隨機對照研究中的中藥湯劑的安慰劑

王　瓊　王怡茹　齊曉鳳　梁倩倩

(1 上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海，200032； 2 上海中醫藥大學脊柱病研究所，上海，200032； 3 上海中醫藥大學附屬龍華臨床醫學院)

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隨機對照研究中的中藥湯劑的安慰劑

王瓊1,2,3王怡茹1,2齊曉鳳1,2梁倩倩1,2

(1 上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海，200032； 2 上海中醫藥大學脊柱病研究所，上海，200032； 3 上海中醫藥大學附屬龍華臨床醫學院)

安慰劑的恰當使用是臨床隨機對照研究中的重要環節之一。由于中藥湯劑具有特殊的氣味、色澤和口感，在其安慰劑的制作上存在極大的困難。本文從安慰劑重要性、臨床隨機對照試驗中使用狀況出發，從安慰劑制備、安全性、合格性檢測及倫理性四個方面進行論述，以期為醫學研究人員在臨床隨機對照試驗中合理選擇中藥湯劑安慰劑提供理論依據。

中藥湯劑；隨機對照試驗；安慰劑

相傳明代名醫傅青主曾讓患者丈夫將石頭煮軟當做藥引子來治療妻子的疾病，石頭沒有煮軟，但妻子卻被丈夫誠心所感動進而病愈的故事。在這里起治療作用的是患者強大的心理暗示，或許這是中醫藥歷史上安慰劑使用的最原始理念。其實中醫藥歷史上并不存在所謂安慰劑概念，古代醫家一般將療效歸功于藥物本身的治療效果。

目前臨床試驗中，循證醫學占主導地位，中醫藥若想得到更廣泛的認可，必須遵從循證醫學的基本原則：隨機、對照、雙盲及重復[1-3]。在這四大基本原則中，雙盲實施的重要環節之一是安慰劑制備和使用[4]。安慰劑的英文單詞為Placebo，來自拉丁文Placere，翻譯為“To Please”，意為“會令我喜悅”。臨床研究中，安慰劑通常指各種無活性制劑，用來緩解患者病情或滿足患者的治療要求[5]，于是在醫療實踐中便產生了安慰劑效應(Placebo Effect)。通常所講的安慰劑效應指的是安慰劑的正面效應即治療效應，其產生可能來自患者對結果樂觀的期望或疾病的自身規律(有好轉趨勢的自身規律)。不過研究還表明，安慰劑不僅具有一定的治療作用，還具有一定的不良反應，即反安慰劑效應(Nocebo Effect)[6]。反安慰劑效應(Nocebo)指安慰劑所產生的負面效應，包括嗜睡、頭昏、乏力、惡心及蕁麻疹等，其機制可能為患者對結果的錯誤期望進而導致機體產生的一些自發性變化[7-8]。因此，在臨床醫學研究中，如何采用恰當的方式來排除藥物的安慰劑效應及反安慰劑效應，對我們認識所要研究的藥物本身對機體的治療效應及不良反應具有重要意義[9]。

1　中藥湯劑隨機對照研究中為什么要使用安慰劑

早在1970年，FDA就認同了再評價新藥療效時的安慰劑對照研究。在中醫藥II、III臨床試驗中，通常需要采用安慰劑做對照。這是因為安慰劑具有一定的“治療作用”，研究表明，大約35%的患者可以從安慰劑治療中獲益，尤其是能緩解生理性及心理性疾病帶來的疼痛感，反安慰劑的發生率與安慰劑效應相近[10-11]。在臨床隨機對照研究中安慰劑使用具有非常重要意義，主要表現在如下3個方面。

1.1可得到試驗藥物實際治療作用與不良反應臨床試驗中干擾因素較多，研究者通常希望得到試驗藥物單純的治療作用。普遍認為，臨床試驗中干預組實際治療作用等于單純藥物治療作用與安慰劑效應之和。同理，藥物不良反應也等于藥物實際不良反應與反安慰劑效應之和[12]。因此，若要排除安慰效應或反安慰劑效應，應該在對照組中設置安慰劑，用以抵消安慰劑正、負面效應[13]。

安慰劑對照具有更好內在有效性及檢驗靈敏性(是區別試驗有效還是無效的能力)[20]，在中藥新藥臨床試驗方法選擇上常常采用3組研究方法(Three-arm-study)，即陽性藥、安慰劑和受試藥物3組，此種研究設計在鎮痛、抗抑郁等易于心里暗示影響的疾病中具有明顯優越性[21]。

1.2安慰劑是盲法實施的關鍵環節安慰劑使用是盲法(Blinding)能夠成功實施的關鍵環節之一。盲法主要目的是減少受試者和研究者在評估某種干預作用效果時產生的偏倚。一般而言，雙盲(研究者及受試對象均不知曉分組情況)由于排除了來自研究者及受試者的主觀偏倚，這樣的結果較單盲更接近事實的真相。但雙盲法實施比較復雜，若非經過周密的設計，在實施過程中極易破盲，因此，安慰劑應該從包裝、外觀、氣味甚至口感上應完全與試驗藥物相同，這樣試驗者及受試者在試驗過程中采用簡單的視覺、觸覺和味覺不易簡單區分試驗藥品與安慰劑。此外，試驗結束后，還應該進行一定的檢驗，以確認盲法是否得到有效實施[14]。

1.3中藥湯劑安慰劑制備勢在必行中藥傳統劑型為湯劑，目前中藥臨床應用也普遍以湯劑為主[16]。但中藥湯劑具有特殊的顏色、氣味和口感，給安慰劑制作帶來了極大的困難[17]。此外，即使同一批次藥物由于煎煮過程中的浸泡、加水量及火候的不同而可呈現出不同的顏色和口感[18]。2004年，美國食品與藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)在新藥研究中指出：隨機、雙盲、安慰劑研究得到臨床證據等級是最高的，若無及其充分的理由，植物藥研究中應該使用安慰劑[15]。因此，中藥尤其新藥研發中使用安慰劑進行臨床療效及不良反應觀察不僅是一個規范的臨床隨機對照的要求，也是中醫藥向世界證明其科學內涵的有效途徑之一[19]。

2　中藥湯劑隨機對照研究中安慰劑的使用狀況

筆者通過SinoMed檢索平臺采用“中草藥”及“隨機對照試驗”的主題詞及自用詞“中藥湯劑”“湯”“中藥”“草藥”“隨機對照研究”等自由詞對《中國生物醫學文獻數據庫》《中國醫學科普文獻數據庫》及《北京協和醫學院博碩士學位論文庫》進行檢索(檢索時間為2015年5月10日)，共獲得6796篇文獻，加入“安慰劑”作為主體詞語進行二次檢索后共獲得文獻46篇，其中包括10篇綜述類研究。此結果與付娟娟等研究相一致[22]，即中藥安慰劑臨床隨機對照試驗使用比例較低[28]。

綜上，中藥湯劑安慰劑使用遠沒有達到理想狀態，在今后研究中，要加大中藥湯劑安慰劑制備的投入力度以及形成專門針對中藥湯劑安慰劑制備、檢驗及認證的標準流程。

3　隨機對照試驗中理想的中藥湯劑安慰劑特征

理想的安慰劑為不含有任何活性成分，同時與受試藥物在包裝、標簽上完全相同，在制劑外觀上完全一致，即在滿足對受試者無健康危險的同時，外觀、氣味、口感與受試湯藥接近，受試者及研究人員無法從外觀和氣味上辨別是受試藥物還是安慰劑。此外，受試藥物與安慰劑應具備較易區分的化學特性，經過化學成分檢測包括理化鑒別、光譜檢測或色譜檢測等能準確區分安慰劑及受試藥物[23-27]。

4　安慰劑制備

4.1安慰劑原料選擇中藥湯藥安慰劑選擇以不對該臨床試驗所治療起藥理活性的物質。目前中藥湯劑安慰劑通常采用輔料、香精和色素相結合的方式進行制備。其中，輔料常采用淀粉、乳糖及糊精等[29]；色素多采用食用色素焦糖色素、檸檬黃色素、日落黃色素、莧菜紅等[30]。香精多采用涼茶香精、香草香精等可使用香精。

4.2安慰劑制備方案

4.2.1加入一定比例受試藥物為更好的模擬試驗藥物的特殊氣味、色澤和口感，可在安慰劑中加入一定比例的受試藥物，加入之后可進行藥效學試驗檢測安慰劑中加入的受試藥物對觀測結果無影響[31]。

4.2.2剔除有效成分在明確知曉受試湯藥活性物質之后，采用多步溶劑提取方法提出湯劑中活性物質，再輔以香精和色素對藥物的顏色、氣味和口感進行校正[32]。由于中藥湯劑作用多為多靶點、具體機制不甚明了，因此，此種方法具有較大的局限性。此外，若明確知曉受試湯藥確切的活性物質，一般采取提純的方法制備非湯藥劑型的新型劑型，如在青蒿中發現活性物質青蒿素后，在抗瘧的過程中不再采用湯劑而直接使用青蒿素的針劑、粉劑或片劑。

4.2.3改變劑型將中藥湯劑進行提取濃縮后制作成膠囊、片劑和丸劑后制作安慰劑。相對而言，膠囊、片劑和丸劑安慰劑制作工藝難度較湯劑小[33-34]。但由于湯劑一般使用的原藥材劑量較大，膠囊、片劑或丸劑若要達到與湯劑一樣的劑量，則受試者將要服下相當大的藥物。以120 g的生藥材(中藥復方中12味左右的藥量，一個較小的處方)為例，最大提純比例為1∶10，即至少提取12 g活性物質，壓制成片劑后，除去定型劑型的輔料，一片藥最多含有0.5 g活性物質，12個的活性物質最少壓制成24片藥。如此大的量很難保證受試者的依從性。

4.3安慰劑安全性檢測

4.3.1原材料安全性為保證受試者安全，在保證安慰劑外觀、色澤和氣味同時，其所使用的輔料、香精及色素需嚴格遵守國家頒布的《藥用輔料質量標準》和《食品添加劑使用衛生標準》[29-34]，嚴格控制安慰劑的質量。

4.3.2穩定性試驗將安慰劑放置在制定的溫度及濕度，對性狀、化學鑒別、粒度、硬度、水分含量、融化性即微生物限度進行鑒別。穩定性試驗是安慰劑質量重要評價指標之一，是核定該安慰劑的穩定性及使用期主要依據。主要采用方法有加速穩定性試驗和常溫穩定性試驗。加速穩定試驗是將臨床試驗條件下包裝的試劑置于溫度為37～40 ℃，相對濕度為75%±5%環境下，每月進行1次檢查，連續進行3個月，若一直保持穩定，則試劑可在正常環境下保存2年[35]。目前，食品及藥品生產部門多采用加速穩定試驗對產品的穩定性及使用周期進行檢測。

5　安慰劑成功與否的評估

中藥湯劑是否成功制作主要通過招募健康志愿者，通過志愿者的視、觸、嗅、味覺對安慰劑與受試藥物對比進行測試。志愿者在充分了解試驗進程的基礎上，簽署知情同意書后對安慰劑進行測試。為保證測試結果不受個體差異影響，一般選擇10個以上志愿者進行測試。由于中藥湯藥具有特殊的氣味、色澤和口感，因此，對安慰劑從這3個方面的檢測具有重要意義與價值[36]。

5.1對內、外包裝、標簽及說明書測評志愿者拿到受試藥與安慰劑后對包裝、標簽及說明書進行測評，評分標準可參照王云飛等對大型雙盲安慰劑制備效果評估方法進行[30]。每一項分為5個等級，每一項打分在0～10分之間，與樣品完全一樣為10分，完全不一樣為0分，比較相似7.5分，不確定為5.0分，具有較大差異為2.5分，介于2個等級之間可視情況酌情打分[30]。

5.2對安慰劑本身測評對安慰劑顏色、口感、氣味、透明度/渾濁程度同樣根據上述評分標準進行評分，10分為與受試藥物完全一致，0分為完全不一致。

5.3分辨度測評采用盲法對受試藥及安慰劑進行判別。取各不少于10份的受試藥及安慰劑，隨機化分組后，按照志愿者座次將藥物分發給志愿者，每位志愿者一杯藥物(受試藥或安慰劑)，志愿者根據自己經驗對自己面前藥物氣味、色澤及口感進行評定，評定結果為安慰劑或受試藥。結果匯總后與實際藥物屬性進行一致性檢驗。一致性檢驗采用二次加權Kappa檢驗(Kw)，其中Kappa檢驗<0.00，一致性較差(Poor)；0.00～0.20之間，一致性較小(Slight)；0.21～0.40之間，一致性一般；0.40～0.60，一致性中等(Moderate)；0.61～0.80之間，具有顯著一致性(Substantial)；0.81～1.00，具有高度一致性(Almost Perfect)[37]。

6　安慰劑倫理問題

安慰劑使用過程需遵從倫理問題，研究者必須向受試者詳細說明試驗的目的、性質以及受試者在試驗過程中可能獲得的受益以及可能存在的風險，在受試者充分了解其可享有的權利和應盡的義務之后，簽署知情同意書，方可進行安慰劑的臨床試驗[38-41]。

當已明確存在可阻止疾病進展的有效治療，倫理不允許對患者單純使用安慰劑治療。中醫藥臨床研究是否使用安慰劑目前普遍遵從劉建平教授的建議：1)研究疾病具有自限性，即使不經過治療大多數情況也可以痊愈；2)研究疾病目前無特效治療，需探索新的治療手段；3)研究疾病屬于慢性病范疇，短期不進行治療不至于明顯影響預后。滿足上述三個條件之一的情況方可使用安慰劑[42]。

在臨床試驗方案設計方面，可采用疊加設計(Add-on Design)方案以將損害降之最低，即試驗組可在標準療法基礎上疊加中藥湯劑，對照組采用安慰劑疊加標準療法。

7　討論

目前，中藥湯劑臨床研究屬于補充替代醫學范疇，其科學性及有效性毋庸置疑。目前我們要尋找適合切實有效的證據對藥物本身的治療效應進行驗證。而隨機、對照、安慰劑臨床試驗是目前所公認的最嚴格的檢驗。因此，在中醫藥隨機對照研究中對安慰劑進行研究是中醫藥向世界展示其療效的重要一步[43-44]。

當中醫藥研究臨床研究得到令人信服的高等級質量之后，中醫藥才能更廣泛的被主流醫學所接受，進而可使更多的人受益于中藥湯劑，更多人關注中醫藥的發展，進而更多的人投身于中醫藥的研究之中。其實在主流醫學在發展的過程中廣泛吸納了生物、化學、物理以及計算機等先進的科學技術手段，此外，主流醫學也選擇性的吸收了補充替代醫學的一些有效的治療方法。如主流醫學中的脫敏療法，采納的便是順勢療法的治療理念。

中醫藥湯藥臨床隨機對照試驗中存在諸多問題，其中如何準確的制備安慰劑就是其重要難題之一。目前中醫藥湯劑有效性的研究中已經取得了一定的可值得借鑒的經驗，如Edmund K.Li等采用靈芝和三妙散治療類風濕關節炎疾病的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，將三妙散及靈芝按照一定的比例進行浸泡、煎煮，取3次煎煮藥汁在660 mmHg，60 ℃條件下進行蒸干處理，將所得到的粉末裝入膠囊中，而安慰劑的膠囊采用的是淀粉和色素進行模擬[45]。這樣進行臨床試驗雖然存在一定的爭議，如不能進行辨證論治，在蒸餾和過濾的過程中可能存在有效成分流失的現象等。但筆者認為在中醫藥湯劑臨床研究的初始階段，不能做到面面俱到也在所難免，若因為不能做到面面俱到而不去努力探索，則非常不可取。我們目前所要做的就是盡快將中醫藥的有關概念融入主流醫學中，正如Angell[46]教授所指出那樣：醫學中本沒有主流醫學與補充替代醫學，只有被充分驗證的醫學和尚未被充分驗證的醫學。而目前中醫藥面臨的最大的問題就是缺乏對其有效性的嚴格檢驗。

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(2015-09-18收稿責任編輯：張文婷)

Placebo Study in the Randomized Clinical Trials of Chinese Decoction

Wang Qiong1,2,3, Wang Yiru1,2, Qi Xiaofeng1,2, Liang Qianqian1,2

(1LonghuaHospitalaffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China; 2InstituteofSpineDiseaseofShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China; 3LonghuaCollegeofClinicalMedicineofShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China)

The application of placebo is essential in Randomized Clinical Trials(RCT). It is very difficult to mimic the placebo in decotion which has special smell, color and taste. Therefore, it is tough to make placebo decoction. This paper discuss the importance of placebo, the application of placebo in decoction, and its preparation, safety, eligibility and ethnicity to provide reference for researchers who would use placebos in RCT.

Decoction; Randomized Clinical Trial; Placebo

教育部“創新團隊發展計劃”(編號：IRT1270)；國家自然科學基金重點項目(編號：81330085)；國家自然科學基金重大國際合作項目(編號：81220108027)；國家自然科學基金面上項目(編號：81173278)；全國優秀博士學位論文作者專項資助(編號：201276)

梁倩倩，副研究員，研究方向：中醫藥防治慢性筋骨病，E-mail：liangqianqiantcm@126.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.064