雷公藤臨床應用及不良反應的研究進展

·綜述·

雷公藤臨床應用及不良反應的研究進展

劉雪梅1，2，劉志宏1，張晶1，池婕1，楊麗娜1，宋洪濤1(1. 南京軍區福州總醫院藥學科，福建 福州 350025；2. 福建中醫藥大學藥學院，福建 福州 350108)

[摘要]雷公藤臨床用于腎病綜合征、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，療效顯著。雷公藤主要對肝、腎和血液系統等引起毒副作用，成為影響其推廣使用的主要障礙。對近年來有關雷公藤的臨床應用和不良反應的文獻報道進行綜述，以期為臨床應用提供借鑒。

[關鍵詞]雷公藤；臨床應用；毒副作用

[基金項目]國家自然科學基金(No.81073064)；福建省科技計劃重大項目(No.2012I1001)

[作者簡介]劉雪梅，碩士研究生. Tel：(0591)22859972；E-mail:496294479@qq.com

[通訊作者]宋洪濤，主任藥師，教授.研究方向：藥劑學與臨床藥學.Tel：(0591)22859459；E-mail:sohoto@vip.163.com

[中圖分類號]R932[文獻標志碼]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.02.004

[收稿日期]2013-11-25[修回日期]2014-09-09

Study progress on clinical application and side effects ofTripterygiumwilfordii

LIU Xuemei1，2，LIU Zhihong1，ZHANG Jing1，CHI Jie1，YANG Lina1，SONG Hongtao1(1.Department of Pharmacy，Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Region，Fuzhou 350025，China；2.School of Pharmacy，Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350108，China)

Abstract[]Tripterygium wilfordii has been widely used in clinic for the treatment of autoimmune diseases, such as nephrotic syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and the curative effect is significant. But it has toxic and side effects for liver, kidney, reproductive system, etc. The side effects of Tripterygium wilfordii are the main obstacles for the usage and promotion. The literature reports about the clinical application and side effect of Tripterygium wilfordii are reviewed in this paper, which provides reference for usage in clinic.

[Key words]Tripterygiumwilfordii; clinical applications; toxic and side effects

雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook F.)是衛矛科雷公藤屬植物，具有活血化瘀、清熱解毒、消腫散結、殺蟲止血等功效[1]。臨床上雷公藤用于腎病綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病，療效確切。但由于其有效成分也是毒性成分，不可避免地產生各種毒副作用，如肝毒性、腎毒性、血液系統毒性等，其毒副作用不容忽視。近年來國內外學者對雷公藤做了大量研究，現對雷公藤的臨床應用和不良反應文獻報道進行綜述。

1臨床應用

雷公藤的根、頸、葉均可作為藥用，主要藥用部位為其根[2]。近幾十年來為適應臨床需要，對其劑型進行深入研究，制備了包括湯劑、片劑、膠囊劑、注射劑、軟膏劑、透皮貼劑、顆粒劑在內的十余種劑型。臨床應用中發現，雷公藤制劑治療類風濕關節炎的機制與皮質激素類相似，但沒有激素類的副作用，耐受性好[3]，臨床應用前景廣闊。

1.1腎病綜合征雷公藤多苷片治療腎小球腎炎的總有效率為68.4%～72.5%[4]。主要有兩種治療方案，即單獨用藥和聯合用藥。常雪靜等[5]分析了82例腎病綜合征患者不同治療方法的治療效果，研究組予48 mg/d甲潑尼松，聯用60 mg/d雷公藤多苷；對照組單用甲潑尼松，劑量和用法同研究組。連續給藥8 d后減量，以減半量作為維持量，治療1.5～2年?；颊哂盟幒蟾黜椫笜司胁煌潭鹊幕謴?，研究組的治愈率大于對照組(92.7%>73.2%)，復發率小于對照組(9.74%<36.58%)，差異有統計學意義。劉玉平[6]使用小劑量激素和雷公藤多苷片聯合用藥治療IgA腎病蛋白尿患者，與單獨使用雷公藤多苷片進行療效比較，研究組口服180 mg/d雷公藤多苷片，聯用36 mg/d強的松，6個月后劑量減半，3個月后酌情減量并停藥；對照組口服雷公藤多苷片，治療方案同研究組。兩組比較，研究組療效大于對照組(97.2%>72.1%)，不良反應較少(研究組10例，對照組18例)。結果表明雷公藤聯合用藥減少了激素用量，在提高治愈率和降低毒副作用方面具有臨床意義。

1.2類風濕關節炎雷公藤多苷片治療類風濕關節炎(RA)的有效率為87.6%～95.3%[7]。該藥能顯著抑制自身免疫因子的釋放，從而可以改善RA的病變程度[8]。楊竹[9]將146例類風濕關節炎患者隨機分為研究組74例和對照組72例，研究組口服雷公藤片6片/d(按雷公藤甲素計約0.18 mg/d)，對照組口服甲氨蝶呤1.42 mg/d，其他試驗條件相同，療程3個月。結果兩組總有效率無顯著性差異，不良反應的發生率研究組顯著低于對照組(8.11%<20.83%)。馮林等[10]對雷公藤多苷片治療RA的療效進行研究，研究組22例口服雷公藤多苷片60 mg/d并用甲氨蝶呤1.42 mg/d，對照組20例單用甲氨蝶呤，用藥劑量同研究組，結果兩組患者各項指標均明顯改善，研究組有效率高于對照組，兩組不良反應的發生率無顯著差異。說明雷公藤無論是單獨使用還是聯合用藥治療該病都能改善患者的臨床癥狀，不良反應發生率未見增加。

1.3系統性紅斑狼瘡雷公藤片治療系統性紅斑狼瘡(SLE)的平均總有效率為94%[11]。唐寧等[12]對雷公藤制劑治療SLE的療效做了薈萃(Meta)分析，納入了1982-2012年符合要求的9篇文獻，雷公藤制劑組289例，對照組252例，雷公藤制劑組主要是單獨或聯合用藥，所用劑型與劑量為雷公藤片8～12片/d，雷公藤多苷30～90 mg/d，雷公藤流浸膏片2片/d。從Meta分析樹狀圖可以得出雷公藤制劑組的療效優于對照組，不良反應發生率未見報道。雷公藤治療該免疫系統疾病具有以下特點：輕、中度SLE可單獨使用雷公藤治療；雷公藤與激素聯合治療效果優于單獨治療，并且能夠減少激素和免疫抑制劑的用量和不良反應的發生率[13]。

1.4抗排異反應雷公藤制劑用于器官移植的排異反應，聯合用藥與單獨用藥均有報道。有學者研究雷公藤多苷片用于腎臟移植的排異反應，研究組121例，口服雷公藤多苷片，正常劑量60 mg/d(82人)，2倍劑量120 mg/d (39人)。對照組(非雷公藤多苷片組)102例。療程從器官移植前7～14 d到器官移植后5年。研究組與對照組免疫排異反應發生率分別為4.1%和24.5%，并且雙劑量組前3個月內都沒有發生排異反應。研究組和對照組延長存活時間超過5年的發生率分別為96.7%和80.4%[14]。由此可知，雷公藤用于器官移植療效確切，且在不發生嚴重不良反應的前提下可考慮增加劑量以增強療效。

目前，雷公藤用于抗腫瘤的臨床應用鮮有報道，大多集中在藥理作用、分子機制研究方面，處于非臨床研究階段，應用前景有待觀察。

2不良反應

不良反應主要為藥物性肝炎、腎功能不全、生殖系統損傷、內分泌系統和消化系統損害，其次是血液系統和皮膚黏膜損害。其中，消化系統不良反應的發生率最高；泌尿系統和生殖系統的損害最嚴重[15]。從雷公藤中分離的二萜類內酯醇-雷公藤甲素是雷公藤的主要有效成分之一，也是引起不良反應的主要成分[16]。另有研究表明，雷公藤所含的生物堿、二萜類、三萜類及苷類等均有一定毒性，按毒性大小排列為二萜類、生物堿類、三萜類及苷類[17]。二萜類化合物主要損傷心、肝、胃腸道及骨髓；生物堿類主要損害肝、腎和血液系統等；總苷的毒性試驗表明，其損傷程度比生物堿小得多[18]。雷公藤含有的多種成分都具有毒性，不良反應的發生是這些成分綜合作用的結果。

2.1消化系統毒性雷公藤所致消化系統不良反應最為常見，發生率為35.8%[19]，治療劑量范圍內即可發生，主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，少數出現腸炎，嚴重者可引發便血[20]等。張敬之[21]報道了58例患者口服雷公藤多苷片引起消化系統不良反應的病例，給藥劑量：30～60 mg/d，18歲以下的患者劑量酌減，療程均小于4周，經停藥處理后，均恢復正常。大劑量引起的消化道不良反應一般較嚴重，采取措施為停用雷公藤后及時導瀉，排除殘存物，給予相應的解毒治療[22]。

2.2肝毒性雷公藤制劑引起的肝毒性類似病毒性肝炎和無黃疸型肝炎，主要表現為感覺乏力，食欲減退，伴惡心感，尿液呈茶色，伴眼黃、皮膚發黃，肝臟腫大、有壓痛等癥狀[23]，嚴重者引起肝功能衰竭[24]。其癥狀的嚴重程度與用藥劑量、個體差異、時間等因素有關。梁偉坤等[25]匯總了1990-2010年國內文獻報道的雷公藤及其制劑相關的藥物性肝損害185例，結果顯示性別對肝損害的產生沒有影響；年齡多集中在1～16歲；劑量對肝損害的產生有影響，雷公藤片大劑量(60～90 mg/d)在8 d內產生肝損害，小劑量(10 mg/d)在12 d內產生肝損害，提示存在劑量的累加效應；用藥時間影響肝損害，最短時間為7 d，最長超過6個月，多數在1個月內發生，無致死病例。臨床口服雷公藤制劑的過程中要注意用藥的劑量和時間，嚴格觀察病情和肝功能各項指標，必要時加服保肝藥以減少肝損害的發生。

2.3腎毒性雷公藤是治療腎臟疾病的有效藥物，并且有效治療量與最小中毒量接近，會產生明顯的腎毒性，提示治療窗口窄。主要表現為迅速出現或逐漸發生少尿、水腫、血尿、蛋白尿、腰痛或伴腎區叩擊痛等，嚴重者可致急性腎功能不全，甚至造成急性腎功能衰竭而致死[26]。文獻報道雷公藤(包括雷公藤制劑如雷公藤片、雷公藤糖漿劑、雷公藤煎劑等)所致不良反應75例，其中腎毒性占10例，并且潛伏期短(2～3 d)，這10例患者大多是超劑量口服雷公藤所致，在治療窗范圍內較少發生[27]。陳利欣等[28]指出雷公藤全根煎劑以15 g為宜，每日不超過20 g；雷公藤多苷片常規用量60 mg/d，以30 mg/d為佳，最大量120 mg/d，分2次用藥，可避免雷公藤蓄積中毒。

2.4生殖系統毒性長期使用雷公藤會引起生殖系統毒性，生殖系統損害在雷公藤不良反應事件中最為嚴重，生殖系統是雷公藤制劑不良反應的常發系統。女性主要表現為月經減少、月經紊亂、閉經、卵巢早衰；男性主要表現為少精、死精、生育能力下降、性欲減退等。一般情況下停用藥物即可恢復正常。長期大劑量使用可導致女性不孕[29]。唐永[30]報道了雷公藤在皮膚科應用中的不良反應(163例臨床分析)，患者口服雷公藤多苷片60 mg/d，發現生殖系統不良反應的發生率為44.2%，97例女患者中39例用藥3～5周出現月經周期失調、月經量減少，9例閉經；66例男患者中24例服藥4～6周后，精液檢測出現異常。停藥半年后，93%的女性恢復正常，90%的男性生殖功能得到恢復，無致死病例。提示育齡男女要慎用雷公藤。臨床應用要周期性選方用藥。

2.5其他毒性

2.5.1血液及造血系統毒性雷公藤毒副作用主要表現為白細胞、紅細胞、血小板及全血細胞減少，偶見彌散性血管內凝血(DIC)和再生障礙性貧血，對骨髓有抑制作用[31]，其發生率報道不一。臨床有報道，口服雷公藤多苷片30～90 mg/d，連續服藥，產生再生障礙性貧血癥狀，超過正常劑量范圍用藥，嚴重者可致死，從死亡的病例分析中發現，系由長期口服該藥造成累積中毒所致[32，33]。雷公藤所致造血系統的不良反應大多是可逆的，為了減少該不良反應的發生，需在服藥同時定期檢查血象，一旦發現有明顯的白細胞計數降低等現象發生，應立即停藥并采用相應的骨髓造血促進劑治療，間斷給藥還能防止造血功能衰竭的情況發生。

2.5.2心血管毒性雷公藤所致心血管系統毒性，大多表現為胸悶、心律失常、心悸和心電圖異常，嚴重者可出現血壓急劇下降、心肌供血不足、心原性休克或心衰而危及生命[34]。靳麗萍等[35]報道了7例口服雷公藤及其制劑導致心血管系統不良反應，口服雷公藤片3片/d，癥狀較輕的患者及時停藥或予對癥治療即可恢復正常；口服大劑量藥物患者可出現中毒性心肌炎和心力衰竭。值得注意的是，雷公藤引起的心血管不良反應，早期因血壓、心率正常往往被患者忽視，隨著損害的加重，患者可迅速出現心率加快、血壓下降和心功能障礙。

2.5.3皮膚損害雷公藤制劑引起皮膚黏膜損害的發生率約在10%，主要表現為色素沉著、皮膚瘙癢、糜爛、潰瘍、蕁麻疹等[36]。潘貴光[37]報道患者口服雷公藤多苷片60 mg/d，1 d后即出現過敏反應。劉光燦[38]報道口服雷公藤片3片/d，20 d后面部出現色素沉著斑，癥狀是可逆的，停藥后可消失。出現過敏反應癥狀應立即停藥，病情嚴重者給予適當的抗過敏治療可恢復正常。

3雷公藤臨床應用中存在的主要問題及注意事項

3.1存在的問題雷公藤廣泛用于治療RA、腎病綜合征、SLE等自身免疫性疾病，療效確切，是對重大難治性疾病具有突出療效的少有中藥之一。但其毒性較大，不良反應高發，總不良反應發生率為58.1%，嚴重程度通常是患者不能耐受的[39]，從而嚴重影響了其臨床應用。雷公藤已上市制劑有雷公藤多苷片、雷公藤片和雷公藤雙層片等，臨床應用中發現不同廠家生產的制劑其療效和不良反應存在較大差異。原因在于，僅以單一指標含量測定或薄層色譜鑒別進行質量控制，不能全面反映其質量，無法確保制劑質量的穩定可控；制劑中化學成分種類和成分的不同是差異存在的根本原因。

3.2注意事項影響雷公藤制劑的療效和不良反應發生的因素包括：制劑的廠家、劑型、劑量、療程和人群等。在應用過程中綜合考慮這些因素的同時要對其進行減毒增效的處理。雷公藤減毒增效研究主要集中在藥物配伍、改變劑型及改變給藥方式等。研究發現中藥當歸、芍藥、茶多酚、黃芪、白術、茯苓、炒谷芽、炒麥芽、延胡索、田三七等可降低其毒副作用[40]，同時可考慮與有相同作用的西藥聯合用藥。雷公藤的劑型不同，毒性與療效也不同；劑量是影響雷公藤毒性與療效的重要因素，研究發現，小劑量、多次給藥較為安全[41]。但上述方法均未在本質上達到減毒增效的目的。

4展望

無論是雷公藤飲片還是雷公藤制劑在臨床上都有應用，療效顯著，但其毒副作用依然是臨床使用的大問題，究其原因是雷公藤藥效與毒效物質基礎至今尚未見系統研究。2012年4月，國家食品藥品監督管理局(SFDA)發布了雷公藤制劑引起的安全問題，提示要積極開展質量和工藝方面的研究，保障公眾用藥安全。把譜效關系[42]應用于雷公藤的研究即基于譜效關系，明確各指紋峰與藥效、毒效的關系，尋找雷公藤低毒高效部位群，從根本上達到減毒增效的目的。在此基礎上，采用指紋圖譜技術建立質量控制方法，以達到較全面控制其質量的目的。利用指紋圖譜，優化工業生產的提取純化工藝，在保證療效的前提下，摒棄提取純化過程中所使用的第二類溶劑，并建立穩定可控的提取純化工藝。

目前，隨著雷公藤的活性成分提取純化工藝、藥理作用機制、劑型、臨床應用等方面研究的深入，雷公藤的不良反應必將得到進一步改善，應用前景將更加廣闊。

【參考文獻】

[1]雷載權.中藥學[M].上海：上?？茖W技術出版社，1995：112-113.

[2]徐央麗. 雷公藤研究進展[J].現代中西醫結合雜志，2008，17(12)：1941-1942.

[3]于永敏. 雷公藤片聯合帕夫林治療類風濕性關節炎活動期的觀察[J].河南職工醫學院學報，2013，25(1)：16-18.

[4]Ge YC，Xie HL，Li SJ，etal. Treatment of diabetic nephropathy withTripterygiumwilfordiiHook F. extract: a prospective, randomized, controlled clinical trial[J].J Transl Med，2013，11(1)：134-142.

[5]常雪靜，夏宇歐. 不同方法治療腎病綜合征臨床療效分析[J].中外醫療，2013，(12)：58-60.

[6]劉玉平. 小劑量糖皮質激素與雷公藤多苷聯合治療IgA 腎病蛋白尿患者的療效觀察[J].臨床和實驗醫學雜志，2013，12(13)：1019-1021.

[7]Canter PH，Lee HS，Ernst E. A systematic review of randomised clinical trials ofTripterygiumwilfordiifor rheumatoid arthritis[J].Phytomedicine，2006，13(5)：371-377.

[8]Ji SM，Wang QW,Chen JS,etal. Clinical trial ofTripterygiumwilfordiiHook F. in human kidney transplantation in China[J].Transplant Proc，2006，38(5)：1274-1279.

[9]楊竹. 雷公藤片治療類風濕性關節炎74例[J].臨床和實驗醫學雜志，2013，12(9)：659-661.

[10]馮林，馬玲. 治療類風濕性關節炎療效及安全性觀察[J].傳統醫藥，2011，20(14)：76-77.

[11]張小蒙. 雷公藤的藥理作用和臨床應用研究進展[J].臨床合理用藥雜志，2012，5(7)：180.

[12]唐寧，周紅霞，周東蕊.中國雷公藤制劑治療系統性紅斑狼瘡療效的Meta分析[J].南京曉莊學院學報，2012，(3)：68-71.

[13]張秋萍，宋洪濤. 雷公藤制劑研究進展[J].中國藥師，2009，12(7)：881-883.

[14]張金梅. 雷公藤幾種療效的臨床分析[J].臨床藥學，2012，31(14)：34.

[15]柴智，周文靜，高麗，等. 雷公藤肝毒性及其作用機制的研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17(7)：243-246.

[16]薛璟, 賈曉斌, 譚曉斌, 等. 雷公藤化學成分及其毒性研究[J].中華中醫藥雜志，2010,，25(5)：730-731.

[17]孫新, 張素敏, 田春華, 等. 雷公藤及其安全性[J].中國新藥雜志，2001，10(7)：39-543.

[18]王玉玲，張立明，辛榮貞，等.雷公藤多苷治療兒童過敏性紫癜性腎炎56例臨床觀察[J].中國煤炭工業雜志，2007，2(10)：1611.

[19]姚驥如，孫瑩，羅順葵，等. 雷公藤多苷的臨床應用進展[J].中國新藥與臨床雜志，2010，38(3)：26-29.

[20]印成霞. 55例雷公藤多甙片/雷公藤多苷片致不良反應文獻分析[J].中國藥物警戒，2013，10(8)：478-482.

[21]張敬之. 雷公藤多苷聯合紅霉素治療急性滴型銀屑病臨床觀察[J].浙江中西醫結合雜志，2013，23(5)：373-374.

[22]莫惠平，潘秋榮，譚柳群. 雷公藤多苷的不良反應及防治措施[J].中國中西醫雜志，2003，23(5)：386-387.

[23]高麗，白赟，柴智，等. 雷公藤毒性反應研究進展[J].中國中醫藥信息雜志，2012，19(4)：107-110.

[24]柯坤字. 雷公藤多苷片引起肝損害一例報告[J].實用臨床醫學雜志社，2009，10(7)：40-42.

[25]梁偉坤，鄺俊建. 雷公藤及其制劑相關肝損害國內文獻分析[J].中國藥物應用與檢測，2010，8(3)：169-172.

[26]倪軍，魏升，俞東容，等. 雷公藤中毒合并橫紋肌溶解致急性腎衰竭1例[J].中國中西醫結合腎病雜志，2010，11(2)：163.

[27]潘艷琳，林麗芳，于靜. 雷公藤不良反應75例分析[J].海峽藥學，2011，23(8)：163.

[28]陳利欣，李晶. 雷公藤的腎毒性作用及其防治[J].山東醫藥，2009，49(37)：113-114.

[29]Chen X，Chen SL . A woman with premature ovarian failure induced byTripterygiumWilfordiiHook f. gives birth to a healthy child[J].Fertil Steril，2001，96(1)：e19-21.

[30]唐永，張霞，蘇蓓蓓. 雷公藤在皮膚科應用中的不良反應(附163例臨床分析)[J].臨床皮膚科雜志，1998，27(6)：377.

[31]李平，陳鋼，趙怡蕊，等. 雷公藤的不良反應[J].藥物不良反應雜志，2002，(4)：238-241.

[32]徐志，虞飛燕，范賢斌. 雷公藤多苷致再生障礙性貧血2例報道[J].浙江中西醫結合雜志，2005，15(11)：704-705.

[33]孫魯英，王耀獻. 雷公藤多苷致重度貧血一例[J].臨床內科雜志，2004，22(2)：85.

[34]鄒愛英，劉秀書. 雷公藤多苷片的不良反應及防治對策[J].天津藥學，2008， 20(1)：25-26.

[35]靳麗萍，韓寶利. 雷公藤致心動過緩7例的臨床辨析[J].心血管康復醫學雜志，2001，10(3)：267-268.

[36]運乃茹，甘井山. 雷公藤及其制劑臨床不良反應概述[J].天津藥學，2012，24(1)：18-19.

[37]潘貴光，高文平. 雷公藤多苷片致過敏反應1例[J].藥物不良反應與相互作用，2003，21(1)：52.

[38]劉光燦. 雷公藤片致面部色素沉著1例[J].菏澤醫專學報，2004，16(1)：19.

[39]馮群，欒永福，孫蓉. 基于功效和物質基礎的雷公藤毒性研究進展[J].中國藥物警戒，2013，10(2)：88-91.

[40]覃俏峰. 雷公藤的不良反應及中藥配伍減毒分析[J].中醫中藥，2011，18(10)：96-97.

[41]劉為萍，劉素香，唐慧珠，等. 雷公藤研究新進展[J].中草藥，2010，40(7)：192-195.

[42]鄧書鴻，聶磊. 中藥譜效關系的分析方法及數據處理技術研究進展[J].中藥材，2010，33(11)：1819-1823.

[本文編輯]李睿旻