內分泌科臨床藥師參與1例糖尿病合并高催乳素血癥患者的治療實踐

·藥物與臨床·

內分泌科臨床藥師參與1例糖尿病合并高催乳素血癥患者的治療實踐

王濤1, 鄧昂2(1. 徐州醫學院附屬醫院藥學部，江蘇 徐州 221006；2. 北京中日友好醫院藥學部，北京 100029)

[摘要]目的 探討內分泌科臨床藥師參與臨床藥物治療的工作模式。方法 臨床藥師通過參與1例糖尿病合并高催乳素血癥患者的治療，分析患者血糖控制不佳及高催乳素血癥的原因，提出治療方案。結果 長期服用抗精神病藥物可能是患者血糖控制不佳的原因之一。高催乳素血癥可能與患者長期服用抗精神病藥帕潘立酮緩釋片有關，建議患者轉診精神科，選用無升高催乳素作用的抗精神病藥物治療。結論臨床藥師積極參與臨床治療，能有效提高患者用藥的合理性和依從性。

[關鍵詞]臨床藥師；糖尿??；高催乳素血癥；抗精神病藥物

[作者簡介]王濤，主管藥師.E-mail:misswt2011@126.com

[通訊作者]鄧昂.E-mail:djgly@sina.com

[中圖分類號]R969[文獻標志碼]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.02.020

[收稿日期]2014-02-17[修回日期]2014-09-22

Clinical practice of an endocrinology clinical pharmacists participating in the treatment of a patient with diabetes and hyperprolactinemia

WANG Tao1, DENG Ang2(1. Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou 221006, China; 2. Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China)

Abstract[]ObjectiveTo explore the working pattern for endocrinology clinical pharmacists participating in clinical drug treatment.MethodsBy participating in the treatment for a patient with diabetes and hyperprolactinemia and analyzing the causes of poor glycemic control and hyperprolactinemia, clinical pharmacists proposed therapeutic regimen.ResultsThe long-term psychotropic medication may be one of the reasons why blood glucose of the patient was unsatisfactorily controlled. The patient with hyperprolactinemia may be associated with her longstanding use of paliperidone. The patient was recommended to consult a psychiatrist and switch to an alternative medication which does not cause hyperprolactinemia.ConclusionThe active participation of clinical pharmacists during clinical drug therapy could improve the medication rationality and compliance of patients with drugs.

[Key words]clinical pharmacist；diabetes; hyperprolactinemia；antipsychotic drug

有臨床研究報道稱[1]，抗精神病藥物可增加糖尿病發病率或使原有糖尿病癥狀惡化，美國食品藥品監督管理局(FDA)于2003年9月發布了關于非典型抗精神病藥可能引起糖尿病的警告。高催乳素血癥(HPRL)是由多種原因導致的垂體催乳素(PRL)分泌增加而引發的一種疾病。引起PRL升高的原因有生理性因素、病理性因素及藥物性因素，臨床常表現為溢乳、閉經或性欲低下等癥狀，多見于女性[2]。本文結合1例糖尿病合并高催乳素血癥患者，分析血糖控制不佳及PRL升高原因是否與抗精神病用藥有關，為醫生提供參考，也為?？婆R床藥師如何深入臨床開展工作提供思路。

1病例摘要

患者，女性，27歲，因“口渴、多飲、多尿、體重減輕3年，乏力7 d”入院?；颊哂?型糖尿病病史3年，此次因糖尿病酮癥入院，予重組人胰島素注射液10-8-8 U三餐前皮下注射。精蛋白鋅重組人胰島素注射液12 U睡前皮下注射，血糖控制穩定后降糖方案調整為格列美脲片2 mg,qd及二甲雙胍片500 mg,bid口服治療?；颊呒韧芯穹至寻Y病史11年，長期服用帕潘立酮緩釋片6 mg,qd治療?；颊咴V其服該藥后，月經周期不規律，月經量極少。住院過程中進行多項激素檢查，PRL水平為95.80 ng/ml。PRL節律檢查：PRL(6:00)71.51 ng/ml；PRL(6:15) 62.36 ng/ml；PRL(10:00) 43.70 ng/ml；PRL(10:15) 40.90 ng/ml，患者HPRL診斷明確。同時完善相關檢查，肝腎功能、甲狀腺功能正常；頭顱MRI、子宮附件及甲狀腺彩超無異常。

2治療分析及建議

2.1抗精神病藥物與糖尿病相關性分析及藥師建議患者糖尿病病史3年，長期服用抗精神病藥帕潘立酮緩釋片，該藥為非典型抗精神病藥物。流行病學調查研究顯示[3，4]，非典型抗精神病藥可增加高血糖風險。該患者因糖尿病酮癥入院，血糖控制不佳原因是否與長期服用非典型抗精神病藥物有關？筆者查閱了相關文獻，個案報道及回顧性藥物流行病學研究均表明，抗精神病藥物(包括傳統和非典型)與血糖升高或增加糖尿病風險有關，而一些前瞻性研究主要集中于研究非典型抗精神病藥物與糖尿病之間的關系，認為非典型抗精神病藥物增加糖尿病發病風險更大，其機制是增加體重，而不是對胰島素抵抗或胰島細胞功能的直接作用[5]。有文獻報道，氯氮平和奧氮平這類非典型抗精神病藥物最易引起體重增加，導致糖尿病發病風險最大[6]。鑒于非典型抗精神病藥物與糖尿病之間的關系，2003年美國FDA要求抗精神病藥品制造商修改藥品說明書，要求具有糖尿病高風險的精神病患者定期監測血糖[5]。

目前尚未見帕潘立酮與糖尿病相關的研究報道，而Lu等[7]報道了1例精神分裂癥患者服用利培酮后發生了糖尿病酮癥酸中毒并致死的案例。由于糖尿病本身發病機制復雜，患者此次糖尿病病情惡化，很難用單一原因解釋，除了精神病患者用藥依從性差之外，長期使用帕潘立酮緩釋片可能是導致其血糖控制不佳的原因之一。臨床上糖尿病合并使用抗精神病藥物的患者不在少數，針對這一類患者，臨床藥師重點關注的是努力提高患者用藥依從性，為患者制訂嚴格的血糖監測計劃，維持患者血糖穩定，避免糖尿病病情進一步惡化。首先，精神病患者用藥依從性較差，藥師加強了對患者及家屬有關糖尿病的相關知識教育，使其認識到用藥依從性對糖尿病控制的重要性。其次，藥師與醫生溝通并達成共識，重視抗精神病藥物對血糖的影響，為這類患者控制血糖制訂嚴格的管理流程。對已確診為糖尿病的患者，使用非典型抗精神病藥物治療時應定期監測血糖(每周至少3次)，及時發現血糖控制是否惡化，任何時候只要發現血糖顯著升高，或發現其他軀體性疾病，就應檢查尿中酮體；對存在糖尿病危險因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者，如使用非典型抗精神病藥物治療，應在用藥前和用藥后定期進行空腹血糖監測；對任何服用非典型抗精神病藥物的患者均應檢查是否存在如多飲、多食、多尿、乏力等癥狀。

2.2患者HPRL原因分析PRL水平升高的常見原因有生理性、病理性及藥物性因素。對患者行PRL節律檢查，PRL水平仍高于正常值，生理性因素引起的HPRL可排除。引起PRL升高的常見病理性因素有垂體腫瘤、原發性甲狀腺功能減退癥、腎衰竭等，該患者甲狀腺功能及頭顱MRI等相關檢查均無異常，可排除病理性因素引起的HPRL?？咕癫∷幬锸且餚RL水平升高最常見的藥物性因素，作用機制與阻斷垂體D2受體有關[8]。下丘腦多巴胺是PRL釋放的抑制因子，多巴胺作用于D2受體后，抑制PRL釋放。HPRL的發生取決于藥物對垂體多巴胺受體的阻斷程度，而PRL水平的升高程度則取決于藥物對多巴胺受體的親和力及脂溶性?？咕癫∷幬镄枰高^血-腦屏障才能產生抗精神病作用，而腦垂體位于血-腦屏障之外，抗精神病藥物容易到達。一些抗精神病藥物，如利培酮的脂溶性低，對垂體多巴胺的親和力遠高于大腦紋狀體，因此利培酮導致HPRL的概率(72%～100%)高于其他非典型抗精神病藥物(33%)[9，10]。帕潘立酮是利培酮的活性代謝產物9-羥基利培酮，一篇關于利培酮、帕潘立酮血藥濃度與PRL相關性的研究報道稱，PRL水平的增高與帕潘立酮的血藥濃度相關，而非利培酮[11]。隨后Melkersson等[12]也得出了同樣的結論，帕潘立酮血藥濃度對PRL水平的升高起決定性作用，主要原因在于利培酮與帕潘立酮的藥動學不同，利培酮血漿蛋白結合率(77.4%)低于帕潘立酮(90.0%)，而帕潘立酮的脂溶性低于利培酮，此外，帕潘立酮的半衰期(20 h)長于利培酮(2～4 h)[13]。

自2006年美國FDA批準帕潘立酮上市以來，由其引起PRL升高的報道很多。一項雙盲安慰劑對照試驗發現，服用帕潘立酮緩釋片(3 mg逐漸加量至15 mg,qd)6周后，女性患者PRL平均水平為130.1 ng/ml，男性患者為52.8 ng/ml，而安慰劑組女性患者PRL平均水平為20.8 ng/ml，男性患者為12.5 ng/ml[14]。另一項隨機臨床對照試驗薈萃研究報道，帕潘立酮治療的精神病患者中，有38.8%發生HPRL，女性患者PRL水平升高的平均值為(28.9±68.2) ng/ml，男性患者為(10.6±22.9) ng/ml[15]。本例患者服用帕潘立酮緩釋片6年，排除PRL升高的生理性、病理性因素，HPRL由帕潘立酮緩釋片引起的可能性最大。若患者停用帕潘立酮緩釋片，PRL水平降至正常，再次使用該藥引起PRL水平再次上升，則可明確HPRL由帕潘立酮引起。停藥會影響患者病情，弊大于利，故為患者制訂安全有效的治療方案更為重要。

2.3患者HPRL治療方案的選擇抗精神病藥物包括傳統和非典型抗精神病藥物，傳統的抗精神病藥物有吩噻嗪類、丁酰苯類、噻噸類，與D2受體有很高的親和力，可引起較為顯著的PRL水平升高。而一些非典型抗精神病藥如氯氮平、齊拉西酮、阿立哌唑等無升高PRL的不良反應[16]?；颊唛L期服用帕潘立酮緩釋片，PRL水平升高明顯，目前月經周期不規律，月經量極少，可能與HPRL所致不良反應有關。臨床醫生給予患者小劑量溴隱亭(1.25 mg，bid)治療。溴隱亭是目前國內外治療HPRL的首選藥物，作用機制是激活多巴胺受體，改善HPRL，但溴隱亭的作用機制與抗精神病藥物的作用機制相互拮抗，有加重精神病癥狀的可能[17]。郭金宏等[18]報道，溴隱亭對抗精神病藥物所致的HPRL的有效率為60%，但有20%的患者服用溴隱亭后精神癥狀加重。因此，多巴胺受體激動劑用于治療抗精神病藥物引起的HPRL尚存在爭議[19]。

阿立哌唑為多巴胺受體部分激動劑，多巴胺功能低下時，發揮激動劑作用，多巴胺活動過度時部分減少其傳遞，是其極少引起HPRL的基礎。Rocha等[20]報道了1例女性精神分裂癥患者服用帕潘立酮緩釋片后，PRL水平升高至228～289 ng/ml，加用阿立哌唑(15 mg，qd)1個月后，PRL水平降至47.1 ng/ml。因此，針對該患者HPRL治療方案的選擇，臨床藥師建議停用溴隱亭，患者先轉診精神科，如果不能停用帕潘立酮，可加用小劑量阿立哌唑治療，避免了多巴胺受體激動劑加重精神病癥狀的風險。臨床醫生未采納藥師建議，對患者進行隨訪，小劑量溴隱亭治療2周后，患者門診復查PRL水平為41.31 ng/ml，PRL水平下降不明顯，若加大溴隱亭劑量可能會影響患者精神病病情，藥師再次建議醫生停用溴隱亭，將患者轉入精神科調整抗精神病藥物，最終醫生采納了藥師意見。藥師隨訪患者，2個月前患者在精神科已調整抗精神病治療方案，維持帕潘立酮緩釋片治療的基礎上加用阿立哌唑5 mg，qd治療，1個月前PRL水平為25.09 ng/ml，較前下降，患者病情穩定。

3小結

通過內分泌科臨床藥師參與1例糖尿病合并HPRL患者的治療實踐，從藥學角度對疾病原因進行分析，查閱相關文獻資料，為患者制訂個體化監護計劃，并提出合理的治療方案，提高了患者的用藥安全性和依從性。內分泌科PRL水平增高患者較常見，針對此類患者，臨床藥師應如何開展工作，筆者提出以下幾點建議：首先，作為一名?？婆R床藥師，對引起PRL增高的常見藥物進行總結，任何能減少多巴胺以及直接刺激催乳素細胞的藥物均可使PRL升高[16, 21]。進一步歸納總結內分泌科常見藥物所致的藥源性疾病，如藥源性低鉀血癥、高鉀血癥、影響血糖調節的藥物等，并將結果反饋至臨床。其次，每日查房前，藥師對患者進行醫囑審核時，重點關注此類藥物，對長期使用這類藥物的患者做好記錄，在查房過程中，針對具體患者積極與臨床醫生交流，引起醫生的高度重視。最后，藥師篩選出需要重點監護的患者，與臨床醫生共同制訂治療計劃，藥師全程參與監護，密切關注患者病情變化，出院后定期隨訪患者。以上幾點建議希望能為內分泌科臨床藥師開展藥學服務時提供幫助，也希望為其他科室的臨床藥師開展工作時提供一點新思路。

【參考文獻】

[1]黎燕, 羅維肖. 非典型抗精神病藥與糖尿病關系的研究[J]. 臨床精神醫學雜志, 2002, 12(5):299-300.

[2]林琳, 瞿發林. 抗精神病藥所致高催乳素血癥的防治進展[J]. 實用藥物與臨床, 2010, 13(4):290-292.

[3]牟曉東, 張志. 抗精神病藥物治療與血糖調節紊亂[J]. 國外醫學精神病學分冊, 2004, 31(2):86-88.

[4]婁素琴, 楊廣聲, 錢東麗. 抗精神病藥物引起血糖升高135例[J]. 醫藥導報, 2006, 25(10):1009.

[5]Holt RI, Peveler RC. Association between antipsychotic drugs and diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2006, 8(2):125-135.

[6]Allison DB, Casey DE. Antipsychotic-induced weight gain: a review of the literature[J]. J Clin Psychiatr, 2001, 62 (Suppl 7): 22-31.

[7]Lu CH, Yan YH. Risperidone-associated newly diagnosed diabetes and fatal diabetes ketoacidosis in a young schizophrenic patient[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2009, 83(2):e66-67.

[8]Bostwick JR, Guthrie SK, Ellingrod VL. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia[J]. Pharmacotherapy, 2009, 29(1) :64-73.

[9]Kapur S, Langlois X, Vinken P,etal. The differential effects of atypical antipsychotics on prolactin elevation are explained by their differential blood-brain disposition: a pharmacological analysis in rats[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302(3):1129-1134.

[10]Staller J. The effect of long-term antipsychotic treatment on prolactin[J]. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2006, 16(3):317-326.

[11]Knegtering R, Baselmans P, Castelein S,etal. Predominant role of the 9-Hydroxy metabolite of risperidone in elevating blood prolactin levels[J]. Am J Psychiatr, 2005, 162(5):1010-1012.

[12]Melkersson KI. Prolactin elevation of the antipsychotic risperidone is predominantly related to its 9-hydroxy metabolite[J]. Hum Psychopharmacol, 2006, 21(8): 529-532.

[13]Citrome L. Paliperidone: quo vadis?[J]. Int J Clin Pract, 2007, 61(4):653-662.

[14]Meltzer HY, Bobo WV, Nuamah IF,etal. Efficacy and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 6-week, placebo-controlled studies[J]. J Clin Psychiatr, 2008, 69(5): 817-829.

[15]Einarson TR,Hemels ME,Nuamah I,etal.An analysis of potentially prolactin-related adverse events and abnormal prolactin values in randomized clinical trials with paliperidone palmitate[J].Ann Pharmacother,2012,46(10):1322-1330.

[16]Molitch ME. Drugs and prolactin[J]. Pituitary, 2008, 11(2): 209-218.

[17]Bankowski BJ, Zacur HA. Dopamine agonist therapy for hyperprolactinemia[J]. Clin Obstet Gynecol, 2003, 46 (2):349-362.

[18]郭金宏，曹長安. 溴隱亭治療抗精神病藥物致高泌乳素血癥的臨床研究[J]. 神經疾病與精神衛生, 2003, 3(3) : 244.

[19]Lee MS, Song HC, An H,etal. Effect of bromocriptine on antipsychotic drug-induced hyperprolactinemia: eight-week randomized, single-blind, placebo-controlled, multicenter study[J]. Psychiatr Clin Neurosci, 2010, 64(1):19-27.

[20]Rocha FL, Hara C, Ramos MG. Using aripiprazole to attenuate paliperidone-induced hyperprolactinemia[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatr, 2010, 34(6):1153-1154.

[21]魏桂林, 徐小薇, 李大魁. 藥物與高催乳素血癥[J]. 藥物不良反應雜志, 2000, 2(2):73-75. 羅維肖. 非典型抗精神病藥與糖尿病關系的研究[J]. 臨床精神醫學雜志, 2002, 12(5):299-300.

[2]林琳, 瞿發林. 抗精神病藥所致高催乳素血癥的防治進展[J]. 實用藥物與臨床, 2010, 13(4):290-292.

[3]牟曉東, 張志. 抗精神病藥物治療與血糖調節紊亂[J]. 國外醫學精神病學分冊, 2004, 31(2):86-88.

[4]婁素琴, 楊廣聲, 錢東麗. 抗精神病藥物引起血糖升高135例[J]. 醫藥導報, 2006, 25(10):1009.

[5]Holt RI, Peveler RC. Association between antipsychotic drugs and diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2006, 8(2):125-135.

[6]Allison DB, Casey DE. Antipsychotic-induced weight gain: a review of the literature[J]. J Clin Psychiatr, 2001, 62 (Suppl 7): 22-31.

[7]Lu CH, Yan YH. Risperidone-associated newly diagnosed diabetes and fatal diabetes ketoacidosis in a young schizophrenic patient[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2009, 83(2):e66-67.

[8]Bostwick JR, Guthrie SK, Ellingrod VL. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia[J]. Pharmacotherapy, 2009, 29(1) :64-73.

[9]Kapur S, Langlois X, Vinken P,etal. The differential effects of atypical antipsychotics on prolactin elevation are explained by their differential blood-brain disposition: a pharmacological analysis in rats[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302(3):1129-1134.

[10]Staller J. The effect of long-term antipsychotic treatment on prolactin[J]. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2006, 16(3):317-326.

[11]Knegtering R, Baselmans P, Castelein S,etal. Predominant role of the 9-Hydroxy metabolite of risperidone in elevating blood prolactin levels[J]. Am J Psychiatr, 2005, 162(5):1010-1012.

[12]Melkersson KI. Prolactin elevation of the antipsychotic risperidone is predominantly related to its 9-hydroxy metabolite[J]. Hum Psychopharmacol, 2006, 21(8): 529-532.

[13]Citrome L. Paliperidone: quo vadis?[J]. Int J Clin Pract, 2007, 61(4):653-662.

[14]Meltzer HY, Bobo WV, Nuamah IF,etal. Efficacy and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 6-week, placebo-controlled studies[J]. J Clin Psychiatr, 2008, 69(5): 817-829.

[15]Einarson TR,Hemels ME,Nuamah I,etal.An analysis of potentially prolactin-related adverse events and abnormal prolactin values in randomized clinical trials with paliperidone palmitate[J].Ann Pharmacother,2012,46(10):1322-1330.

[16]Molitch ME. Drugs and prolactin[J]. Pituitary, 2008, 11(2): 209-218.

[17]Bankowski BJ, Zacur HA. Dopamine agonist therapy for hyperprolactinemia[J]. Clin Obstet Gynecol, 2003, 46 (2):349-362.

[18]郭金宏，曹長安. 溴隱亭治療抗精神病藥物致高泌乳素血癥的臨床研究[J]. 神經疾病與精神衛生, 2003, 3(3) : 244.

[19]Lee MS, Song HC, An H,etal. Effect of bromocriptine on antipsychotic drug-induced hyperprolactinemia: eight-week randomized, single-blind, placebo-controlled, multicenter study[J]. Psychiatr Clin Neurosci, 2010, 64(1):19-27.

[20]Rocha FL, Hara C, Ramos MG. Using aripiprazole to attenuate paliperidone-induced hyperprolactinemia[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatr, 2010, 34(6):1153-1154.

[21]魏桂林, 徐小薇, 李大魁. 藥物與高催乳素血癥[J]. 藥物不良反應雜志, 2000, 2(2):73-75.

[本文編輯]李睿旻