安慰劑效應與安慰劑組學的研究與思考＊

王曉濤，崔學軍，王擁軍，3，徐保平，朱 森，施 杞＊＊

（1. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032；2. 上海中醫藥大學脊柱病研究所 上海 200032；3.上海中醫藥大學康復醫學院 上海 200032）

安慰劑效應與安慰劑組學的研究與思考＊

王曉濤1，2，崔學軍1，2，王擁軍1，2，3，徐保平1，2，朱 森1，2，施 杞1，2＊＊

（1. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032；2. 上海中醫藥大學脊柱病研究所 上海 200032；3.上海中醫藥大學康復醫學院 上海 200032）

安慰劑效應是指由安慰劑引起的，對疾病或癥狀起到緩解作用的心理生理效應。安慰劑效應與藥物性質，臨床應用背景，患者的個體差異及接觸到的信息等多種因素相關，其中個體的基因差異會導致不同程度的安慰劑效應。介導安慰劑效應的神經遞質通路有多巴胺通路、阿片受體信號通路、內源性大麻素及血清素等信號通路。疾病的精準治療，有賴于對發病機制和藥物作用機制的透徹了解，安慰劑效應作為藥物效應的一個方面，對其深入研究有助于精準醫學的發展。

安慰劑效應 基因組學 神經遞質 精準醫療

安慰劑，可以定義為一種旨在模擬隨機對照試驗中生物醫學干預的，無效的、不含任何藥物學上有效成分的治療措施，在某些情況下確實存在療效的物質（或措施），其對疾病沒有特異性療效。所謂的安慰劑效應，就是指病人接受了不含有效成分的治療后，對臨床診療過程反應出的值得肯定的陽性健康效益[1,2]。近來的神經影像學與生理學試驗研究[3,4]表明，安慰劑效應是對于圍繞活性治療與非活性治療措施的社會心理-環境暗示的一個生物學反應，不僅僅是患者報道的偏倚、均值的回歸或自然的緩解[5,6]。

預測安慰劑應答者，對科研工作者和患者都具有較大的意義。在藥物研發方面，隨機對照試驗的目標是區分出陽性干預組與安慰劑對照組的總體區別，若能從受試者中識別出安慰劑效應的個體，并將其剔除，那么，試驗所需樣本量就可以大幅度減少，藥物開發方面的成本也可以降低[7]；臨床上若能明確患者是否為安慰劑應答者，將有可能改變當前常規的醫療模式，在未來甚至可能促進更精確的藥物劑量滴定。因此，深入研究產生安慰劑效應的相關基因，無疑將促進科研試驗中對照的有效性以及臨床實踐的進一步深化[6]。

越來越多的臨床證據表明，個體基因構造的差異會造成不同的臨床結局，因為個體的基因變異會擴大多種相互作用的基因、miRNA及蛋白子分子網的功能性差異。因此，是否可以借此識別安慰劑應答者呢？遺憾的是，迄今為止，尚未有對安慰劑效應相關基因的全基因組關聯分析（Genome WideAssociation Study，GWAS）綜合性研究，Kathryn等[6]對現有研究進行分析，推演出“安慰劑基因組學”，本文就安慰劑組學的研究及其對個體化精準醫療的影響進行簡單地綜述。

1 安慰劑效應的生理學趨勢

早在1987年發表的磨牙拔取試驗，首次通過一系列實證研究表明安慰劑效應存在生物學進程，這一發現引起了安慰劑效應研究的升溫[8]。該研究及后續相關研究證實，身體的鎮痛機制可由安慰劑誘導，同時又可被納洛酮（阿片類受體拮抗劑）阻斷；Levine等[9,10]還發現，使用非甾體類抗炎藥止痛的受試者，納洛酮只能阻斷部分內源性阿片類物質的安慰劑鎮痛作用，同時膽囊收縮素拮抗劑能增強安慰劑的止痛作用。進一步的研究推測，安慰劑可能與嗎啡共享阿片機制，安慰劑的止痛效果最大折合約8 mg劑量的嗎啡。阿片系統，是安慰劑鎮痛主要的潛在性生物學機制，經疼痛模型及神經影像學證實，止痛的欲期會誘導大腦相關區域內源性阿片類物質傳遞，從而起到鎮痛作用。近來的生理學研究發現，內源性大麻素也涉及安慰劑的鎮痛作用。

阿片受體信號盡管解釋了安慰劑治療減緩疼痛的機制，但并未明確闡釋在治療其他疾病方面安慰劑的臨床療效。有研究人員推測，對報酬或獎賞的期望也可能是安慰劑效應的一個關鍵的介導通路[11]。故而Scott等[12]通過一個疼痛模型（針刺咀嚼肌同時靜滴5%高滲生理鹽水）來激發大腦與獎賞相關區域的阿片受體及多巴胺受體的活性，試驗發現，安慰劑效應預期的兩個通路均被激活。同時他們還發現較高水平的多巴胺受體活化出現在有較明顯安慰劑效應的人群；相反，報告疼痛加劇的群體，其多巴胺和阿片信號都是降低的。帕金森病的安慰劑效應研究中，運用正電子發射斷層掃描影像發現，將對于獎賞期望作為安慰劑進行干預時，紋狀體的多巴胺能神經元被激活，產生安慰劑效應[13,14]。重度抑郁癥患者的神經影像學研究亦提示，安慰劑干預會引起大腦功能的改變[15,16]。同時，鑒于抑郁癥的隨機臨床試驗的中出現高頻率的安慰劑效應，故認為5-羥色胺通路也與安慰劑效應有關[17,18]。

由此可見，多巴胺能、內源性大麻素能和5-羥色胺能通路都與安慰劑效應相關，越來越多調控安慰劑效應的神經遞質與神經通路勾勒出一副安慰劑候選基因分析的框架。在評估多巴胺能、阿片、大麻素能與血清素能通路基因變異的臨床試驗中發現，神經遞質的合成、信號釋放及新陳代謝等方面的基因變異形成了。

2 神經通路中候選基因的變異

2.1 多巴胺能神經通路

多巴胺介導的獎賞通路，是主要的安慰劑潛在生物學機制，多由多巴胺代謝和信號通路中候選基因變異引起，也是安慰劑反應候選基因研究主要的生物標記物。單核苷酸多態性（Single-Nucleotide Polymorphism，SNP）rs4680是多巴胺代謝中被研究得最多的位點，位于編碼兒茶酚氧位甲基轉移酶（Catechol-O-Methyltransferase，COMT）的基因片段中，許多不同類型的試驗中藥物治療和安慰劑組臨床結局的變化都涉及該位點的SNP[19]。Rs4680在密碼子158，編碼纈氨酸-甲硫氨酸的變異，會導致該酶的活性降低3-4倍。Meyer-Lindenberg等[20]和Yavich等[21]研究認為，甲硫氨酸低活性等位基因純合子與前額皮質區域高表達多巴胺有關，后者為涉及安慰劑反應的相關皮質區域。

針對腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）患者為期3周的臨床隨機對照試驗，是唯一使用了空白對照組的基因相關性研究，該試驗檢測了COMT基因變異對安慰劑效應產生的影響且進行了候選基因相關性分析。該試驗主要通過RCT設計以明確安慰劑治療各方法之間是否會產生遞增性的疊加作用，試驗將各治療方法分成3個組（安慰劑組：診斷與觀察；安慰劑針灸組：治療儀；綜合治療組：治療儀加良好醫-患關系的支持療法），主要結局指標為IBS癥狀的改善程度。結果發現，在綜合治療組，即接受最強安慰劑治療的患者，報告了最大的癥狀緩解度[6,22]。該試驗在各治療組間進行亞組rs4680與IBS的癥狀嚴重度、緩解度、生活質量的相關性分析，最終認為：rs4680低活性甲硫氨酸純合子，即高水平多巴胺的群體，易出現最強的安慰劑效應；高活性的纈氨酸等位基因純合子安慰劑效應最??；纈氨酸-甲硫氨酸雜合子的群體有中等程度的安慰劑效應。其他位于COMT上的SNP也出現類似結果，如：rs4633[23]。

除了COMT，多巴胺能神經通路還有其它的SNPs，它們所編碼的也是安慰劑組學潛在的候選基因。有報道稱，單胺氧化酶-A（Monoaminoxidase-A，MAO-A）也涉及獎賞通路，主要促進了包括多巴胺在內的單胺類神經遞質氧化過程，同時也代謝5-羥色胺，影響5-羥色胺能的活性及信號傳導[24]。MAO-A是X染色體相關基因，通常在rs6323（即：鳥嘌呤G-胸腺嘧啶T）的SNP會導致在T等位基因純合子女性、半合子的男性酶活性降低75%[25]。為檢測MAO-A與安慰劑治療反應的相關性，有試驗對抑郁癥采用3種不同的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑進行候選基因分析研究。結果表明，在抗抑郁癥方面，低活性MAO-A基因型伴較高基線水平多巴胺的群體相對于高活性MAO-A基因型群體，具有比較高的安慰劑效應[26]。此外，MAO-A的SNP rs6609257也認為與基線值的多巴胺水平有關[27]。Rs6280是多巴胺受體3（DRD3）中絲氨酸-甘氨酸編碼的多態性，甘氨酸純合子對于多巴胺的親和力明顯高于絲氨酸純合子。其他的諸如，SNP（rs1611115）的多巴胺β羥化酶（Dopamine β-Hydroxylase，DBH）基因多態性，存在于腦源性神經營養因子中的SNP（Rs6265），皆可介導多巴胺通路的安慰劑效應，可作為安慰劑組分析的候選基因[6]。

在上述研究中證實，高水平多巴胺或者高多巴胺能活性的群體，傾向于可能擁有更大程度的安慰劑效應。數據顯示，患者和健康受試者在多巴胺代謝及信號相關基因產生的安慰劑效應結果是一致的。綜上所述，多巴胺通路的各種單核苷酸多態性可作為安慰劑效應的基因標記。

2.2 阿片受體信號通路

在疼痛試驗中，已經證實內源性阿片類物質通過阿片受體傳導信號，其μ阿片受體基因（Mu Opioid Receptor Gene，OPRM1）的變異會改變疼痛治療的結局[6]。

該通路的安慰劑鎮痛機制，與多巴胺能機制相似，通過內源性阿片類物質的活化來介導。健康志愿者的實驗性安慰劑研究證實，安慰劑鎮痛的反應中，阿片受體的信號傳導與多巴胺的信號通路相關[12]。

SNP(rs1799971)是存在于OPRM1中的功能性單核苷酸多態性，作用于天冬酰胺-天門冬氨酸（密碼子40）的變異。Zhang等[28]、Kroslak等[29]和Pecina等[30]在安慰劑誘導鎮痛的試驗模型中，研究了該SNP與健康志愿者安慰劑效應的相關性。結果發現，在伏隔核中，天冬酰胺純合子群體中安慰劑介導的多巴胺，其活性顯著高于天門冬氨酸攜帶者。此項研究提示，OPRM1的基因變異亦是促成安慰劑效應的因素之一。

2.3 內源性大麻素和5-羥色胺信號通路

其他兩種涉及安慰劑效應的神經通路包括內源性大麻素和5-羥色胺信號通路。

內源性大麻素，是一類通過大麻素受體（CB1和CB2）來傳遞信號的神經遞質，具有鎮痛作用[31]。內源性大麻素主要的降解酶——脂肪酰胺水解酶（Fatty Acid Amide Hydrolase，FAAH），其基因變異經證實可介導安慰劑鎮痛作用[32]。Pecina等[30,33]研究發現，FAAH的Pro 129純合子等位基因（疼痛刺激時可反應性緩釋腦部的內源性大麻素）具有更好的安慰劑誘導的鎮痛作用。該發現使內源性大麻素通路的基因成為安慰劑基因組學中值得進一步探索的候選基因序列。

5-羥色胺是一種主要作用于情緒、食欲、睡眠調節的神經遞質。鑒于在情緒障礙治療隨機對照試驗中伴發的高頻率安慰劑效應[17]，檢測抑郁和焦慮癥患者5-羥色胺通路可能存在的安慰劑效應相關性基因顯得尤為必要。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是一種作為阻斷5-羥色胺重攝取的抗抑郁藥，候選基因研究表明5-羥色胺通路基因或與抑郁和焦慮的安慰劑效應有關。Hall等[6]和Tiwari等[27]研究安非他酮治療重度抑郁癥的隨機對照試驗，對安慰劑治療組進行了34個安慰劑效應相關的候選基因分析，發現有些基因與5-羥色胺通路相關，其中與安慰劑反應有顯著相關性的是5-羥色胺轉運體SLC6A4（rs4251417），HTR2A（rs2296972和rs622337）等。

血清素介導的安慰劑效應相關基因曾在社交恐懼癥（Social Anxiety Disorder，SAD）患者中篩查，通過候選基因的PET影像學研究發現，由安慰劑作用介導的焦慮癥狀的改善，常伴隨杏仁核活躍度下降。但此改善只局限于兩種5-羥色胺通路相關的單核苷酸多態性純合子，即位于色氨酸羥化酶-2（TPH2）基因啟動子SNP（rs4570625）和5-羥色胺轉運體基因連鎖多態性區域（5-HTTLPR）的長段等位基因[34]。

3 安慰劑基因組學對科研及臨床的主要影響

盡管目前對安慰劑基因組學尚缺乏全面的認識，但其對臨床隨機對照試驗設計和臨床上潛在的影響將不容忽視。通常，安慰劑對照組被默認為隨機對照試驗中陽性治療組結局的實驗對照；然而，若是存在安慰劑效應，且分不同的基因型，那科研與臨床將面臨更復雜的挑戰：潛在的基因-藥物-安慰劑以及具體疾病的安慰劑效應。

目前的臨床研究，藥物的療效是由治療組和安慰劑組總體的療效差所決定的，那么這種療效估計值的精確度完全取決于安慰劑應答者基因隨機分組的均衡性。如果出現如上述IBS中的高安慰劑效應情況，并且安慰劑組受試者以安慰劑應答者較多，那么藥物療效的試驗結果就可能因為基因分型而變得復雜，甚至結果偏倚會傾向零值。這種不均衡性在試驗設計階段若未予以考慮，那么可能對試驗結果造成一定的影響，尤其是樣本量較小的隨機對照試驗。所以，理想化的隨機對照試驗在隨機分組過程中，應使有遺傳性質的安慰劑效應者在試驗各組中盡可能均衡，以達到最佳的試驗結果[6]。

臨床上，如果能證實療效的差別來源于安慰劑效應，亦或甚至是安慰劑-藥物的互作用，將有助于優化嗎啡等鎮痛藥、抑郁癥以及其他疾病藥物初始劑量的滴定。在不久的將來，基于安慰劑基因特性的個人藥物劑量將具有較大的臨床意義，如：泌尿系統疾病、胃腸功能紊亂，包括：疲勞、惡心、潮熱、抑郁、焦慮等癥狀，而不僅僅局限于疼痛方面。

4 安慰劑組學發展與個體化精準診療

2011年美國國家科學院發表文章《邁向精準醫學：建立生物醫學與疾病新分類學的知識網絡》，作為“個體化醫療”的新表述形式，正式提出“邁向精準醫學”的倡議[35]。精準醫學是依據患者內在基因組、蛋白質組、代謝組學等生物學信息以及臨床相關癥狀和體征，對患者實施關于健康診療和臨床決策的個體化量身定制，以期達到用藥及副作用最小化，療效最大化的一種醫療模式。其旨在充分利用人類基因組學信息以及相關系列技術，整合當前對疾病分子生物學的基礎研究數據，并結合患者的臨床數據和生活環境，實現疾病的精準診療[36]。

就中醫學來說，傳統的個性化治療依賴的是直覺和經驗。因此，從某種程度上，中醫學的經驗是否一開始就已經把安慰劑方面的這種模糊的差異考慮進去了？“治病先治人，治人先治心”的傳統觀點是否從側面反映了因個體差異而在治療過程中固有的安慰劑效應？那么到底不同的個體、不同的體質類型，在不同的時間、不同的地域，安慰劑反應的差異有多大？與現有的基因位點是否有一定的聯系，是否可以排除或者在一定程度上降低相關的安慰劑反應，有待于進一步的全面研究。

2015年《新英格蘭醫學雜志》就精準醫學發表評述文章指出，精準醫學并不是一個全新的概念，實質就是個性化醫療，在疾病的預防和治療過程中充分考慮個體的差異，即“在準確的時間、給正確的人以準確的治療”[37]。然而，精準醫學與個性化醫療亦有所不同，其更側重于服務疾病新分類的需求，是整合生物醫學基礎研究和臨床醫學數據，根據不同分子學基礎定義疾病亞型，從而達到在分子學水平為臨床疾病亞型群體提供更精確的診斷和治療[38]。

如果說傳統中醫學的個性化診療是以“證”為基礎，“辨證施治”為指導思想，強調個體差異，三因制宜的的個性化醫療；精準醫學則是以基因組、蛋白質組、代謝組學等生物學信息大數據庫為基礎，在大數據的框架下，尋找疾病的分子基礎及驅動因子，重新將疾病分類，實現精準的疾病分類及診斷及治療，即以辨“基”施治為主的個體化醫療模式[39]。精準醫療在提高療效的同時，可減輕藥物的副作用，并且最大程度地節約醫療資源，避免無效治療或過度治療，減輕患者的痛苦程度[40]。所以在治療過程中，我們考慮藥物的直接靶向作用的同時，也需要考慮藥物成分、劑量以及在體內外環境過程中產生的直接、間接反應、協同與拮抗等作用[41]。安慰劑基因組學的發展，必然將引領藥物劑量滴定向更加因人制宜的個體化模式的前景發展。

對于不同分類的疾病，如：抑郁癥、帕金森病以及不同疾病所產生疼痛，安慰劑的作用有多大？基因-藥物-安慰劑效應的關系如何？對精準醫學會有多大影響？同樣值得全面而更深入的研究。

總之，雖然安慰劑基因組學的研究尚處于孕育之中，但是現有研究反映出的基因與安慰劑效應、藥物之間的關系，體現出安慰劑基因組學研究具有重大的臨床意義。安慰劑組學的研究和發展無疑將推動精準醫療的更加個體化、精確化、全面化地發展；同時，個體基因差異及安慰劑效應帶來的都是模糊因素，也是目前精準醫療中必須考慮的。中醫診療講究辨證論治與“治病、治人、治心”，所以中醫精準醫療的目標不能僅停留于疾病客觀的生理、病理的“基因靶點”，患者對醫生的信任度及其對治療的依從性，患者個體、綜合體質的不同，時間、地域的不同，以及患者對疾病預后與轉歸的期望程度等也應作為相關的因素進行考慮。只有綜合考量以上各方面因素，在辨證施治的基礎上，有針對性的進行個體化設計治療，才能更好地推動中醫“精準”醫療的發展。

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The Study of Placebo Effect and Placebome

Wang Xiaotao1,2, Cui Xuejun1,2, Wang Yongjun1,2,3, Xu Baoping1,2, Zhu Sen1,2, Shi Qi1,2
(1. Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China; 2. Institute of Spine Disease, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China; 3. School of Rehabilitation Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)

The placebo effect, induced by a placebo, is a physiological response, alleviating disease or some symptoms. Drugs’ properties, clinical background, the patients’ individual differences and the psychosocial environmental cues surrounding the administration of treatments and other related factors contribute to the placebo effects, among which individual variations in the genome can also give rise to the placebo effect at different levels. Neurotransmitter pathways mediating the placebo effects include dopamine pathway, opioid receptor signaling pathway, endocannabinoids and serotonin signaling pathways. The development of precision medicine depends on the comprehensive understanding of pathogenesis and drug action mechanism. As one aspect of drug effects, the in-depth study of the placebo effect is conducive to the further development of precision medicine.

Placebo effect, genomics, neurotransmitter, precision medicine

10.11842/wst.2016.12.003

R2-03

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-11-27

修回日期：2016-12-07

＊ 國家自然科學基金委重點項目（81330085）：痰瘀型類風濕性關節炎與淋巴關系的基礎研究，負責人：施杞；國家自然科學基金委面上項目（81373666）：脊髓型頸椎病危險因素、證候類型以及單核苷酸多態性關系的研究，負責人：崔學軍；國家科技部，國家中醫藥管理局中醫藥行業科研專項（201407001-2）：脊髓型頸椎病中醫藥綜合防治方案及國家中醫臨床研究基地績效考核機制與評價體系研究，負責人：鄭錦、肖臻、王擁軍；國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項（國家中醫藥管理局）基金資助項目（JDZX2012118）：中國城市人群頸椎病流行病學調查研究，負責人：崔學軍；上海市科委中醫重點項目（14401970400）：中醫綜合治療脊髓型頸椎病的多中心臨床研究，負責人：王擁軍；上海市市級醫院新興前言技術聯合攻關項目（SHDC12013113）：脊髓型頸椎病手術指征與預后判斷技術指標體系的建立與臨床驗證，負責人：王擁軍；上海市進一步加快中醫藥事業發展三年行動計劃（ZY3-CCCX-2-1002）：國家中醫臨床研究基地中醫藥傳承創新平臺建設，負責人：肖臻；筋骨理論與治法教育部重點實驗室，負責人：王擁軍。

＊＊ 通訊作者：施杞，教授，博士生導師，主要研究方向：脊柱、骨與關節慢性筋骨病的研究。