糖尿病腎臟疾病與大血管并發癥的關系

潘 盼 陳海冰

糖尿病是一類以高血糖為主要表現，可累及眼、腎臟、血管等多種組織或器官并引起并發癥的慢性疾病，其患者的首要致死原因為心血管疾?。?］。2013年中國糖尿病流行病學研究表明，中國成年人中糖尿病發生率為11. 6%，糖尿病前期患者發生率為50.1%，鑒于當前糖尿病不可治愈的特性，可以預測，未來糖尿病將成為中國基本醫療的重大負擔［2］。研究發現，腎功能指標腎小球濾過率(glomeruar filtration rate，GFR)的下降或是尿微量蛋白水平的異常，為糖尿病大血管病變的獨立危險因素［1］。因此，探討糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)與糖尿病大血管病變之間的聯系，對糖尿病大血管病變的早期預防非常重要。

一、糖尿病大血管病變

糖尿病血管病變分為微血管病變和大血管病變，其中大血管并發癥包括心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、腦卒中(stroke)和外周血管疾病(perial vascular disease，PVD)。糖尿病合并血管病變患病率高，是糖尿病的主要并發癥之一，是患者致死、致殘的主要原因［1］。糖尿病大血管病變的危險因素除外糖尿病本身以及傳統的危險因素，如年齡、性別、種族、吸煙史、心血管病家族史、高血壓、血脂代謝紊亂等，還包括微量白蛋白尿和GFR 下降［1］?；诖笱軜嫵傻奶攸c，目前認為早期糖尿病血管病變以血管內皮依賴性舒張功能受損為主，它可能是糖尿病血管病變發生的始動因素和基本病理生理改變，其核心為血管內皮細胞［3］。

二、糖尿病腎臟疾病與糖尿病大血管病變之間的聯系

目前認為，糖尿病腎臟疾病和大血管病變具有共同的病理生理機制，二者病變均以內皮細胞為主要靶點。

1.機制聯系:近年來，血管內皮細胞的功能障礙被視為慢性血管病變的基礎，血管維持正常功能的重要條件。內皮細胞不僅是血液和組織間代謝交換的屏障，又可分泌多種活性物質，從而在降低血管緊張性、抑制炎性反應、維持微血管壁的通透性、調節凝血與纖溶平衡、抑制血小板聚集等方面發揮重要作用。內皮損傷時，正常的平衡狀態被破壞，導致血管緊張性增加、微血管的通透性增高，血液高凝，進而發生血管病變。

微量白蛋白尿出現時，即伴有廣泛的血管內皮功能障礙，其升高的程度反映血管內皮功能障礙的程度。一般認為，微量白蛋白尿是由于腎臟內皮損傷導致的蛋白漏出:內皮細胞骨架損害后，血液中的蛋白與高濃度的葡萄糖接觸后增加了非酶糖酞化的速率，從而引起基底屏障功能的改變，導致腎小球結節性/彌漫性病變及臨床微量白蛋白尿的產生［4］。腎臟血管內皮損害時常與全身血管內皮損傷同時發生，因此可將微量白蛋白尿作為窺視全身其他血管病變的窗口［5］。此外，內皮細胞損傷又是發生動脈粥樣硬化的主要始動環節，內皮損傷、脂質滲入、平滑肌增殖、自由基損傷等諸多因素在動脈粥樣硬化形成過程中均起到重要作用［6］。綜上所述，糖尿病腎病和糖尿病大血管病變內皮損害的最主要的共同機制可能為:氧化應激及其產物大量形成，其中，非酶糖化蛋白質聚集在腎小球基膜，使腎小球濾過屏障通透性增加，出現白蛋白尿，同時也積聚在全身大血管及微血管壁上，導致病變。

2.臨床證據:大量的臨床研究表明，糖尿病腎臟疾病與心血管疾病、腦血管疾病和外周血管疾病等糖尿病大血管病變之間存在聯系。不論糖尿病腎病患者是表現為GFR 下降或者尿微量白蛋白增加，其糖尿病大血管病變發生的危險均會增加［1］。

(1)糖尿病腎臟疾病和心臟疾病的聯系:糖尿病腎臟疾病的最主要特征是蛋白尿的漸進性增加以及腎功能的不斷下降，最終導致終末期腎病(ESRD)的發生，對其嚴重程度的評估采用公認的GFR 分期或尿微量白蛋白/肌酐比測定。流行病學研究表明，慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)已成為目前困擾公共健康的主要問題［7］。研究報道，CKD 是患者死于心肌梗死或腦卒中的危險因素，CKD 患者存在高CVD 發生率和病死率，且隨著腎功能的下降，這種風險增加，在死亡的終末期腎病患者，其中近50%由CVD 引起［1，8］。早期有研究認為，CKD 與急性冠脈綜合征患者預后相關，CKD 程度越重，心血管事件后預后不良的概率也越高。研究還發現，微量白蛋白尿與急性心肌梗死、無癥狀性缺血性心臟病的發生獨立相關，微量白蛋白尿可增加CVD 的發生、發展和病死率［7］。普通人群中的研究發現，早期腎功能紊亂即血肌酐114 ～213mg/dl 或GFR 60 ～90ml/(min·1.73m2)是CVD 的獨立危險因素，GFR 每降低10ml/(min·1.73m2)，CVD 的危險性增加19%［9］。此外，在包括高血壓、冠心病、冠狀動脈介入術后、心力衰竭、糖尿病及老年等人群的研究發現，高危人群中腎臟病變高發，其腎功能下降與心血管事件危險增加有關，且CVD 的患病及死亡風險隨著腎功能的下降而增加［8，10］。最新一項前瞻性研究發現，即使是腎功能輕度下降［基線:GFR ＜75ml/(min·1.73m2)，隨訪后:GFR ＜90ml/(min·1.73m2)］的2 型糖尿病患者，其發生CVD 的危險也會增加［11］。

(2)糖尿病腎臟疾病與腦血管疾病的聯系:在中國，腦卒中是導致死亡的主要原因之一。中國人群糖尿病和IGT 導致相當大的額外腦卒中風險，以及相當大的由腦卒中引起的超額病死率，糖尿病或IGT 患者面對腦卒中發生率較高和腦卒中后病死率較高的雙重危險［1］。有研究報道，普通人群低eGFR 或者高尿微量白蛋白/肌酐的患者，其腦卒中的發生風險增加;嚴重腎功能不全的CKD 患者患缺血性腦卒中及出血性腦卒中的相對危險度極高，分別為4.3 ～10.1 和4.1 ～6.7。此外，性別與CKD 患者發生腦卒中的風險存在聯系，年輕女性CKD 與腦卒中后預后明顯相關［12］?；谔悄虿∪巳旱难芯堪l現，在非胰島素依賴的糖尿病患者，蛋白尿是發生缺血性腦卒中的獨立危險因素［12］。而隨著腎功能的下降，2 型糖尿病患者腦卒中發生的危險增加［11］。另外，微量白蛋白尿及低GFR 還與患者缺血性腦卒中后預后不良有關。研究發現，蛋白尿是缺血性腦卒中向腦出血轉換的獨立預測因素，急性缺血性腦卒中后蛋白尿的出現代表腦血管滲透壓增加，暗示腦梗死向腦出血的轉換，此外，蛋白尿還與腦實質出血存在聯系，在缺血性腦卒中患者，蛋白尿和較低水平的GFR 均是30 天病死率的預測因素，微量白蛋白尿是1 年病死率的預測因素［12］。研究還發現，蛋白尿與急性缺血性腦卒中后的院內病死率相關，而患病時基礎GFR 水平與腦卒中后7 年或10 年病死率相關［12，13］。

(3)糖尿病腎臟疾病與外周血管疾病的聯系:已有研究證實，除老年、吸煙、高甘油三酯、高收縮壓、高C 反應蛋白以外，蛋白尿及低GFR 水平也是PVD 的危險因素［1］。而在糖尿病，尤其是65 歲以上老年糖尿病患者中，外周血管疾病發生率較高，并且與蛋白尿明顯相關。最近的一項研究同樣發現，中國臺灣老年2 型糖尿病人群，無論有無微量白蛋白尿，低GFR(＜60ml/min)均導致PVD 發生風險增加［14］。

目前我國糖尿病發生率逐年增加，糖尿病并發癥的發生也隨之增加，心血管疾病已成為糖尿病患者的主要并發癥和首要致死原因。糖尿病大血管病變作為糖尿病患者致死、致殘的主要原因，需要早期積極的進行預防和診斷。糖尿病腎臟疾病和糖尿病大血管病變類似的病理生理機制提示二者之間存在聯系，而目前大量的臨床研究證據也證明，微量白蛋白尿、蛋白尿或低GFR 水平是糖尿病大血管病變的危險因素。糖尿病患者腎功能下降可導致其大血管并發癥的患病危險甚至死亡危險的增加，因而在糖尿病患者血糖監測過程中，定期檢測腎功能和蛋白尿，及時對腎功能進行評價，進而判斷其罹患大血管并發癥的風險，早期預防，對糖尿病大血管病變進行早期的診斷和防治非常重要。

1 American Diabetes A. Standards of medical care in diabetes- -2013［J］. Diabetes Care，2013，36 (Suppl 1):S11 -66

2 Xu Y，Wang L，He J，et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults［J］. JAMA :2013，310(9):948 -959

3 Tedgui A，Mallat Z. Apoptosis as a determinant of atherothrombosis［J］. Thrombosis and Haemostasis，2001，86(1):420 -426

4 Reidy K，Kang HM，Hostetter T，et al. Molecular mechanisms of diabetic kidney disease［J］. The Journal of Clinical Investigation，2014，124(6):2333 -2340

5 Jarraya F，Lakhdar R，Kammoun K，et al. Microalbuminuria:a useful marker of cardiovascular disease［J］. Iranian Journal of Kidney Diseases，2013，7(3):178 -186

6 Kwak BR，Back M，Bochaton-Piallat ML，et al. Biomechanical factors in atherosclerosis:mechanisms and clinical implicationsdagger［J］. European Heart Journal，2014，35(43):3013 -3020

7 Damsgaard EM，Froland A，Jorgensen OD，et al. Microalbuminuria as predictor of increased mortality in elderly people［J］. BMJ，1990，300(6720):297 -300

8 Cox AJ，Hsu FC，Carr JJ，et al. Glomerular filtration rate and albuminuria predict mortality independently from coronary artery calcified plaque in the Diabetes Heart Study［J］. Cardiovascular Diabetology，2013，12:68

9 Kokubo Y. Carotid atherosclerosis in kidney disease［J］. Contributions to Nephrology，2013，179:35 -41

10 Ninomiya T，Perkovic V，de Galan B E，et al. Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes ［J］. Journal of the American Society of Nephrology，2009，20(8):1813 -1821

11 Wang Y，Katzmarzyk PT，Horswell R，et al. Kidney function and the risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes［J］.Kidney International，2014，85(5):1192 -1199

12 Kamouchi M. Stroke features and management in patients with chronic kidney disease［J］. Contributions to Nephrology，2013，179:92 -99

13 Kumai Y，Kamouchi M，Hata J，et al. Proteinuria and clinical outcomes after ischemic stroke［J］.Neurology，2012，78(24):1909-1915

14 Yap YS，Chuang HY，Chien CM，et al. Relationship between peripheral artery disease and combined albuminuria and low estimated glomerular filtration rate among elderly patients with type 2 diabetes mellitus［J］. Diabetes ＆ Vascular Disease Research ，2014，11(1):41 -47