二肽基肽酶-4抑制劑西格列汀對老年冠心病合并糖尿病患者炎癥因子水平和預后的影響

仲　玲　莊安士　徐瑞金

(青島市第九人民醫院心內科，山東　青島　266002)

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二肽基肽酶-4抑制劑西格列汀對老年冠心病合并糖尿病患者炎癥因子水平和預后的影響

仲玲莊安士1徐瑞金1

(青島市第九人民醫院心內科，山東青島266002)

摘要〔〕目的評價二肽基肽酶-4抑制劑西格列汀對冠心病合并糖尿病老年患者降糖效果、藥物安全性、炎癥因子和預后的影響。方法158例65歲以上老年冠心病合并糖尿病患者隨機分為常規治療組(A組)和西格列汀組(B組)，B組在A組基礎上加用西格列汀100 mg/d。12 w后檢測高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素、穩態模型評估胰島素抵抗(HOMA-IR)、胰島素分泌功能(HOMA-IS)，隨訪1年觀察心血管事件和不良反應。結果藥物治療12 w后，兩組HbA1c、FPG水平較入組時降低(P<0.05，P<0.01)；兩組HbA1c、FPG差異無統計學意義(P>0.05)；B組HOMA-IR較A組顯著降低(P<0.05)；B組FINS、HOMA-IS較A組顯著升高(P<0.05，P<0.01)；B組hs-CRP、TNF-α水平較A組明顯降低(P<0.01，P<0.05)；B組不良反應發生率、心血管總事件發生率低于A組(P<0.05)。結論西格列汀能較好地控制老年冠心病合并糖尿病血糖水平，提高胰島素敏感性，降低炎癥因子水平，減少心血管事件，且具有很好的安全性。

關鍵詞〔〕糖尿??；冠心??；二肽基肽酶-4抑制劑；西格列汀

1青島市市立醫院干部保健中心

第一作者：仲玲(1964-)，女，副主任醫師，主要從事高血壓與冠心病研究。

糖尿病(DM)病程緩慢，并發癥多且常累及心、腦、腎等全身重要器官〔1〕。傳統的降糖藥物僅控制了血糖，但未能有效控制DM病人的心血管風險，有些藥物甚至增加心血管風險。新型降糖藥二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑在臨床應用過程中能有效降低血糖，同時顯示出良好的心血管保護作用〔2〕。本研究旨在評估西格列汀對冠心病合并DM老年病人血糖控制的有效性、藥物的安全性、炎癥因子及心血管事件的影響。

1資料與方法

1.1一般資料2011年11月至2012年11月我院65歲以上老年冠心病合并DM病人158例，年齡65～86歲，平均(75±8)歲。納入標準：按1999年世界衛生組織T2DM診斷標準確診為DM，所有病人經冠脈造影證實有冠心病或者有明確的心肌梗死病史。隨機分為常規治療組(A組)和西格列汀組(B組)，每組79例，A組男43例，女36例；平均(74±9)歲；吸煙23例，高血壓35例，血脂異常43例，腦梗死史14例，空腹血糖(FPG)(8.12±0.35)mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)(7.8±0.31)%。B組男44例，女35例；平均(75±10)歲；吸煙22例，高血壓36例，血脂異常44例，腦梗死史15例，FPG(8.21±0.41)mmol/L，HbA1c(7.9±0.28)%。兩組一般資料無統計學意義(P>0.05)。排除標準：肝、腎功能不全、感染性疾病、應用免疫抑制劑者、腫瘤、膠原性疾病和高熱。均獲知情同意。醫院倫理委員會批準。

1.2方法A組根據病人既往應用降糖藥物情況和血糖水平選用口服降糖藥物和注射胰島素調控血糖。B組加用100 mg/d西格列汀(捷諾維；規格：100 mg×14片/盒；產品批號：N3781；杭州默沙東公司)。根據血糖水平調整其他降糖藥物用量；每周測FPG各2次，囑咐患者監測可能出現的低血糖事件(血糖<3.9 mmol/L)和其他藥物不良反應，記錄日志并聯系研究者，獲取指導。病人在研究期間均接受2007年版中國糖尿病防治指南推薦的運動和飲食建議〔3〕。

1.3觀察指標用藥12 w后檢測高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、HbA1c、FPG和空腹胰島素(FINS)，計算穩態模型評估胰島素抵抗(HOMA-IR)和胰島素分泌功能(HOMA-IS)，隨訪1年，心血管事件包括心肌梗死、心絞痛、再入院、血管重建和死亡，藥物不良反應包括低血糖、惡心、嘔吐、腹痛、疲勞等。胰島β細胞胰島素分泌功能和胰島素抵抗用HOMA模型公式評估。HOMA-IS=20×FINS/(FPG-3.5)表示，HOMA-IR=(FINS× FPG)/22.5。

1.4統計學方法采用SPSS17.0軟件包行t及χ2檢驗。

2結果

2.1兩組血糖、炎癥指標比較藥物治療12w后，兩組HbA1c、FPG水平較入組時降低(P<0.05，P<0.01)，但A、B組差異無統計學意義(P>0.05)，見表1；B組HOMA-IR較A組顯著降低(P<0.05)；B組FINS、HOMA-IS較A組顯著升高(P<0.05，P<0.01)，見表2。B組hs-CRP、TNF-α水平較A組降低(P<0.05)，見表3。

組別治療時間FPG(mmol/L)HbA1c(%)A組治療前8.12±0.357.80±0.31治療后7.13±1.357.12±0.63t/P值2.251/<0.054.853/<0.01B組治療前8.21±0.417.90±0.28治療后6.96±1.267.09±0.58t/P值4.243/<0.015.746/<0.01

2.2兩組隨訪結果共有5例失訪(其中A組有3例，B組2例)。A組4例11次低血糖事件，7次事件有毛細血糖監測結果，其中3次毛細血糖<3.9 mmol/L，其余為癥狀性低血糖，惡心3例、腹痛1例，B組有2例發生4次低血糖反應。3次毛細血糖監測，1次毛細血糖<3.9 mmol/L，另外為癥狀性低血糖，惡心2例、腹痛1例、眩暈1例。低血糖癥狀發生后，采取病人進食方式后癥狀均緩解。詢問病人飲食和運動情況，考慮低血糖反應發生與飲食控制過嚴、運動量過大有關，在加強運動相關知識和糖尿病飲食宣教后，未再發生低血糖，其他不良事件包括：惡心、腹痛、眩暈均為輕度，癥狀均自行緩解。B組不良反應發生率較A組降低(P<0.05)，見表4。

組別FPG(mmol/L)HbA1c(%)FINS(mU/L)HOMA-ISHOMA-IRA組7.13±1.357.12±0.6310.2±2.142.57±9.585.23±1.23B組6.94±1.267.09±0.5813.2±3.467.29±7.924.18±1.11t值1.3161.4212.2526.9582.183P值>0.05>0.05<0.05<0.01<0.05

組別hs-CRP(mg/L)TNF-α(pg/ml)A組8.78±2.26188.56±17.61B組4.94±1.26132.58±13.15t/P值4.315/<0.012.152/<0.05

表4兩組隨訪1年后心血管事件及不良反應發生率(n)

組別n心絞痛心肌梗死血管重建再入院死亡總事件總不良反應A組76814702015B組774014098

3討論

DM是一種全身性代謝紊亂性疾病，不僅會影響糖代謝，導致高血糖，還會影響蛋白質和脂代謝，導致冠心病的發生〔4〕。1/2 DM患者最終死于冠心病，因此，DM的防治策略也從降糖治療變為全面防治心血管病危險因素。DPP-4抑制劑西格列汀通過抑制具有活性的胰高血糖素樣肽(GLP)-1裂解，提高血漿濃度，促進胰島β細胞分泌、抑制α細胞胰分泌高血糖素，從而改善胰島功能〔5〕。老年DM患者由于肝、腎功能減退，常伴有心腦血管等慢性疾病，對藥物耐受性差，容易發生低血糖及其他藥物不良反應〔6〕。

GLP-1能刺激胰島β細胞的分化、增殖，抑制胰島β細胞凋亡〔7,8〕。DPP-4抑制劑對腸促胰島素的直接作用改善葡萄糖的轉運，還可能降低游離脂肪酸、改善各種代謝異常、緩解胰島素抵抗〔9〕。

動物試驗和臨床試驗均顯示，DPP-4抑制劑具有獨立于降糖以外的多種心血管保護作用〔2,4〕，本研究顯示DPP-4抑制劑獨立于降血糖外的心血管保護作用。Nystrom等〔10〕證實GLP-1 受體存在于血管內皮細胞上，GLP-1能夠減少動脈血管損傷后的炎癥反應，內膜的增厚和平滑肌的增殖，具有很好的抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。hs-CRP不僅是炎癥產物，hs-CRP水平升高也被認為是心血管疾病的危險因素，可直接促進炎癥反應和促動脈粥樣硬化，使斑塊內部結構發生改變從而促進斑塊的破裂。血清hs-CRP水平與心血管事件發生相關〔11〕，降低血清hs-CRP 水平可使心血管事件顯著減少。 TNF-α可抑制血管平滑肌細胞表達，促進斑塊不穩定，同時抑制脂溶酶的活性，使斑塊內部脂蛋白酶生成減少和活性降低，抑制脂質的溶解，導致血管壁脂質沉積，促進動脈粥樣硬化的發生〔12〕。另外，Bose 等〔13〕發現DPP-4有對心血管的直接保護作用。發現GLP-1 對完整的離體大鼠心臟有對抗心肌梗死的效果，提出GLP-1對心肌的直接保護作用可能與抑制心肌細胞的凋亡有關。

參考文獻4

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9Firneisz G，Varga T，Lengyel G，etal.Serum dipeptidyl peptidase-4 activity in insulin resistant patients with non-alcoholic fatty liver disease：a novel liver disease biomarker〔J〕.PLoS One，2010；5(8)：e12226.

10Nystrom T，Gutniak MK，Zhang Q，etal.Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab，2004；287(6)：E1209-15.

11Sellmayer A，Limmert T，Hoffmamm U.High sensitivity C-reactive protein in cardiovascular risk assessment，CRP mania or useful screening〔J〕.Int Angiol，2003；22(1)：15-23.

12魏仲航，李蘋，鄭雪冰，等.急性冠狀動脈綜合征患者血清腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-18的變化及臨床意義〔J〕.中國實驗診斷學，2009；13(9)：1158-60.

13Bose AK，Mocanu MM，Carr RD，etal.Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury〔J〕.Diabetes，2005;54(1)：146-51.

〔2014-07-19修回〕

(編輯苑云杰)

·心、腦血管及代謝性疾病·

通訊作者：徐瑞金(1971-)，男，主治醫師，碩士，主要從事冠心病藥物與介入治療研究。

基金項目：山東省醫藥衛生科技發展 (No.20090106009003)

中圖分類號〔〕R654〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)24-7051-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.037