二氫黃酮類化合物的合成研究進展

·綜述·

二氫黃酮類化合物的合成研究進展

梁海1,2，向卓2，張學輝2，吳久鴻2(1.安徽醫科大學藥學院，安徽 合肥 230032；2.解放軍306醫院藥學部，北京 100101)

[摘要]綜述二氫黃酮類化合物的合成研究進展，總結已報道的各種類型的二氫黃酮合成方法，為二氫黃酮類新藥研發提供方法學支持。合成方法包括：查爾酮環合、Friedel-Crafts反應、Knoevenagel縮合和Hoesch單?；磻?，以及二氫黃酮的不對稱合成，并簡要介紹無溶劑合成二氫黃酮等“綠色”化學方法。

[關鍵詞]二氫黃酮類化合物；查爾酮；環合；合成

[基金項目]國家自然科學

[作者簡介]梁海，碩士研究生. Tel：15101613630；E-mail:lianghai_ay@163.com

[通訊作者]吳久鴻.主任藥師.研究方向：天然藥化和藥物化學研究.Tel:(010)64879825；E-mail:jiuhongwu@hotmail.com

[中圖分類號]R916[文獻標志碼]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.02.001

[收稿日期]2013-11-28[修回日期]2014-04-21

Reviews on flavanone compounds synthesis research

LIANG Hai1, 2, XIANG Zhuo2, ZHANG Xuehui2, WU Jiuhong2(1. School of Pharmacy, Anhui Medical University, Hefei 230032, China; 2. Department of Pharmacy, No.306 Hospital of PLA, Beijing 100101, China)

Abstract[]Research progress of flavanone compounds synthesis was reviewed, various types of synthesis methods of flavanone compounds were summarized, and methodological support for flavanone compounds in new drug research and development was provided. Research progress in synthesis of flavanone compounds includes chalcone cyclization, Friedel-Crafts reaction, Knoevenagel condensation, Hoesch single acetoxylation, and asymmetric synthesis of flavanone compounds. Solvent-free synthesis of flavanone compounds and other green chemistry methods were also introduced.

[Key words] flavanone compounds; chalcone; cyclization; synthesis

二氫黃酮，又稱黃烷酮，是黃酮類化合物中的一種，分布于薔薇科、蕓香科、姜科、菊科、杜鵑花科，豆科等被子植物中。二氫黃酮類化合物具有殺菌[1]、抗炎[2]、抗腫瘤[3]、抗HIV病毒[4]、抗誘變[5]、抗氧化[6]等諸多生物活性，是一類研究價值很高的化合物。天然二氫黃酮類化合物多具有羥基、異戊烯基、芐氧基、甲氧基、香葉基等取代基。此外，二氫黃酮的可修飾位點達10個之多，使其具有極大的結構修飾潛力。因此，對二氫黃酮類化合物的研究與開發成為藥物化學的一個研究熱點。

二氫黃酮同時也是多種類黃酮化合物的合成中間體，其合成一直備受藥化工作者的關注。本文綜述了二氫黃酮化學合成的研究進展，其中反應類型包括查爾酮環合、Friedel-Crafts反應、Knoevenagel縮合和Hoesch單?；磻?，以及二氫黃酮的不對稱合成，同時亦總結了近年來出現的較新的合成方法。

1查爾酮的環合

二氫黃酮的經典合成方法(圖1)為査爾酮在催化劑的條件下進行關環反應，傳統催化劑一般多為鹽酸或氫氧化鉀的醇溶液。但由于關環反應時間較長(約12 h)，產率較低(約40%)等缺點，研究者對其環化條件進行不斷改進，提出了很多新型的催化試劑。例如：HI和SnCl2、醋酸鈉、醋酸汞、氫氧化三甲基芐基銨、氟化鉀、三氟乙酸、沸石、大孔樹脂A-21等。

圖1　二氫黃酮的經典合成路線

1.1酸堿催化劑環化傳統堿催化在合成多羥基取代的二氫黃酮多表現出反應難、產率低的特點。Bhattachaqryya[7]以5-甲氧基查爾酮為原料，在HI和SnCl2兩種酸性物質的條件下，合成didymocarpin-A(4,5,6,7-四羥基二氫黃酮)，產率為60%左右。

如取代基活性高，在較強的酸、堿條件下易發生其他反應，需采用較溫和的催化劑。Aanguly等[8]合成candidone-A(5,7-二甲氧基-8-異戊烯基二氫黃酮)，查爾酮關環時所用的催化劑為triton-B(氫氧化三甲基芐基銨)，在室溫下攪拌反應10 h，產率70%；郭冬冬等[9]合成(±)-5,7,3′-三羥基-4′-甲氧基-8-異戊烯基二氫黃酮，查爾酮關環時所用的催化劑為無水醋酸鈉，乙醇回流反應25 h，總產率僅11.6%。

為了提高目標產物收率，Deshpande等[10]在KOH的醇溶液中將2,6-二羥基苯乙酮和異香草醛直接縮合生成查爾酮，然后在15%鹽酸的水溶液中環化成目標產物。反應1 h，產率高達91%(圖2)；何文香等[11]采用吡啶-水為催化劑，其體積比為40:60，加熱到90 ℃，反應1 h，可將2′-羥基查爾酮環化成二氫黃酮，產率達91.9%。

圖2　KOH醇溶液縮合、鹽酸溶液環化制備二氫黃酮類化合物

反應底物影響目標產物的收率，Namrata等[12]研究合成二氫黃酮衍生物時，當芳基環上有甲氧三唑基取代時產率最高，吡唑查爾酮、呋喃查爾酮合成二氫黃酮衍生物的產率較低。

1.2硅膠催化劑為實現“綠色”化學合成，化學工作者不斷探索和研究非均相催化體系，將各種硅膠催化劑應用于二氫黃酮的合成。硅膠作為環化試劑廉價易得，且反應條件溫和、反應時間短、產率高。適用于在酸/堿性條件下不易關環的多羥基查爾酮的環化。

Sangwan等[13]以2′-羥基查爾酮為原料，用硅膠作為催化劑，在110 ℃加熱的條件下反應，產率在40%～75%之間。在反應底物不變的基礎上，Bagade等[14]用色譜柱級硅膠作為催化劑，再加入一些二氯乙烯，室溫攪拌反應3～4 h，產率為50%。此方法較之其他固體催化劑，沒有復雜的制備過程，也不需要昂貴、高毒性的溶劑，充分體現了“綠色”合成的理念。

為了提高產物收率，Naseem等[15]采用帶BiCl3的硅膠，加熱到70～80 ℃，并間斷振蕩3～6 h，合成二氫黃酮的產率高達94%(圖3)。同時，Naseem等[16]還選用固定在硅膠上的TaBr5為催化劑，雖然溫度提高到140～150 ℃，但反應時間大大減少，3～4 min即可催化2′-羥基查爾酮環化合成二氫黃酮。

圖3　BiCl 3固體硅膠催化制備二氫黃酮類化合物

Beena等[17]選用固定在硅膠上的濃硫酸為催化劑，在室溫下將α-甲基-2′-羥基查爾酮環化合成二氫黃酮。該反應操作簡單，不需要加熱。

1.3金屬及金屬氧化物催化劑隨著綠色化學方法概念的普及，金屬及金屬氧化物催化劑也逐漸被應用，它們具有收率高、操作簡便、環境污染小等優點。

Michele等[18]采用MgO為催化劑，以苯甲醛和2′-羥基苯乙酮為原料，縮合生成二氫黃酮和2′-羥基查爾酮。

為了驗證MgO的催化活性，Liu等[19]選用MgO組合不同陰離子做催化劑，經鄰羥基苯乙酮和苯甲醛縮合合成查爾酮和二氫黃酮。實驗結果發現，MgO 的活性比PO43-/MgO、SO42-/MgO、F-/MgO、Cl-/MgO組合催化劑的活性都要高，在溶劑DMSO反應下得到的產率為60%。

納米級催化劑也表現出良好的潛力，Choudary等[20]研究納米的MgO非均相催化劑合成二氫黃酮過程中發現：當催化劑為NAP-MgO(SSA:590 m2/g)，催化活性最高，產率高達90%。該反應的催化劑可重復使用，不僅節省了原料，而且對環境污染少，是一種綠色的合成反應(圖4)。

圖4　NAP-MgO催化制備二氫黃酮類化合物

Saravanamurugan等[21]更系統研究了金屬氧化物間不同質量比、不同溫度及催化劑用量對合成二氫黃酮產率的影響。該方法是使用ZnO和其他金屬氧化物如MgO、BaO、K2O、Na2O混合作催化劑，在無溶劑下經查爾酮合成二氫黃酮。

1.4相轉移催化劑相轉移催化劑用于非均相體系的有機合成中，通過自身陽離子表面活化作用，使非均相轉化為均相反應，以加快反應速率、緩和反應條件、減少副反應、提高選擇性，從而得到越來越多的關注和應用。

Makrandi等[22]用相轉移催化劑CHCl3、K2CO3、(n-C4H9)4NHSO4和K3Fe(CN)6，合成了二氫黃酮，產率為40%～60%。

在比較微波輔助加熱和傳統加熱的方法研究中，Hemanth等[23]用SiO2-NaHSO4作為相轉移催化劑，在650 W微波中只要在短時間內(6～8 min)就可以達到70%的產率；在傳統加熱條件下，反應5～6 h，產率只有60%。研究結果表明，微波輔助合成可明顯縮短反應時間。

采用回流的方式以穩定反應溫度，減少副產物，提高產率。Raghavendra等[24]用PMA-SiO2作為相轉移催化劑，在乙醇的溶劑中，回流反應8.5 h，產率為87%～93%(圖5)。

1.5氨基酸催化劑氨基酸類有機小分子催化劑

圖5　PMA-SiO 2催化制備二氫黃酮衍生物

具有類似酶的高選擇性，反應條件溫和，副反應少；原料廉價易得，可以重復利用；無毒、穩定，符合環境友好、綠色化學的要求。

Koichi等[25]用甘氨酸、L-亮氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸這4種氨基酸為催化劑，在NaOH-H2O的體系下，常溫反應1 h，合成了二氫黃酮，其產率在90%以上。此反應操作簡單、反應率高、反應條件溫和、催化劑無污染。

為考察反應條件對氨基酸催化反應的影響，Jiang等[26]研究L-丙氨酸在各種堿性溶液體系中的催化活性。結果表明，KOH溶液中的L-丙氨酸的催化活性最高，其次是NaOH、LiOH溶液。在確定了反應體系的基礎上，又對不同氨基酸在KOH溶液體系中的催化效率加以研究，結果表明L-脯氨酸在KOH溶液體系中催化活性最高。

此外，氨基酸類小分子催化劑也逐漸應用在不對稱催化合成。Chandrasekhar等[27]以鄰羥基苯乙酮和苯甲醛為原料，用L-脯氨酸作催化劑，在80 ℃的DMF中，合成二氫黃酮化合物和相應的查爾酮化合物。反應時間18 h，得到的是R型二氫黃酮，產率為60%～70%；反應20 h，得到S型二氫黃酮，產率為85%～95%。合成路線簡單，反應一步完成(圖6)。

1.6有機介孔材料催化劑Wang等[28]以鄰羥基苯乙酮和苯甲醛為原料，用氨丙基官能化SBA-15介孔分子篩作催化劑，在140 ℃下反應10 h，產率為60%～80%。該反應體系無溶劑，提高了催化劑的催化選擇性，增加了產率(圖7)。

圖6　L-脯氨酸催化制備S型二氫黃酮

圖7　氨丙基官能化SBA-15介孔分子篩催化制備二氫黃酮類化合物

為了保持底物不變，Shunmugavel等[29]采用了以SO3H-SBA-15作為催化劑，分別在微波和傳統加熱條件下反應2 h，溫度為140 ℃，產率都在50%左右。此反應體系用時短，節省了反應中能源的消耗。

此外，將芐基和蒽基官能團分別鍵合在氨丙基官能化SBA-15介孔材料，顯著增強了其催化活性和選擇性[30]。

2Friedel-Crafts反應

早期，Tibor等[31]提出以AlCl3作為催化劑、POCl3作為?；瘎?，用Friedel-Crafts反應形成苯并吡喃酮，產率為79%～82%。在Lewis酸催化劑不變的基礎上，覃章蘭等[32]以肉桂酸的衍生物與苯三酚反應關環，成功合成一系列二氫黃酮類化合物，反應產率均在70%以上，無取代基的二氫黃酮用此法合成產率高達90%(圖8)。因Friedel-Crafts反應使用的催化劑無法重復利用，而且反應過程中易產生廢液，不符合綠色化學的要求，所以在一定程度上限制了該反應的發展。

3Knoevenagel縮合和Hoesch單?；磻?/p>

此法省去了以往合成中羥基保護的步驟， 一般用于芳香醛上具有吸電子的基團。當芳香醛上的基團具有強供電子共軛效應時，可能增加氰基上的電荷密度，從而影響其?；男阅?，不能得到預期的目標產物。該方法反應條件溫和、操作簡便、產率較高。

圖8　以肉桂酸為反應物的FC反應下的二氫黃酮類化合物的合成

陳俊杰等[33]以丙二腈及相應的芳香醛、酚為原料，通過Knoevenagel縮合和Hoesch單?；磻?，同時水解、脫羧、關環而直接得到二氫黃酮化合物。

替換相對活潑的亞甲基化合物硼酸復合物，采用弱堿性的哌啶，更有利于Knoevenagel縮合，Zhang等[34]將硼酸復合物與哌啶苯甲醛的加成物通過與鄰代羥基苯乙酮反應，生成哌啶子基酮，經消除哌啶生成查爾酮，然后環化生成二氫黃酮。

沸石分子篩具有無毒、無污染、環境友好等特點，Takashi等[35]以丙二酸衍生物及相應2′-羥基乙酰苯、苯甲醛為原料，在β-沸石中進行反應，通過堿金屬離子交換進行Knoevenagel縮合生成查爾酮，再進行分子內環化得到二氫黃酮。

4二氫黃酮的不對稱合成

具有旋光性的二氫黃酮化合物的合成較為困難，選擇性要求高。隨著不對稱催化技術的飛速發展，合成活性更高、實際應用價值更大的二氫黃酮類化合物吸引了更多的科研工作者。

Solladie等[36]利用生物仿生學合成(R)-(+)-5-羥基-6-羥甲基-7-甲氧基-8-甲基二氫黃酮，過程分為9步，是一條先連接A環和C環，再上B環的方案，總收率僅為6.1%。該反應合成路線復雜、產率低。

為了簡化合成路線，提高產物收率，Biddle等[37]以α-叔丁氧羰基取代的查爾酮為原料，在手性硫脲催化下進行分子內加成，直接生成二氫黃酮(圖9)。Wang等[38]通過使用一種具有手性結構的N,N′-二氧化碳鎳復合物進行不對稱分子內的Oxa-Michael加成，實現對映選擇性地合成二氫黃酮。Nibbs等[39]將2位芳基取代的苯并吡喃通過不對稱催化氫化合成2位芳基取代的苯并二氫吡喃酮，然后氧化成二氫黃酮。以上3種方法反應條件溫和、合成路線簡單、產率較高。

圖9　α-叔丁氧羰基取代的查爾酮合成二氫黃酮類化合物

5展望

二氫黃酮類化合物具有多種良好的生物活性，并且作為黃酮類化合物等多種天然產物的重要中間體，它的合成一直受到國內外化學工作者的關注。目前已經發展出多種二氫黃酮合成方法，這些新方法不僅減少了反應時間，優化了反應條件，提高了反應收率，而且在立體選擇性以及環境友好等方面也具有優勢，為二氫黃酮的合成和研究等提供了重要方法依據。隨著越來越多天然二氫黃酮類化合物被發現，化學工作者借助飛速發展的有機合成技術，正在設計合成具有更高活性、實際應用價值更大的二氫黃酮類化合物。

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[本文編輯]李睿旻