目的是抑制或清除HBV，減輕肝臟炎癥和纖維化，延緩或阻止肝硬化、終末期肝病和HCC發生［3］?？共《局委熓荂HB治療的關鍵，能降低HCC發生率［4］。目前臨床使用的抗病毒藥主要有兩大類，即干擾素及核苷(酸)類似物(NAs)，但二者抑制HCC發生的效果目前研究結論不一。本研究匯總近年發表的相關文獻，對一線抗病毒藥物恩替卡韋(ETV)與第一代NAs拉米夫定(LAM)降低CHB患者HCC發生的風險進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 使用關鍵詞“entecavir”和“lamivudine”，在PubMed中對種屬為人、發表時間為2000年1月1日至2015年5月30日的英文文獻進行系統性檢索。入選文獻滿足如下標準:①確診的CHB成年患者(年齡≥16歲);②治療方案為口服ETV或LAM;③回顧性或前瞻性病例對照研究;④隨訪中發現的HCC有明確診斷標準且提供數據。所有入選文獻總病例數≥40例且中位隨訪時間≥2年。排除包含HIV或HCV共感染或肝移植的文獻。

1.2 文獻質量評估 根據流行病學觀察性研究強化報告(STROBE)的評估清單，選擇評分參數:隨機化原則、盲法、是否有對照組、前瞻性或回顧性研究、規定納入標準、規定干預措施、相似的基線特征、意向性治療分析、隨訪至失訪或死亡。每個參數計0分或1分，總計0～10分［5］。文獻評分＜5分為低質量文獻，≥5分為高質量文獻。由2名評審員獨立復習所有文獻的摘要，篩選出符合入選和排除標準的文獻。若評審員對入選文獻的意見存在分歧，則共同討論決定是否入選。數據提取及分析由研究人員獨立完成，互相核對。

1.3 數據收集 每篇文獻中提取的數據包括:作者、發表年限、樣本量;患者年齡、性別、ALT水平、HBeAg陽性比例;患者入選和排除標準;治療細節，如ETV/LAM使用時間、治療前后HBV-DNA水平及隨訪時間。如果文獻提供的結局數據不清楚，將聯系相關作者獲取更多的信息。本研究使用的主要結局變量為隨訪期間發生HCC。

1.4 分析方法 采用Stata12.0統計軟件。集中所有文獻中HCC發生率的數據，假定數據呈皮爾森分布，以隨訪期間每百位患者發生該事件的人數報道。通過每篇研究的樣本量對文獻進行權重分析。ETV與LAM治療的集中效應采用RR值及其95%CI表示。病例對照研究數據的異質性使用合并數據統計學I2評估。發表偏倚用漏斗圖及Begg檢驗觀察。若集中的數據存在明顯的異質性，將采用隨機效應模型對數據進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的基本資料 按檢索條件共檢索到751篇英文文獻，其中3篇最終進入本次研究，Begg檢驗及漏斗圖顯示無發表偏倚(P=0.602)。共計納入研究對象5 014例，其中采用ETV治療2 327例(ETV 組)、采用LAM 治療2 687 例(LAM 組)［6～8］。3篇文獻均為病例對照研究，其中1篇LAM組與ETV組數據分別在不同時間發表于不同雜志(同一課題組)［7，9］;1 篇質量評分為 7 分［6］，其余 2 篇均為 3分［7，8］。1篇文獻 ETV 組、LAM 組的基線特征差異無統計學意義［6］，另外 2 篇差異有統計學意義［7，8］。見表1。

表1 納入文獻的基本情況

2.2 HCC發生率 納入的3篇文獻存在輕度異質性(I2=50.5%，P=0.133)，因此選用隨機效應模型進行分析。兩種模型分析結果均顯示ETV組HCC發生率均低于LAM組(固定效應模型:RR=0.547，95%CI:0.450～0.666，P=0.000;隨機效應模型:RR=0.444，95%CI:0.210～0.937，P=0.033)。Lim等［6］研究中ETV組與LAM組的中位隨訪時間分別為3.1、8.7 年，HCC 發生率分別為7.6%(137/1 792)、13.1%(234/1 792)(RR=0.585，95%CI:0.479～0.715，P=0.000)。Papatheodoridis 等［7］研究中ETV組與LAM組的中位隨訪時間分別為3.3、4.7 年，HCC 發生率分別為 1.2%(4/321)、6.0%(49/818)(RR=0.208，95%CI:0.076～0.572，P=0.001)。Coffin等［8］研究中 ETV 組與 LAM 組的中位隨訪時間均為 3.2(1.9～4.6)年，HCC 發生率發生率分別為 0.5%(1/214)、6.5%(5/77)(RR=0.756，95%CI:0.090～6.376，P=0.007)。

3 討論

LAM為第一代NAs，其問世以來，CHB的抗病毒治療進入了新的階段。與傳統抗病毒藥相比，NAs類藥物突破了干擾素給藥途徑上的局限，減輕了抗病毒藥物引起的不良反應，尤其是對肝硬化患者而言，擺脫了干擾素治療容易進展為失代償性肝硬化，不治療炎癥反應又進一步進展的兩難境地。與LAM相比，ETV更以其高效抗病毒作用、低毒性及低耐藥率迅速成為一線抗病毒藥物。大量研究證實，抗病毒治療能減緩HBV導致的肝損傷，顯著降低HCC的發生風險［4］。但也有研究認為，抗病毒治療無法降低HCC發生風險或作用不確切［11］。Singal等［4］發表于2013年的Meta分析顯示，與未治療組相比，抗病毒治療組HCC發生率明顯降低。研究進一步發現，NAs治療對HCC發生風險的降低程度高于干擾素治療組(78%vs.34%)。Lim等［6］的病例對照研究發現，不論在整體上還是在亞組上ETV組CHB患者的病死率均顯著低于LAM組。本研究結果顯示，ETV治療對HCC發生的預防作用優于LAM。由于病毒負荷是引起肝硬化和HCC的主要因素，因此推測高效病毒抑制藥物較低效病毒抑制劑在降低患者遠期不良預后方面，包括HCC發生上可能更有優勢［12］。

受限于入選文獻的限制，本研究未進行亞組分析。Lim等［6］研究中CHB患者中肝硬化患者比例高達52.1%，隨訪期間HCC總發病率達10.3%;其余兩篇［7，8］肝硬化患者比例為20%～40%，其 HCC總發生率分別為4.6%及2.1%;說明已發生肝硬化的CHB患者其抗病毒治療的效果不及無肝硬化患者。由于Papatheodoridis等［7］納入的研究對象全部為HBeAg陰性患者，而此類患者病毒應答比HBeAg陽性患者差，病毒清除率低，以致需終身抗病毒治療，因此其HCC發生率也相對較高;提示病毒抑制效率低與HCC的發生密切相關。鑒于CHB的自然發展過程是一個HBV、肝細胞與宿主免疫系統相互作用的復雜的動態過程，因此應結合其他因素進行綜合分析。此外，本Meta分析納入文獻量較少，因此漏斗圖顯示的發表偏倚并不可靠;由于受到倫理學限制，沒有隨機對照研究。因此，本研究的結果有待于更大樣本量的隊列研究進一步驗證。

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