潰瘍性直腸炎治療的最新進展

王明珠 譚詩云

潰瘍性直腸炎(UP)主要指在潰瘍性結腸炎中，炎癥僅局限于直腸部位的一類疾?。?］。雖然其病因和發病機制尚不清楚，一般認為與潰瘍性結腸炎(UC)一樣，是由遺傳易感個體對自身正常腸道菌群的異常免疫反應所引起，而黏膜通透性增加、屏障功能降低亦為重要發病因素［2］?，F在UP 不僅在歐美國家為多發病，在亞洲國家的發生率也逐年上升;我國居民的發病年齡高峰在30 ～39 歲，發生率有增加趨勢［3］。長期的流行病學研究表明，10 年內，多達一半的UP 患者表現出向近端結腸發展甚至有些進展為廣泛性結腸炎［4］。由于尚缺乏特異性措施治療本病，并發癥亦較嚴重，世界衛生組織把它定為現代難治病。本文旨在利用現有的研究來對UP 的治療做一綜述，以期為目前臨床實踐提供參考。鑒于專門針對潰瘍性直腸炎治療的文獻較少，研究通常同時包括直腸炎及遠端結腸炎。

一、潰瘍性直腸炎活動期

1.藥物劑型:經直腸給藥局部應用美沙拉嗪是治療活動性直腸炎的一線選擇［5］。首先，由于這種方式可直接作用于炎癥部位，與黏膜有足夠的接觸時間故可達到有效的藥物濃度。此外，局部給藥與血清藥物濃度無關，故不良反應較罕見。藥物的劑型可分為栓劑，灌腸劑和泡沫劑，據報道，栓劑似乎比灌腸劑更合適直腸炎的治療，盡管灌腸劑可以到達脾曲，其最大的傳播長度可達距肛緣11 ～40cm［6］。而泡沫狀美沙拉秦在治療左半結腸炎、直腸炎方面療效無明顯區別［7］。

2.5 -氨基水楊酸:Marshall 等［8］在1995 年對11項(778 例患者)含活動性直腸炎或者遠端結腸炎治療療效的研究進行薈萃分析，結果表明局部使用5 -ASA 其臨床緩解率明顯高于安慰劑組(31% ～80%vs 7% ～11%)。Watanabe 等［9］做了一項隨機雙盲對照試驗，該研究將UP 患者隨機分為試驗組和對照組，分別給于1g 美沙拉嗪栓劑和安慰劑，結果顯示，試驗組的內鏡下緩解率要遠高于對照組(83.8% vs 36.1% )，且用美沙拉嗪栓劑治療3 天后出血率較安慰劑組明顯下降。Marteau 等［10］報道，相同劑量的美沙拉嗪栓劑每天1 次(1 克/次)與每天兩次(500毫克/次)或每天3 次療效相同，且前者有更好的耐受性。多個研究均亦證實了誘導活動性遠端疾病緩解，其局部給于美沙拉嗪栓劑的最佳劑量為1g/d，更高劑量并沒有進一步的影響，且增加了與此劑量相關的藥物毒性不良反應［9，11］。關于美沙拉嗪栓劑治療UP的報道已較多，值得注意的是，Pontes 等［12］做了一項隨機雙盲試驗，首次報道了新藥德沙拉秦鈉治療UC其癥狀緩解率要高于美沙拉嗪(46.2% vs 12.5%)，尚未見該新藥在UP 治療中的報道。Safdi 等［13］報道美沙拉嗪栓劑及口服制劑聯合用藥對于距肛緣不超過50cm 的遠端結腸炎，其癥狀緩解率及疾病活動指數改變量比單獨使用任何一種劑型都較顯著。目前，尚未見專門的研究來評價美沙拉嗪栓劑及口服制劑聯合用藥治療直腸炎的療效。

3.糖皮質激素:糖皮質激素保留灌腸法可有效誘導潰瘍性直腸炎緩解［14］。Mulder 等［15］報道美沙拉嗪栓劑聯合糖皮質激素灌腸劑治療UP 可能是有益的，該研究指出二丙酸倍氯米松灌腸劑(3mg)與美沙拉嗪栓劑(2g)聯合使用，其臨床療效、內鏡下和組織學改善情況比單獨使用兩者中任何一種都更顯著。與灌腸劑相比，糖皮質激素口服制劑具有代謝迅速及全身生物利用度低等特點，且較全身靜脈滴注糖皮質激素伏作用少。Danese 等［16］報道一種新藥布奈地德-MMX 口服劑對于輕中度活動性UC 患者不僅療效好，且安全性高，并建議用于5 -ASA 治療失敗患者行靜脈滴注糖皮質激素前。對于口服糖皮質激素治療亦失敗的患者，可靜脈滴注糖皮質激素強化治療，90%的患者可得到緩解。一般靜脈滴注的藥物劑量為強的松龍60mg/d 或氫化可的松100 毫克/次，每天4 次，最多使用7 ～10 天［17］。雖然靜脈滴注糖皮質激素已被廣泛應用在UC 的治療，但在過去的60 年中，并未見它們在直腸炎中應用的相關報道。

4.重新評估:對氨基水楊酸制劑及激素治療效果不佳的患者，在行下一步治療前必須研究其治療失敗的原因。首先，應排除疾病是否向近端延伸以及是否存在二重感染，如難辨梭狀芽孢桿菌和巨細胞病毒(CMV)。另外，需要排除其他方面的疾病，如腸易激綜合征、克羅恩病、黏膜脫垂或癌癥。最后，由一些少見的原因如皰疹、淋病或梅毒引起的深在性囊性直腸炎或性傳播感染也應考慮在內。

二、難治性或者激素依賴型直腸炎

真正的難治性直腸炎治療起來是極具挑戰性的?？晒┻x擇的藥物主要包括巰嘌呤類藥物和抗腫瘤壞死因子。挽救治療包括口服或靜脈注射環孢素及口服或直腸給于他克莫司［18］。van Dieren 等［19］報道，局部應用英夫利昔單抗對靜脈注射誘導無反應的難治性直腸炎患者亦是有效的。如果不是急性發作，患者可能會受益于這些替代療法，但其療效是基于小樣本非盲試驗研究。

1.巰嘌呤類藥物:目前，沒有前瞻性的試驗評價巰嘌呤類藥物對潰瘍性結直腸炎患者的影響。然而，最近Park 等［20］做了一項回顧性研究，該研究對激素依賴型UC 患者服用硫唑嘌呤治療進行了為期3 年的隨訪，根據患者服用硫唑嘌呤的時間分為耐受組(＞6 個月)和不耐受組(＜6 個月)，結果表明，耐受組較不耐受患者有更高的治療成功率(71. 2% vs 25%)，且差異有統計學意義(P = 0. 000)。此外，Panaccione 等對激素治療效果不佳的中至重度潰結患者進行了一項隨機對照試驗，研究表明硫唑嘌呤和英夫利昔單抗聯合治療有效率(39.7%)比單獨使用兩者中任何一種都都高(單用英夫利昔單抗有效率22.1%，單用硫唑嘌呤有效率23.7%)，且差異具有統計學意義。近日，Chande 等評價了甲氨蝶呤在治療潰瘍性結直腸炎中的療效，但研究表明其在誘導UC 緩解中并沒有表現出比安慰劑更大的優勢。亦有研究表明，雖然硫唑嘌呤等免疫抑制劑可降低潰瘍性結直腸炎的復發率，但仍有50% ～80%的患者需要繼續接受手術治療。

2.抗腫瘤壞死因子:Bouguen 等對英夫利昔單抗治療難治性直腸炎療效的的研究做了一項回顧性隊列分析，研究表明英夫利昔單抗可誘導69%的患者做出臨床反應以及使大約30%的患者緩解。Adibi等報道英夫利昔單抗可以減少遠端結腸炎向近端擴展。Iizuka 等報道了一個個案，有關英夫利昔單抗對行全結直腸切除回腸儲袋肛管吻合術(IPAA)后并發難治性儲袋炎療效的研究，該報告暗示了英夫利昔單抗不僅可以明顯改善難治性儲袋炎患者的臨床癥狀，而且減少了抗生素的使用。近日，Takako 等亦報道了一例英夫利昔單抗成功治療潰瘍性直腸炎并發直腸陰道瘺的臨床研究。值得注意的是，UP 的患者大多數是已排除了抗腫瘤壞死因子影響的前瞻性隨機對照試驗。因此，就目前對英夫利昔單抗的研究而言，已具有許多關于抗腫瘤壞死因子治療潰瘍性直腸炎的有效證據。

3.挽救治療:對靜脈注射糖皮質激素無效的患者，可給于環孢霉素A 2 ～4mg/(kg·d)靜脈滴注，大部分患者可取得緩解;然而，由于不良反應較大，它的使用是有限的［19］。兩個試點研究評估了患者局部使用他克莫司軟膏栓劑或灌腸劑在UP 和遠端結腸炎中的療效，結果表明局部使用他克莫司治療4 ～8 周后2/3 的患者有臨床癥狀改善。Schmidt 等對130 例UC 患者進行了一個回顧性分析中，其中包括18 例直腸炎患者，結果表明口服他克莫司對激素治療不佳的直腸炎患者是有效的。

4.試驗治療:瑞巴派特，具有抑制中性粒細胞和促進上皮細胞再生的功能，其灌腸劑應用于直腸炎或遠端結腸炎可顯著改善患者的臨床癥狀，內鏡下和組織學表現。有研究提示擇期闌尾切除術可能與臨床癥狀改善或者完全緩解相關。此外，一些外用制劑也得到進一步研究，如表皮生長因子、依卡倍特鈉、丁酸鈉、三氧化二砷、羅哌卡因、堿式水楊酸鉍和血栓素等。雖然這些藥物已初顯成效，但大多數研究都是小樣本非盲研究，并沒有在更大數量的患者身上評價，且結果不具有重復性，因此，仍然缺乏確鑿證據將它們應用于臨床中。

5.補充與替代治療:補充替代治療(CAM)在亞洲較為流行。最近，Ng 等對14 項UC 補充替代治療的研究進行了系統回顧，研究表明蘆薈凝膠、小麥(小麥草汁)、穿心蓮提取物(hmpl-004)和外用錫類散在誘導緩解或反應方面要優于安慰劑。此外，姜黃素在維持緩解治療中要優于安慰劑，而乳香樹膠樹脂，車前子卵形種子同美沙拉嗪一樣有效。Zhang 也報道了錫類散可明顯改善難治性UP 患者的臨床癥狀、內鏡下和組織學表現，且安全有效，在臨床上可作為治療輕中度活動性UP 的另一藥物選擇。雖然補充與替代治療的初步結果似乎是令人鼓舞的，但是補充替代治療并沒有大量應用于日常工作中，究其原因主要是研究結果不一，支持和反對CAM 的研究均是小樣本研究，結果不具有再現性。因此，中醫藥如想在UP 的治療上被認可，需要建立科學規范的臨床研究。

三、手術治療

UP 患者若無病變擴展在特殊情況下才考慮行結腸切除術。全結直腸切除回腸儲袋肛管吻合術(IPAA)其徹底切除了病變組織、效果肯定，是重建消化道的理想術式，已經成為國際公認的治愈UC 的標準術式，適于大部分UC 患者。國外統計，UP 患者約20% ～25%進行了外科手術，而在我國的外科手術率長期維持在5%左右，其中急診手術占大多數，選擇擇期手術的比例很低。IPAA 術后，可能會有一些并發癥，諸如直腸殘端封套炎、直腸出血，但總體來看是好的，90%的患者對術后結果比較滿意，因為它不僅消除了潰瘍性結直腸炎患者的癥狀，并且提高了他們的生活質量。Wu 等對IPAA 術后并發直腸殘端封套炎的患者做了一項前瞻性隊列研究，平均隨訪6 年，發現33.3%的直腸殘端封套炎患者對5 -ASA 類及糖皮質激素都有反應。Hahnloser 等對1885 例行IPAA 術治療的患者進行了隨訪及總結，總隨訪20年，發現9l%患者能繼續從事原來的工作，值得一提的是患者的日常生活諸如運動、旅游、社交活動、性生活，在術后均有所改善。由于貯袋的制作技術要求較高，因此需有一定經驗的醫生來完成。

四、維持治療

只有一小部分的患者能夠停止長期治療且不再復發。通過維持治療可以預防疾病擴展及復發，所以臨床工作中，應該鼓勵患者堅持維持治療。然而，患者維持治療的時間長短與患者能獲得長期臨床緩解的時間長短并不一致。來自于美國的一個數據庫據表明，大多數直腸炎患者都沒有繼續維持治療。據Richter 等報道，有70%的直腸炎患者最初用美沙拉秦栓劑治療，這些患者中甚至有40% ～50%還會使用口服或靜脈糖皮質激素治療，但是誘導緩解后均并沒有采取進一步的藥物治療。

一般情況下，口服5 -ASA 和柳氮磺胺吡啶用于UC 的維持治療。Feagan 等在一項Cochrane 綜述中報道，柳氮磺胺吡啶在維護治療中具有一定的優勢。最近的一項包括7 個隨機對照試驗(n =555 例)的薈萃分析顯示，美沙拉嗪栓劑可以有效預防遠端結腸炎的復發。在這項研究中，美沙拉嗪500mg，每天兩次，似乎是最有效的維持治療方案，在12 個月內其累積復發率為10%(95% CI:0 ～21%)。沒有專門的研究評價糖皮質激素栓劑對直腸炎維持治療的療效。僅有的一個隨機對照臨床試驗表明，口服6 個月潑尼松維持誘導緩解是無效的。更重要的是，累積劑量的糖皮質激素可能會引起不良反應。

臨床試驗表明，在UC 維護治療中使用巰基嘌呤可從中獲益。服用巰基嘌呤的患者1 年復發率(36%)顯著低于安慰劑組(59%)，差異有統計學意義(P =0.040)。在最近的一項隨機臨床試驗中，激素依賴型UC 患者使用硫唑嘌呤治療［2mg/(kg·d)］有較顯著的臨床和內鏡下緩解率，但是，與單接受高劑量5 -ASA 口服制劑的患者相比，有更大比例的類固醇撤退反應(53% vs 19%，P =0. 006)。最后，有研究表明益生菌在UC 治療中也起著有利作用，可作為美沙拉嗪維持治療的輔助治療。

五、結直腸癌風險和監控

長期的潰瘍性結直腸炎可以增加結直腸癌(CRC)的風險。雖然風險估計各不相同，但它與黏膜炎癥程度、持續時間和嚴重程度相關。10 年前Eaden 等的系統評價報告了潰瘍性結直腸炎在10、20、30 年內發生CRC 的風險分別是2%、8%、18%。最近Jess 等的一項薈萃分析表明，10、15、20 年內潰瘍性結直腸炎發生CRC 的風險分別為1%、0.4% ～2.0%、1.1% ～5.3%。引起這種變化趨勢背后的原因可能是多因素的，包括定期監測的增加、治療目標的改變(全黏膜愈合)和5 -ASA 的預防作用。Lopez等，推論5 -ASA 不僅可以使結腸黏膜愈合，而且還可影響致癌分子通路，這些均有助于結直腸癌的預防。對于病變僅局限于直腸者，目前尚沒有UP 可增加大腸癌風險的報道。因此，根據最近的ECCO 指南，在出現癥狀后每6 ～8 年行一次結腸鏡篩查，無近端延伸的患者不建議常規結腸鏡檢查。

綜上所述，活動性直腸炎一線治療是局部使用5-ASA 類，在局部使用5 - ASA 治療不理想的情況下，治療可以加用口服5 -ASA 和(或)局部使用糖皮質激素。在中度UP，以5 -ASA 栓劑和口服5 -ASA為基礎的聯合治療應被視為一線治療。在重度UP，主要是口服或靜脈注射糖皮質激素治療。對于難治性直腸炎，在治療上推薦加用巰嘌呤和抗腫瘤壞死因子。關于補充替代治療及試驗治療的療效尚處于研究階段，是否應用于臨床尚需要進一步研究。而全結直腸切除回腸儲袋肛管吻合術(IPAA)可能是難治性直腸炎的最終治療方案。UP 并不增加CRC 的風險，因此，不推薦常規行內鏡檢查。

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