帕金森病的治療研究進展

王薇重慶三博江陵醫院神經內科，重慶　400021

帕金森病的治療研究進展

王薇
重慶三博江陵醫院神經內科，重慶400021

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是僅次于阿爾茲海默病的神經退行性疾病之一，隨著老年人口的增多，帕金森病的患病人數也增加。正確的使用現有的藥物和理解尚在研究中的未來的潛在的治療方法對有效管理帕金森病有著重要意義。該文綜述了帕金森病的現有治療策略及尚在研究中的有希望的治療。

帕金森??；運動癥狀；非運動癥狀；治療；綜述

帕金森?。≒D）屬于中老年患者中較為常見的神經系統變性疾病。其發病機制主要是改變中腦黑質致密部多巴胺其能夠使神經元變性丟失，并且紋狀體區域中的多巴胺含量下降，剩余的多巴胺形成以α-突觸共核蛋白為主要成分的路易小體（LB）。該疾病起病緩慢伴有持續性發展，伴有靜止性震顫、肌強直、運動減少等多種表現。該研究主要綜述了帕金森病的現有治療策略和尚在研究中的有希望的治療。

1 PD的流行病學特征

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是繼阿爾茲海默病后最常見的神經變性疾病。年齡是PD首要的危險因素，發病率隨年齡增加而增加，且在八十歲后出現高峰，具有重要的公共衛生意義。因此隨著人口的老齡化和全球人口預期壽命的不斷上升，預計在2030年PD的發病率將超過50%，其中男：女的患病比率約為3：2［1］，現對帕金森的臨床表現與治療綜述如下。

2 PD的發病機制

PD關鍵的病理學特征是黑質致密部中多巴胺能神經元的損失。臨床病理相關研究結果表明此區域中至重度多巴胺能神經元的損失可能是導致帕金森病患者運動功能障礙（特別是運動遲緩和肌強直）的原因。其產生這些病理學改變的機制可能涉及神經炎癥、氧化應激、細胞凋亡以及線粒體功能障礙等［2］。

3 PD的臨床表現

PD的臨床表現主要包括早期運動癥狀，早期非運動癥狀以及晚期癥狀。運動癥狀主要包括靜止性震顫、肌肉僵直、動作遲緩，其中動作遲緩是診斷PD必須具備的臨床表現。非運動癥狀主要包括嗅覺減退、疲勞、抑郁、快動眼期睡眠障礙和便秘，PD的晚期癥狀主要包括治療相關的一些癥狀，如凍結步態，姿勢不穩，吞咽障礙，體位性頭暈、流涎、尿急、夜尿癥、性功能障礙等［3］。

4 PD的治療

PD治療應遵循的基本原則為：根據患者的年齡、主要癥狀類型、嚴重程度及經濟承受能力等要素制定個性化治療方案。強調早期治療，從單藥小劑量開始、緩慢遞增，盡量以最小劑量獲得相對滿意的療效，以維持患者生活質量或（和）必要的工作能力為參照。

目前治療PD的藥物主要分為抗膽堿能藥 （如安坦等）和與腦內多巴胺作用有關的藥物兩大類。后者又可分為補充紋狀體中多巴胺類藥物 （如美多巴、息寧等）、多巴胺受體激動劑（如溴隱停、普拉克索等）、促多巴胺釋放藥（金剛烷胺）以及增加腦內多巴胺濃度的藥物（如司來吉蘭、恩他卡朋）等。

4.1PD的對癥治療

4.1.1運動癥狀的治療PD的初始治療方案的選擇通常取決于患者的主要癥狀和年齡。震顫為主要臨床表現的患者，若年齡＜60歲：①抗膽堿能藥物或β受體阻滯劑，若效果不理想，添加或者換成多巴胺激動藥，整個治療過程中，只要震顫被較好的控制，就應停用抗膽堿能藥物或β受體阻滯劑。②多巴胺激動藥，若效果不理想，添加或者換成左旋多巴，抗膽堿能藥物或β受體阻滯劑，若效果仍不理想，添加氯氮平或者考慮外科治療難治性震顫。③左旋多巴治療，若效果不理想，添加或者換成多巴胺激動藥，抗膽堿能藥物或β受體阻滯劑。若年齡＞60歲，首先考慮左旋多巴治療，若效果不理想，添加或者換成多巴胺激動藥或β受體阻滯劑，若效果仍不理想，添加氯氮平或者考慮外科治療難治性震顫。若效果較佳，但有癥狀波動，可添加多巴胺激動藥或單胺氧化酶B型抑制劑（MAOBIs）或者兒茶酚胺-O-甲基轉移酶抑制劑（COMIs）［4］。

動作遲緩為主要臨床表現，若癥狀較輕，首先啟用MOABI治療，若效果欠佳，進展至影響日常生活質量或者原發癥狀就影響日常生活質量且年齡＜60歲者，首先啟用多巴胺激動藥，若效果欠佳，再添加或換成左旋多巴治療。若年齡＞60歲，首先啟用左旋多巴治療，若效果欠佳，應重新評估診斷。若效果較佳，但有癥狀波動，可添加多巴胺激動藥或COMTI或者MOABI，考慮深部腦刺激治療難治性癥狀波動。

姿勢不穩或步態異常為主要表現的患者，若癥狀較輕，首先啟用MOABI或金剛烷胺治療，若效果欠佳，進展至影響日常生活質量或者原發癥狀就影響日常生活質量且年齡＜60歲，首先啟動多巴胺激動藥，若效果欠佳，再添加或換成左旋多巴類藥物，若效果仍欠佳，添加金剛烷胺或膽堿酯酶抑制劑［5］。若年齡＞60歲，首先啟動左旋多巴治療，若效果欠佳，添加金剛烷胺或膽堿酯酶抑制劑。若效果較佳，但有癥狀波動，可添加多巴胺激動藥或COMTI或者MOABI，考慮深部腦刺激治療難治性癥狀波動［9］。

大量研究表明［6］，左旋多巴能更好控制PD的癥狀，同時與多巴胺激動劑相比，左旋多巴發生凍結、嗜睡、水腫、幻覺等副作用的風險較低。由于年輕的PD患者更容易發生異動癥，因此多巴胺受體激動劑通常作為年齡＜60歲患者的首選治療藥物。若運動癥狀較輕，但患者要求治療，在使用如多巴胺激動劑、左旋多巴等更為有效的藥物治療前或許可以嘗試MAOBIs（如司來吉蘭、雷沙吉蘭）。此外，老年患者有更大風險出現精神方面的不良反應，特別是具有預先存在的認知功能障礙，因此，對于老年患者更傾向于選擇左旋多巴［7］。

4.1.2PD運動并發癥的治療癥狀波動的治療，癥狀波動主要有劑末惡化、開關現象。劑末惡化：①減少左旋多巴劑量但增加用藥頻率（左旋多巴劑量分割）；②加用MAOBIs，COMIs；③由標準片換用控釋片以延長左旋多巴的作用時間；④加用長半衰期的DR激動劑，如普拉克索、羅匹尼羅；⑤避免飲食中蛋白質對左旋多巴吸收的影響，宜在餐前1 h或餐后1.5 h服藥。

開關現象：左旋多巴治療中增加應用多巴胺激動劑用于縮短關期時間。加用普拉克索、羅匹尼羅及羅替戈汀等藥物能顯著縮短關期時間。其中羅匹尼羅緩釋制劑比羅匹尼羅速釋制劑更為有效，其可縮短20%及以上關期時間。普拉克索與羅替戈汀在治療療效減退型的癥狀波動方面差異無統計學意義。另有研究表明［8］，間斷皮下注射阿撲嗎啡可快速縮短關期，但此療法可能增加異動癥。

異動癥的藥物治療：①輕度的并不使人困擾的異動癥是不必要治療的；②多巴胺能藥物減量方案會減少異動癥但可能會加重帕金森??；③加用金剛烷胺，金剛烷胺常用于減輕異動癥的嚴重程度以及縮短持續時間，金剛烷胺治療運動障礙十分有效，效能通?？砷L期持續且耐受性通常比較好；④氯氮平可改善異動癥；⑤當單一治療并不如理想中的有效，結合1種或者更多的其它治療手段可能取得一定療效。

4.1.3藥物不良反應的治療惡心：是多巴胺治療后常見且短暫的不良反應。多巴胺能藥物治療的緩慢滴定與食物混合服用可以減少惡心。研究顯示［9］嗎丁啉是一種外周多巴胺D2受體拮抗劑，其可減少因多巴胺能藥物所致的惡心。沖動及強迫行為（ICDs）包括沖動控制障礙，多巴胺失調綜合征以及重復行為。沖動控制障礙與多巴胺激動劑使用相關，對存在強迫癥病史、沖動個性及成癮行為的患者更容易出現ICDs，故對這類患者應慎重考慮多巴胺激動劑的應用。多巴胺激動劑減量或停藥常是ICDs有效的治療手段。多巴胺失調綜合征的治療通常涉及左旋多巴的逐漸減量以及藥物加強劑量的停止，尚無研究驗證多巴胺失調綜合癥的治療方法，但一個含有4個患者的小樣本調查發現，丙戊酸鈉對此類患者均有一定療效［10］。重復行為：很多患者的重復行為可被監測而不用治療，多巴胺能藥物的減量或停藥可能改善重復行為。研究發現金剛烷胺及喹硫平可能對重復行為有一定療效。

幻覺是晚期PD的特點之一。膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊減少了無癡呆的帕金森病患者的幻覺癥狀的發生，卡巴拉汀則減少了有癡呆的PD患者的幻覺癥狀的發生。而奧氮平則被證明在治療幻覺方面是無效的，且可能導致運動癥狀的惡化，因此奧氮平不應該用于治療帕金森病。

4.1.4PD非運動癥狀的治療快動眼睡眠行為異常（RBD）：氯硝西泮是治療快動眼睡眠行為異常的一線用藥，同時可將褪黑素作為對使用氯硝西泮有相對禁忌的患者（如癡呆、阻塞性睡眠呼吸暫停、以及極其脆弱且跌倒風險增加的患者）的一線用藥［11］。

抑郁癥：雖然仍缺乏SSRIs和SNRIs類藥物用于治療帕金森病相關抑郁癥患者的證據，但據經驗而言，此兩種藥物均有效。三環類抗抑郁藥均優于選擇性血清素受體抑制劑（SSRIs），特別是去甲替林和地昔帕明，但因為對存在認知障礙的老年患者有一定不良反應而不常用。認知障礙：帕金森病患者常并發輕度認知功能障礙并有可能進展為帕金森病癡呆。膽堿酯酶抑制劑，如利斯的明和多奈哌齊的證據較充分。體位性低血壓：研究表明［12］氟氫可的松或多潘立酮對體位性低血壓治療可能有效。此外，a-腎上腺素能激動劑米多君，溴吡斯的明，育亨賓和吲哚美辛也有一定療效。

流涎：注射B型肉毒毒素（BTB）、A型肉毒毒素（BTA）均能顯著減少唾液量，流涎頻率以及減少其所導致的社交尷尬。BTA具有良好的耐受性，可在標準腮腺注射基礎上增添頜下注射以提高療效但可能存在更多的并發癥，抗膽堿能藥可能也有一定作用，但有認知障礙的老年患者對其耐受性較差。

4.2PD的其他治療

4.2.1神經保護治療鍛煉能誘導大腦神經營養因子的表達，包括腦源性神經營養因子和膠質源性營養因子，這些因子在帕金森病病人的黑質中是明顯減少的，因此充分的鍛煉在PD的動物模型中有神經保護作用。跑步機訓練可以改善帕金森病病人的行走障礙，但運動的劇烈程度，運動的時間，及效果的持續時間仍需被評估。

4.2.2手術治療腦深部電刺激能夠緩解患者的臨床癥狀，具有損傷小，不良反應少，調節性高等優點。此外，在一些帕金森病動物模型顯示，丘腦底核的藥物消融也可以提高多巴胺能神經元的生存及改善臨床癥狀［13］。

4.2.3康復與運動療法如健身操、太極拳、慢跑等運動，進行語言障礙訓練，步態訓練，姿勢平衡訓練等。若能每日堅持，則有助于提高PD患者的生活自理能力，改善運動功能，并能延長藥物有效期［14］。

5　結語

近年來，國內外有許多關于帕金森病的研究與臨床實驗的開展，該病已經在藥物治療、外科治療等領域取得了長足的進步。雖然目前仍未發現可以逆轉或改變帕金森病病程的治療方法，但是相信隨著研究的深入，在不久的將來會有一種方法可以從根本上治愈帕金森病。

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Research Progress in the Treatment of Parkinson's Disease

WANG Wei
Department of Internal Neurology，Jiangling Hospital，Chongqing three，Chongqing，400021 China

Parkinson's disease（PD）is second only to neurodegeneration in Alzheimer's disease，with the increase of the elderly population，Parkinson's disease prevalence also increases.The correct use of existing drugs and understanding of the potential for future treatment in the study of the potential for effective management of Parkinson's disease is of great significance.This review summarizes the current treatment strategies for Parkinson's disease and promising treatment in the study.

Parkinson's disease；Motor symptoms；Non motor symptoms；Treatment；Review

R741

A

2096-1782（2016）10－0163-03

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.10.163

王薇（1981.10-），女，重慶人，本科，主治醫師，主要從事神經內科疾病診斷工作。

（2016-07-15）