心力衰竭防治領域的進展與思考

劉 玥 馬曉昌 陳可冀

心力衰竭不僅是所有心臟病患者自然病程的歸宿，且已成為影響人類壽命的重大的全球性公共健康問題?，F已證實并被共識，個體壽命與及時預防和治療中老年慢性疾病有著極其重要的聯系［1］。2014 年8 月和12 月分別最新發布的中國與美國心血管病報告統計數據顯示，目前中國約有450 萬心力衰竭患者，而在美國為570 萬，且預計到2030 年，這個數字將會高達800 萬［2，3］。隨著人口老齡化的不斷進展，心力衰竭發生人數還在逐年上升。在發達國家和65歲及以上的住院患者中，心力衰竭也是最常見的臨床診斷。盡管近年來治療領域已經取得了一些進展，但是心力衰竭的預后比大多數癌癥都要差，因此不斷尋求新的治療心力衰竭的藥物與方法成為全球心血管病專家關注的焦點與熱點。

國際著名心臟病學專家Braunwald 教授應邀于2014 年4 月24 日在英國倫敦舉行的主題為《At the Limits:Cardiology，Diabetes，Nephrology 2014》的學術研討會上，以《The war against heart failure:the Lancet lecture》為題發表了主題學術演講，深獲好評。2014 年11 月《Lancet》全文發表了上述演講內容［4］，《Nat Rev Cardiol》也發表了題為《10 Years of progress in HF research—what have we learned?》的述評［5］。本文主要結合以上兩篇文章對近年來心力衰竭研究的新進展做些介紹及提出相關思考。

一、心力衰竭研究進展

1.器械治療:(1)植入型心室再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT):過去20 年里，心血管介入治療領域最為巨大的進展之一就是心臟再同步化治療(CRT)被應用于射血分數減少心力衰竭(HFrEF)患者的治療。大量臨床研究表明，接受CRT治療能明顯改善NYHA(紐約心功能分級)Ⅲ～Ⅳ級HFrEF 患者預后，能夠改善頑固性心力衰竭患者的癥狀、提高運動耐量、引起左心室重構逆轉，從而降低心力衰竭再入院率及心血管死亡?，F行心力衰竭治療指南推薦所有QRS 延長(＞150ms)的HFrEF 患者均接受CRT 治療。(2)左心室輔助裝置(left ventricular assistance devices ，LVADs):人工心臟技術的出現能對衰竭心臟的泵血功能進行有效的補償，目前已成為治療終末期心力衰竭的重要手段之一。但隨著終末期心力衰竭患者的不斷增多、供體的有限，作為輔助型人工心臟中最常見一種的LVADs，正成為這些患者的一項治療選擇。LVADs 作為一種替代治療，現在已經越來越多地用于重度心力衰竭患者，在部分選定的患者中，LVADs 不但可使心肌功能恢復，并且可移除這個裝置。對于那些不適合心臟移植的患者選擇外科植入LVADs 未來可能會成為普遍選擇。但值得注意的是，其高昂的醫療費用及出血、栓塞和感染等嚴重并發癥目前仍限制了LVADs 的廣泛使用。

2.藥物治療:相對于器械治療，心力衰竭的藥物治療發展較慢，既往一直采用β 受體阻滯劑和腎素-血管緊張素系統(RAS)阻斷劑為核心的神經激素抑制療法。近年來，僅醛固酮受體拮抗劑地位有所提升。備受矚目的PARADIGM -HF 試驗于2014 年8 月30 日在2014 年歐洲心臟病協會年會(ESC)上公布，該研究中的藥物為復方制劑LCZ696［血管緊張素受體拮抗劑(ARB)聯合腦啡肽酶抑制劑］，研究結果表明，和傳統的血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類藥物依那普利相比，使用LCZ696 的慢性心力衰竭患者因心力衰竭而住院的次數減少且其因心血管病死率也有明顯下降，具有優越的臨床療效和相對的安全性，LCZ696 有望替代ACEI 成為射血分數降低心力衰竭(HFrEF)患者的標準治療用藥。

心力衰竭的發生亦與心肌細胞內鈣循環的異常有著非常密切的關系。研究者正在努力通過增加肌球蛋白對Ca2+的敏感度來治療心力衰竭。在此領域目前正在研發的新型藥物名為omecamtiv mecarbil，是一種心肌肌球蛋白激動劑，在英國進行的一項隨機雙盲臨床研究顯示其能特異性增加心肌收縮力、延長心肌收縮時間，增加心臟搏出量和心排出量。進一步的臨床試驗正在進行中。

3.基因治療(gene therapy):隨著分子生物學、轉基因技術及載體技術的不斷發展，基因治療已逐漸成為治療心力衰竭新的突破點。SERCA2a 是肌質網Ca2+-ATP 酶的一個亞型(2a)，SERCA2a 活性下降是心臟收縮不良、心肌細胞擴大導致心力衰竭的主要原因之一。因此通過轉基因上調SERCA2a 受體數量或提高其活性成為治療慢性心力衰竭的一項策略，SERCA2a 基因轉導治療的1 期臨床研究顯示出其具有良好的安全性，以CUPID 命名的2 期臨床研究納入39 名心力衰竭患者，接受冠脈內注射SERCA2a1型腺相關病毒或安慰劑，結果表明基因轉染或能改善相關終點并能減少心血管事件，且隨訪3 年該轉基因的表達及臨床改善得以持續，并表現出較好的安全性及耐受性，目前在10 個國家進行的納入200 名心力衰竭患者的CUPID 2b 研究也接近完成。

4.微小RNAs:微小RNAs(miRNAs)是在真核生物中發現的一類內源性的具有調控功能的非編碼RNA，已發現多種miRNAs 與心力衰竭的發生密切相關。這些異常表達的miRNAs 活動可以被一種新型藥物阻斷，即miRNAs 拮抗劑，部分藥物已在心力衰竭動物模型被證實可以改善心臟功能。有研究發現并確定了miR -25 的小片段RNA 能夠阻斷SERCA2a 基因，而注入能夠抑制miR -25 表達的小分子可顯著終止小鼠心力衰竭進展，還能提高小鼠的心臟功能和生存時間。同時發現miR4235p，miRNAs -34、miRNAs-192 及miRNAs -194 等有望成為心力衰竭有意義的生物學標志物。

5.干細胞治療(stem cell therapy):干細胞能夠被用來對抗由端粒降解導致的心臟細胞衰老過程。端粒是位于染色體末端的“帽子”結構，可以促進細胞復制，當端粒破裂時，就會產生衰老和疾病。通過基因修飾方法，增加活體干細胞的端粒長度和活性，能夠增加心臟干細胞增殖，這些都是對抗心力衰竭的有效手段。在Rostock Ⅰ期臨床試驗中，32 例心肌梗死后伴有缺血性心力衰竭患者，血運重建時于心肌內注射CD133+骨髓源性單核細胞，隨訪6 個月治療組左心室射血分數提高5.8%，5 年隨訪內無不良心血管事件發生［6］。一項雙盲研究對再灌注心肌梗死患者經靜脈注射異體間充質干細胞，隨訪6 個月發現間充質干細胞組左心室射血分數提高更明顯(7.3% vs 3.4%)［7］。多項干細胞治療心力衰竭的臨床試驗正在進行中，自體骨髓單核細胞或自體骨髓間充質干細胞(可以做成冷凍的現成產品)為臨床前和早期心力衰竭臨床試驗帶來了一線希望［8］。

Braunwald 教授指出，戰勝心力衰竭首要的是預防心力衰竭，積極預防心臟疾病的進展。近年來在缺血性心臟疾病的一級和二級預防、積極治療高血壓和心力衰竭前期方面，已經取得了一些進展。然而，心力衰竭的預防還需要個人、機構、組織、政府的配合，還需要大型的教育項目以及個人生活方式的改變。其次需要改善心力衰竭的治療，為了達到最佳結果，以上新方法的聯合應用有可能是必要的，并提出了心力衰竭個體化治療的重要性。

二、思考與展望

心力衰竭的治療近年來取得了長足的進步，隨著新藥、新器械及正在發展的干細胞和基因治療的出現，為未來戰勝心力衰竭帶來了一線希望，射血分數降低的心力衰竭患者的預后正在改善，個體壽命得到延長。但是，急性心力衰竭和射血分數保留的心力衰竭治療依舊未取得突破。未來，將基于基因組信息、蛋白質組學以及代謝組學等多學科創新研究成果綜合考慮制定診療方案的個體化心力衰竭治療必將成為研究焦點，如2014 年發表在《JACC》上的一項臨床研究顯示，一種由腸道菌群產生的代謝物在心力衰竭患者中空腹血漿水平明顯高于無心力衰竭的受試者，同時發現，由腸道菌群分解食物中的肉毒堿和其他營養物質產生代謝物——三甲胺 - N - 氧化物(TMAO)，隨其基線濃度的升高，心力衰竭患者的5年病死率明顯升高，此研究首次揭示了TMAO 水平升高與心力衰竭患者的不良預后的聯系［9］。另一方面，容量負荷過重是心力衰竭患者反復住院的主要原因，鈉潴留是其核心的病理生理環節。血液超濾是治療液體潴留的“金標準”，現有證據表明血液超濾治療能改善心力衰竭轉歸，降低再住院率［10］。

中醫藥對治療心力衰竭積累了豐富的經驗，根據傳統中醫辨證論治原則應用某些中醫方藥與西藥聯用有協同增效、減輕不良反應等作用，具有較好的臨床療效。近30 年來，國內外研究者采用現代科學方法研究能夠改善心功能的中藥方劑，探索闡明其具體藥理機制，取得了一定進展［11～13］。中藥現代化的一條必由之路就是采用現代科學方法評價其療效，讓中醫和西醫、中國人和外國人都能認可和信服。這樣做不是苛求，而是科學［14］。目前應用現代科學研究方法評價中西醫結合防治心力衰竭的臨床有效性及安全性成為研究熱點，在臨床研究及基礎研究領域都出現了一些高質量的研究成果，有些中藥研究結果已被寫入2014 年中華醫學會心血管病專業委員會發布的《中國心力衰竭診斷與治療指南2014》之中，明確心力衰竭中醫證候特征是進一步規范中醫診療，開展循證研究及臨床推廣應用的前提條件［15，16］。目前心力衰竭中醫證候特征初步研究已經取得共識，2014年制定的《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》將心力衰竭中醫證型概括為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀3 種基本證型，均可兼見痰、飲等，對指導心力衰竭臨床治療起到一定作用［17］。作為中國獨有的醫學體系，相信未來隨著中西醫結合心力衰竭研究成果的不斷涌現及其在臨床的廣泛應用，必將為具有中國特色的心力衰竭防治體系的形成、降低心腦血管疾病的發生率、病死率及延長人類壽命做出貢獻。

1 陳可冀. 人類壽命與慢性病中醫藥防治策略思考［J］. 中國中西醫結合雜志，2014，34(8):901 -902

2 衛生部心血管病防治研究中心.中國心血管病報告2013［M］. 北京:中國大百科全書出版社，2014

3 Mozaffarian D，Benjamin EJ，Go AS，et al. Heart disease and stroke statistics—2015 update:A report from the American Heart Association［J］. Circulation，2015，131:e2 -e294

4 Braunwald E. The war against heart failure:the Lancet lecture［J］.Lancet，2015，385(9970):812 -824

5 Krum H. Heart failure:10 Years of progress in HF research - what have we learned?［J］.Nat Rev Cardiol，2014，11(11):631 -633

6 Stamm C，Kleine HD，Choi YH，et al. Intramyocardial delivery of CD133 + bone marrow cells and coronary artery bypass grafting for chronic ischemic heart disease:safety and efficacy studies［J］. J Thorac Cardiovasc Surg，2007，133:717 -725

7 Hare JM，Traverse JH，Henry TD，et al. A randomized，double -blind，placebo-controlled，dose -escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells (prochymal)after acute myocardial infarction［J］. J Am Coll Cardiol，2009，54:2277 -2286

8 尤宏釗，張健. 干細胞治療心肌梗死和缺血性心力衰竭的臨床應用進展［J］. 中國循環雜志，2014，29(6):476 -478

9 Tang WHW，Wang Z，Fan Y，et al. Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe -generated metabolite trimethylamine -N -oxide in patients with heart failure:refining the gut hypothesis［J］. J Am Coll Cardiol，2014，64:1908 -1914

10 馮新慶. 超濾在心力衰竭治療中的價值和展望［J］. 心血管病學進展，2014，35(1):5 -8

11 陳可冀，董泉珍. 傳統醫藥治療心力衰竭的研究評述［J］. 天津中醫，1985，2(5):31 -36

12 陳可冀，付長庚.黃芪在心血管疾病中的臨床應用［J］. 中國循證心血管醫學雜志，2014，6(5):509 -511

13 董妍，馬曉昌，高鑄燁. 中醫藥干預利尿劑抵抗心力衰竭病人的系統評價［J］. 中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12(2):155 -157

14 黃峻. 慢性心力衰竭的現狀和中藥治療前景［J］. 中西醫結合心腦血管病雜志，2015，13(1):1 -2

15 Li X，Zhang J，Huang J，et al. A multicenter，randomized，doubleblind，parallel-group，placebo-controlled study of the effects of qili qiangxin capsules in patients with chronic heart failure［J］. J Am Coll Cardiol，2013，62(12):1065 -1072

16 Guo N，Yang D，Wang X，et al. Metabonomic study of chronic heart failure and effects of Chinese herbal decoction in rats［J］. J Chromatogr A，2014，1362:89 -101

17 中國中西醫結合學會心血管疾病專業委員會. 慢性心力衰竭中醫診療專家共識［J］. 中醫雜志，2014，55(14):1258 -1260