貝前列素對急性腦梗死患者凝血功能和神經功能的影響

陳陽，侯雙興，張海紅，肖偉忠，陳曉彬

(1.上海市浦東醫院(復旦大學附屬浦東醫院) 神經內科，上海 浦東 201300；2.上海市浦東新區老年醫院 老年科，上海 浦東 201314)

貝前列素對急性腦梗死患者凝血功能和神經功能的影響

陳陽1，侯雙興1，張海紅2Δ，肖偉忠1，陳曉彬1

(1.上海市浦東醫院(復旦大學附屬浦東醫院) 神經內科，上海 浦東 201300；2.上海市浦東新區老年醫院 老年科，上海 浦東 201314)

目的 探討貝前列素對急性腦梗死患者凝血功能和神經功能影響的研究。方法 選取復旦大學附屬浦東醫院神經內科腦梗死患者80例，隨機分為2組：對照組40例，予臨床常規治療；實驗組40例，與對照組相同的常規治療基礎上加用貝前列素治療。觀察2組患者治療前后凝血功能和神經功能變化情況。結果 與治療前比較，治療后2組患者的APTT、PT、Fib水平，血清NGF水平、Barthel評分均升高，D-二聚體(D-D)、血清NSE、S100β、NIHSS評分均降低；與對照組比較，實驗組APTT、PT、Fib水平，血清NGF水平、Barthel評分、治療總有效率均高于對照組；D-D、血清NSE、S100β、NIHSS評分均低于對照組，以上結果差異均有統計學意義(P<0.05)。結論 貝前列素能有效減低急性腦梗死患者高凝狀態，改善神經功能缺損程度，且具有較好的臨床療效。

貝前列素；急性腦梗死；凝血功能；神經功能

腦梗死是由動脈粥樣硬化等原因導致機體腦部動脈管腔狹窄，甚至出現堵塞，以腦組織供血、供氧不足等原因，形成以腦功能障礙為主要癥狀的腦血管病[1-2]，歸屬于缺血性腦卒中范疇。流行病學研究指出，我國腦梗死發病率高達4%，占缺血性腦卒中和出血性腦卒中的60～80%，其中約75%腦梗死患者完全喪失勞動能力，50%以上患者留有重殘性后遺癥，死亡率高達12%[3-4]，如此高的發病率、致殘率和致死率，為居民的生命安全帶來了巨大威脅。急性腦梗死是腦梗死中較為常見的類型之一，發病突然，常于安靜休息或睡眠時發病，起病在數小時或1～2天內達到高峰[5]。研究指出，高血壓、高血脂、糖尿病等疾病與急性腦梗死發病密切相關，吸煙、飲酒等不良習慣也會導致急性腦梗死發病率增高，以中老年男性為高發人群，寒冷季節多發[6]。臨床對于急性腦梗死的治療有溶栓、抗凝、抗血小板和高壓氧等內科治療手段，以及開顱減壓手術等外科治療方法，均能取得一定療效[7-8]。貝前列素是近年來應用于臨床的新型藥物，為前列環素PGI2類似物，不僅能有效擴張血管，還具有抑制血小板聚集、防止血栓形成的藥理作用[9]。臨床雖有將貝前列素用于預防動脈粥樣硬化患者血栓形成的文獻報道，但貝前列素對急性腦梗死患者凝血功能和神經功能影響的報道卻較為少見。因此，本研究通過將貝前列素用于急性腦梗死患者的治療，以探究其對患者凝血功能和神經功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于2015年5月～2016年5月于復旦大學附屬浦東醫院神經內科以急性腦梗死為診斷收入院的患者80例，其中男性44例，女性36例，年齡48～73歲，平均年齡(58.16±7.15)歲，病程1～9 h，平均病程(4.25±1.22)h；其中合并高脂血癥者42例，冠心病者21例，高血壓病者30例，糖尿病者16例；發生腦梗死部位，在腦葉者42例，在腦干者8例，在基底節區者28例，在小腦者2例。將80例患者隨機分為對照和實驗2組。其中實驗組40例，男性22例，女性18例，年齡48～70歲，平均年齡(56.82±8.19)歲；其中合并高脂血癥者20例，冠心病者11例，高血壓病者16例，糖尿病者9例；發病部位為腦葉者20例，在腦干者4例，在基底節區者15例，在小腦者1例；對照組40例，男性22例，女性18例，年齡50～73歲，平均年齡(59.26±8.33)歲，其中合并高脂血癥者22例，冠心病者10例，高血壓病者14例，糖尿病者7例；發病部位為腦葉者22例，在腦干者4例，在基底節區者13例，在小腦者1例。2組患者的性別、年齡、病程、合并癥情況和發病區域等基本情況無統計學差異。本研究已通過本院倫理委員會批準，且所有患者均簽署知情同意書。

西醫診斷標準：參照2010年頒布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[10]中關于急性腦梗死的診斷標準：①急性起病，癥狀在短時間內急性加重；②局灶性神經功能缺損；③癥狀和體征持續數小時以上；④部分患者在發病期可有TIA發作史；⑤腦CT或核磁共振等影像學檢查可發現責任病灶，并排除腦出血等其他腦血管性疾病。

納入標準：參照急性腦梗死的診斷標準而擬定以下納入標準：①所有納入對象均符合急性腦梗死的診斷標準；②患者發病至就診時間≤48 h；③患者年齡在18～80歲之間；④患者就診前無腦出血、腦梗死既往史，無神經功能缺損癥狀；⑤患者2個月內未服用阿司匹林、華法林等影響凝血功能藥物；⑥患者意識清楚，無意識喪失病史。

排除標準[11]：①患者年齡不符合納入標準者；②患者神腦梗死面積較小，就診時神經功能缺損癥狀已明顯好轉；③患者既往有心、肝、腎等功能不全；④患者同時合并血友病、血小板減少癥等凝血功能異常疾??；⑤對本研究所用藥物存在過敏反應者。

脫落標準：簽署知情同意書被納入本研究的受試者在治療過程中因為某種原因未能完成實驗，不能按規定完成所有記錄內容的受試者，屬于脫落：①已經納入的受試者在試驗過程中出現了嚴重不良反應急需退出研究，或治療過程中出現梗死后再出血等嚴重并發癥不宜繼續進行試驗者；②納入者在研究周期中途自行退出試驗；③失訪者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：嚴格參照中華醫學會神經病學分會頒布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[10]中關于急性腦梗死的治療原則予以治療。2組患者均在入院后予以吸氧、心電、血壓監測等一般處理，并根據患者并發癥情況予以控制血糖、血壓以及他汀治療等。

①對照組：在常規降脂、降壓和控制血糖基礎上，予阿司匹林100 mg，每日一次口服以血小板凝聚，予重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)0.9 mg/kg靜點以溶栓；予依達拉奉(南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20050280)30 mg，每日兩次靜滴，營養腦細胞。治療后期可輔助針灸、神經功能訓練等康復治療。共連續治療2 w。

②實驗組：在與對照組相同的溶栓、營養腦細胞基礎上，予加用貝前列素鈉(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H20083589)，40 μg，3次/天。治療后期可輔助針灸、神經功能訓練等康復治療。共連續治療2 w。

所有患者進行治療前和治療結束后采集15 mL空腹肘靜脈血，取1/2進行3000 r/min轉速離心15 min，結束后取上層血清裝入標記患者代碼的EP管中，置入-80 ℃冰箱中保存備用；其余血液裝入采血管備用。

1.2.2 凝血功能檢測：取2組患者預留靜脈全血，采用本院檢驗中心全自動血凝分析儀(Sysmex，CA-500系列)檢測所有研究對象的凝血系統指標，其中包括凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、血漿纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)和D-二聚體(D-D)濃度水平。

1.2.3 血清神經功能指標水平：取2組患者治療前后預留血清3 mL，檢測患者血清神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、S100β蛋白(S100β)、神經生長因子(nerve growth factor，NGF)濃度水平，檢測方法采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)，操作方法嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.4 神經功能評分：分別于患者治療前和治療結束后進行神經功能評分。神經功能采用美國國立衛生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評分[12]和日常生活活動能力評定量表(Barthel)評分[13]予以評定。NIHSS評分主要用于評定腦梗死患者神經功能缺損情況，共包括意識水平、肢體共濟失調以及上下肢運動等11個項目，總分越高表示患者神經功能缺損程度越嚴重。Barthel評分主要用以評定患者后遺癥和殘疾狀況，滿分100分代表正常，分數越低殘疾程度越重，并根據量表進行殘疾程度分級。

1.2.5 臨床療效評價：①基本治愈：患者殘疾程度為0級，NIHSS評分與治療前相比降低≥90%；②進步：患者殘疾程度>3級，NIHSS評分降低≥45%；無效：患者殘疾程度>3級，NIHSS評分與治療前相比減少或增加≤17%；惡化：NIHSS評分與治療前相比增加≥18%。

2 結果

2.1 2組患者凝血功能各指標水平比較 經2 w治療后，2組患者的APTT、PT和Fib均較治療前升高(P<0.05)，D-D較治療前均降低(P<0.05)，但實驗組治療后APTT、PT和Fib均高于對照組，D-D低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者凝血功能各指標水平比較Tab.1 Comparison of coagulation function indexes between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，comparedwiththesamegrouppre-treament；#P<0.05，與對照組治療后比較，comparedcontrolgrouppost-treament。

2.2 2組患者血清神經功能指標水平比較 經2w治療后，2組患者血清NSE、S100β水平均較治療前降低，NGF較治療前均升高(P<0.05)，但實驗組治療后血清NSE、S100β水平均低于對照組，NGF高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清神經功能指標水平比較Tab.2 Comparison of serum neurological function between

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treament；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared control group post-treament。

2.3 2組患者NIHSS評分和Barthel評分水平比較 經2 w治療后，2組患者NIHSS水平均較治療前降低，但實驗組更低于對照組(P<0.05)；2組患者Barthel評分均較治療前升高，但實驗組更高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者NIHSS評分和Barthel評分水平比較Tab.3 Comparison of NIHSS and Barthel score between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，comparedwiththesamegrouppre-treament；#P<0.05，與對照組治療后比較，comparedcontrolgrouppost-treament。

2.4 2組患者臨床療效比較 經2w治療后，實驗組患者的基本治愈率45.00%明顯高于對照組27.50%，惡化率17.50%低于對照組42.50%，總有效率82.50%高于對照組57.50%(χ2=5.952，P<0.05)。見表4。

表4 2組患者臨床療效比較情況[n(%))Tab.4 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

相關文獻指出，急性腦梗死在美國等發達國家較為常見，死亡率在冠心病和癌癥后，位居第三，但急性腦梗死導致患者殘疾的概率位居首位，其患者中遺留神經功能缺損癥狀者高達90%[14]。因此降低致殘率，改善神經功能缺損癥狀為治療急性腦梗死的主要目的，當以早發現、早治療、早康復和及時防治并發癥及梗死再復發為主要治療原則。然而梗死發生的主要機制，與患者機體凝血機制增強、纖溶酶活性降低有具有較大相關性[15]，而凝血系統激活并增強是導致腦血栓形成的關鍵，因此降低急性腦梗死患者凝血系統功能亦是評價治療療效的指標之一。貝前列素具有抑制血小板聚集的藥理作用，能有效減少血小板血栓的形成，臨床已有將之用于防止血栓形成的報道，但其對急性腦梗死患者凝血功能的影響報道卻較為少見。因此，本研究應用貝前列素治療急性腦梗死患者，并通過檢測患者APTT、PT、Fib和D-D水平變化，探究貝前列素對患者凝血功能的影響，并通過神經功能缺損程度的改善，評價其臨床療效。

本研究結果顯示，治療前2組患者APTT、PT和Fib均低于正常水平，而APTT、PT和Fib時限縮短，提示治療前患者處于高凝狀態[16]，這也是患者易發生缺血性腦梗死的原因之一。D-D是纖維蛋白單體與凝血因子Ⅷ結合，再經纖溶酶水解后釋放的降解產物，是代表了纖溶過程，其水平越高，則證明機體血管發生纖維溶解活動，存在血栓形成[17]。經治療后，實驗組APTT、PT和Fib時限長于對照組(P<0.05)，D-D水平低于對照組(P<0.05)，說明實驗組相對于對照組已處于非高凝狀態，其原因可能與貝前列素抑制血小板聚集、防止血栓形成的藥理作用有關。

神經功能缺損是急性腦梗死最常見后遺癥，有效緩解神經功能缺損是治療的最終目的，因此治療過程中對患者大腦受損部位神經元功能的恢復至關重要。NSE是存在于大腦神經元內的特異性分子，當各種原因導致的腦神經元損傷后，神經元內NSE釋放，因此血清NSE水平代表了腦神經元受損程度[18]。S100β具有直接影響神經系統發展及維持的作用，血清中S100β水平越高，對患者神經系統帶來的不良影響越大[19]。NGF均具有營養神經、修復神經損傷的作用，也是本研究中用于評價神經功能恢復情況的直接指標[19]。經治療后，實驗組患者NSE、S100β水平降低(P<0.05)，說明患者神經功能損傷得到有效控制，而血清NGF水平的升高(P<0.05)，則證明機體受損神經元處于受保護和恢復狀態。其原因可能與實驗組應用貝前列素治療有關，貝前列素通過擴張血管，改善腦部供血、供氧，達到改善神經元受損目的。且從表3中可以得出，實驗組經治療后NIHSS評分降低(P<0.05)，患者功能受損程度緩解，Barthel評分升高(P<0.05)，殘疾程度降低，均與受損神經元喪失的神經功能恢復有關，也是實驗組臨床療效優于對照組的直接原因。但貝前列素是否具有直接抗神經細胞凋亡和改善神經元功能的藥理作用，尚需進一步深入研究。

本研究通過對80例急性腦梗死患者治療前后ATPP、TPP、Fib、D-D等凝血功能，血清NSE、S100β和NGF水平，以及NIHSS和Barthel評分變化進行對比分析，證實了貝前列素能有效改善急性腦梗死患者高凝狀態，緩解神經功能受損程度，且具有較高的臨床療效。在下一步研究中，我們將對貝前列素對受損神經元的直接作用機制進行更深入的探討，以解釋本實驗出現的研究結果。

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(編校：師維康)

Influence of beraprost on coagulation and neurological function in patients with acute cerebral infarction

CHEN Yang1, HOU Shuang-xing1, ZHANG Hai-hong2Δ, XIAO Wei-zhong1, CHEN Xiao-bin1

(1. Department of Neurology, Shanghai Pudong Hospital(Fudan University Pudong Medical Center), Pudong 201300, China; 2.Department of Geriatrics, Pudong New Area geriatric hospital, Shanghai City, Pudong 201314, China)

ObjectiveTo study the effect of blood coagulation function and nerve function of beraprost in the treatment of acute cerebral infarction.Methods80 cases of acute cerebral infarction were randomly divided into 2 groups, 40 cases in the control group and 40 cases in the experiment group. The control group

routine treatment, the experiment group were treated with the same as the control group combined with beraprost. Changes of coagulation function and nerve function were compared pre- and post-treatment between two groups.ResultsCompared with pre-treatment, APTT, PT, Fib level, serum NGF level, Barthel score increased post- treatment of the two groups, D-D, serum NSE, S100b, NIHSS score decreased, compared with the control group, APTT, PT, Fib level, serum NGF level, Barthel score were higher in the experiment group, the total effective rate was higher than the control group, two D-D, serum NSE, S100β, NIHSS scores were lower than the control group, the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionBeraprost can reduce the high coagulation state in patients with acute cerebral infarction, improve the degree of neurological impairment, and has good clinical efficacy.

beraprost; acute cerebral infarction; coagulation function; neurological function

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.012

陳陽，男，本科，副主任醫師，研究方向：腦血管病診斷與治療，E-mail：chenyangofchina@163.com；張海紅，通信作者，女，本科，主治醫生，研究方向：老年病，E-mail：1394723893@qq.com。

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